蛋白激酶C在肿瘤中的作用及其抑制剂研究进展

蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)在肿瘤的发生、发展和转移中均发挥着重要作用,因此,PKC是开发治疗肿瘤疾病药物的潜在分子靶点。目前,几种PKC抑制剂已经进入临床研究阶段,但是同时也为靶向PKC抗肿瘤药物的研究开发带来了新的挑战。该文拟对近年来蛋白激酶C在肿瘤中的作用及其抑制剂研究进展作一综述。     

Tat蛋白结构与功能的研究进展

人类免疫缺陷病毒 1型 (HIV 1)是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体。HIV 1基因组除编码结构蛋白外, 还编码 6个调控蛋白, Tat蛋白是其中一个很重要的调控蛋白 [1]。Tat蛋白不仅为HIV转录和复制所必须, 还有旁分泌、促细胞生长、免疫抑制及内化等多方面的效用。Tat蛋白对多种细胞表现出来的这些生物学效应, 直接或间接地导致了各种艾滋病的并发症, 如Kaposi’s肉瘤、爱滋病痴呆 (AIDSdementia)以及增加艾滋病患者患癌的可能性等。本文中, 我们主要综述了Tat蛋白结构和功能研究的新进展。1　Tat的结构Tat为病毒有效转录和复…     

锌依赖的组蛋白去乙酰化酶选择性抑制剂研究进展

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)抑制剂是当前国际抗肿瘤研究的热点。由于HDAC家族存在多个亚型,而HDAC的各个亚型,特别是锌依赖的HDAC各个亚型(HDAC1-11),其生物学功能及在各种肿瘤中的表达各不相同,导致HDAC泛抑制剂的应用会产生较大的毒副作用,临床应用受到限制。因此特异性强、毒副作用低的,具有亚型选择性的HDAC抑制剂成为抗肿瘤药物研发的趋势。目前已有的亚型选择性HDAC抑制剂主要靶向HDAC1、2、6、8。该文将阐述HDAC抑制剂的发展趋势及现有的HDAC选择性抑制剂的研究进展。     

上皮间质转化的信号转导调控及药物开发

上皮间质转化(epithelial-mesenchym al-transition,EMT)是胚胎形成过程中的关键步骤,研究表明其在原发性肿瘤转移过程中同样发挥了重要作用。参与EMT的信号通路包括Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog、TGFβ和生长因子受体等,针对相应信号通路的药物成为有效的恶性肿瘤治疗手段。     

中国健康志愿者连续口服D-聚甘酯片药动学研究

 目的研究中国健康成年男性志愿者连续口服D-聚甘酯片的药动学。方法选择经体检及实验室检查均正常的健康成年男性志愿者。12名受试者连续口服D-聚甘酯片10 d，每日一次，每次400 mg。应用免疫荧光比浊法测定给药后不同时间点血浆的部分凝血活酶时间(aPTT)，据随行测定的aPTT-血浆浓度标准曲线，计算相应的血药浓度。采用3P97软件进行数据处理，分别求出首次给药和末次给药后药动学参数，以及达稳态时间、稳态浓度、累积比和波动系数。结果依据aPTT结果计算D-聚甘酯血浆浓度，在0.05～10mg·L^-1浓度范围内呈良好的线性关系(r=0.995 7)；最低检测浓度为0.05 mg·L^-1，回收率在91.48%～105.67%之间，日内、日间RSD小于13%。受试者连续口服D-聚甘酯片