治疗阿尔采末病的药物靶点:β-分泌酶

近年来的研究表明,β-淀粉样蛋白(Aβ)是老年斑的主要成分,有明显的神经细胞毒性作用,在阿尔采末病(AD)的发病过程中发挥了重要作用,因此降低脑中Aβ的生成量是治疗AD的策略。Aβ是由β-和γ-分泌酶裂解其前体蛋白(APP)而生成,其中β-分泌酶(BACE)是启动Aβ形成的关键限速酶,因此BACE是开发治疗AD药物的一个具有吸引力的作用靶点。该文就近来对β-分泌酶的研究作一综述。     

β-分泌酶抑制剂的研究进展

β-淀粉样多肽(Aβ)聚积被认为是导致阿尔茨海默病(AD)病理变化的重要因素,而β-分泌酶(BACE1)是产生Aβ的限速酶.因此,以BACE1为靶标,抑制BACE1减少或阻断Aβ的生成已成为防治AD药物研究的热点,该文对近几年BACE1抑制剂的设计与进展进行简要的综述.     

2009-2018年国家自然科学基金在防治阿尔茨海默病药物药理学研究领域资助项目分析

2009-2018年间,在防治阿尔茨海默病(AD)药物药理学研究领域的国家自然科学基金(NSFC)资助项目增加显著。分析发现,AD防治药物研究逐步由围绕β淀粉样蛋白(Aβ)级联学说和tau蛋白异常修饰学说的相关机制靶点,过度到针对自噬和炎症、表观遗传修饰、肠道菌群失衡等的新机制和新靶点。NSFC针对AD动物模型资助的研究也由早期的Aβ动物模型,逐渐过度为综合考虑AD自身发病因素和AD特征或危险因素(如胰岛素耐受、炎症和自然衰老等)的动物模型。综合看,我国目前AD基础研究能紧跟国际前沿和热点问题,但仍缺乏连续、深入的研究和有创新性、有独特构思的工作。NSFC在AD防治药物资助策略上更应鼓励学科交叉和临床转化,使其成为一个突破口并带领多领域的后续发展。     

线粒体在β-淀粉样肽产生的神经损伤过程中的作用

β-淀粉样肽(β-amyloid peptide,Aβ)是阿尔采末病(Alzheimer's disease,AD)病人脑内老年斑的核心成分,它由细胞产生并聚积以后,可以表现出很强的神经毒性,是诱发AD的主要因素。研究发现,在Aβ神经毒性的产生过程中线粒体扮演了重要的角色,它可能既充当了Aβ攻击的靶点又担任了Aβ发挥神经毒性的中介。本文将简要介绍线粒体在这种神经损伤过程中发挥的作用以及针对线粒体为靶向的一些相关药物研究。     

开心散对Aβ25-35诱导损伤SH-N-K神经细胞的保护作用及机制

目的观察开心散对神经毒性物质β-淀粉样肽(Aβ25-35)诱导损伤的SK-N-SH细胞的保护作用。方法用Aβ25-35处理人神经母细胞瘤细胞(SK-N-SH细胞),模拟阿尔茨海默病(AD)病人脑内神经元病理损伤,并以含开心散(KXS)药物血清拮抗其作用。以MTT法测定细胞存活率,酶反应法检测细胞内超氧化物歧化酶SOD水平变化,流式细胞技术检测细胞凋亡率。逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测淀粉样肽蛋白前体(APP)基因、Aβ降解酶NEP基因的表达情况,Westernblots法检测APP蛋白表达。结果试验显示暴露Aβ25-35后培养SK-N-SH细胞存活率明显下降,凋亡细胞比例增加。而含开心散药物血清处理能显著提高Aβ25-35损伤细胞的存活率,减少细胞凋亡率,同时提高细胞内SOD的活力(P<0.01)。RT-PCR结果显示开心散可降低Aβ代谢相关的APP基因的表达并提高NEP基因的表达,APP蛋白表达显著减少。结论AD病理相关的Aβ25-35能造成神经元细胞损伤死亡,开心散对毒性Aβ25-35诱导的神经细胞损伤具有一定保护作用,其作用机制可能与开心散能增加抗氧化酶SOD活力,同时下调内源性APP基因表达,上调NEP基因表达,减少内源Aβ产生,从而抑制细胞死亡有关。     

Aβ寡聚体与阿尔采末病及其靶点药物研究进展

Aβ在阿尔采末病(AD)中起着重要的作用,寡聚化的Aβ分子被认为是AD发病的原发性因子,能够通过不同的机制发挥神经毒性作用,引发记忆损伤和神经元丢失,以Aβ为作用靶点的药物开发和应用也已初露端倪。该文对Aβ寡聚体在AD中的毒性作用和以Aβ为作用靶点的药物开发现状作一综述。     

β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1相关干预策略在阿尔采末病治疗的研究进展

阿尔采末病(AD)是一种进行性的神经退行性疾病,其发病原因是脑内β淀粉样蛋白(Aβ)的聚集和沉积。Aβ是由淀粉样蛋白前体经β-分泌酶和γ-分泌酶剪切代谢生成,而β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1(BACE1)是该过程的限速酶,抑制BACE1的活性可减少Aβ的产生,因此BACE1成为人们关注治疗AD的热门靶点。本文对近年来BACE1靶点在阿尔采末病治疗中的研究和进展进行综述。     

生物活性多糖在防治阿尔茨海默病中的作用

阿尔茨海默病(AD)主要表现为认知功能障碍和记忆障碍,是一种中枢神经系统退化性疾病,发病机制复杂,目前临床尚未有能彻底治愈的有效药物。AD的病理学特征主要为脑细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑(SP),脑细胞内高度磷酸化的tau蛋白形成神经元纤维缠结(NFT)。AD病因及分子机制十分复杂,至今尚不明确,其中Aβ级联假说、自由基学说和Tau蛋白异常磷酸化学说占主要地位。目前临床上治疗AD主要以西药为主,但具有毒性大、易耐药等局限性。研究发现,中药及其有效成分如多糖具有改善学习记忆能力、抗Aβ沉积、抗NO诱导的神经毒性、抗氧化应激、抗自由基损伤、抗炎症和抑制神经细胞凋亡等多方面的作用,使其可以从多靶点的角度来对AD进行防治。多糖具有广泛的生物活性,越来越多的研究证据显示,多糖对AD的防治也具有一定的积极作用。本文详细综述了微生物多糖、植物多糖和动物多糖防治AD方面的药理作用及其机制研究进展。微生物多糖:保护神经细胞和突触,AD早期海马和内嗅皮质区域会出现神经元和突触的缺失,因此保护神经细胞和突触对于AD的治疗具有重要作用。灵芝多糖高、中剂量组能明显提高AD大鼠学习记忆能力,其提高大鼠记忆能力的作用可能是通过升高AD大鼠海马内降低的突触素/突触来实现的。植物多糖:(1)清除自由基、抗氧化,在AD发生发展过程中Aβ与氧化应激关系密切,Aβ可通过多种途径产生过氧化物和自由基,从而加剧过氧化作用对神经细胞的损伤。例如肉苁蓉多糖能明显升高AD大鼠脑组织超氧化物歧化酶(SOD)活性,降低脑内丙二醛含量,使脑内的氧自由基减少,所以肉苁蓉多糖提高AD大鼠的学习记忆能力,可能是通过减少氧自由基的损伤、加速体内自由基的清除以及抑制海马神经元的凋亡来实现的。(2)改善tau蛋白过度磷酸化,tau蛋白过度磷酸化导致NFT形成的主要原因之一,也是痴呆发病的重要机制之一。例如山茱萸多糖可通过抑制p-tau(Ser422)和p-tau(Ser396)生成,改善AD大鼠学习记忆能力。(3)抑制细胞凋亡,细胞凋亡与AD的发生、发展关系密切,AD患者大脑皮质和海马区的神经元丢失与神经细胞凋亡密切相关。所以通过抑制神经细胞凋亡延缓AD的病程进展。(4)改善能量代谢,脑组织神经细胞能量代谢障碍如葡萄糖代谢降低是AD患者的一个重要病理特征,因此改善脑组织的能量代谢障碍是目前抗痴呆的一个策略。宁夏枸杞多糖可通过缓解脑内葡萄糖代谢障碍从而改善衰老状态。动物多糖:改善中枢胆碱能系统,乙酰胆碱(ACh)是脑组织内重要的神经递质,脑内细胞外液中ACh的变化与认知功能的改变具有密切关系。综上所述,多糖具有防治阿尔茨海默病的作用,在抗AD药物开发方面有良好的应用前景。     

G蛋白偶联受体/分泌酶复合体调节阿尔兹海默症发病进程的新机制

目的目前对于特异性调控分泌酶剪切淀粉样蛋白前体蛋白的分子机制尚不十分清楚,而临床上抗阿尔兹海默症(A lzhe im ers′D isease,AD)药物的疗效也不足以从根本上缓解病理症状的恶化。对G-蛋白偶联受体(G-prote in coup led receptors,GPCR s)在AD疾病进程的调节机制相关研究进展予以总结,对于以GPCR作为药物靶点的潜在可能性进行讨论。方法对于特异性调控分泌酶剪切淀粉样蛋白前体蛋白的分子机制相关的细胞生物学领域以及AD疾病模型上对于发病机制的研究进展进行总结归纳,并针对该领域的几个重要科学问题进行讨论。结果与结论GPCR对于AD疾病进程的调节机制,尤其是其与分泌酶形成的复合体对于β-淀粉样蛋白(amyloid-,βAβ)产生以及AD发病的调节机制,具有理想的特异性,可成为抗AD药物的新型潜在靶点。     

治疗阿尔茨海默病药物的研究进展

阿尔茨海默病(AD)为中枢神经退化性疾病,是危害人类健康的一大综合征,治疗AD药物是近年来研究的一大热点.综述了近5年来治疗AD药物的研究进展,根据作用机制的不同对临床应用的抗AD和有促智活性的药物进行分类详述,主要分为乙酰胆碱酯酶抑制剂等改善胆碱功能的药物、M1受体激动剂、抗氧化药物、消炎镇痛药物、抑制Aβ蛋白形成的药物、神经生长因子、钙调节剂、晚期糖基化终产物(AGE)抑制剂以及中药复方等几类.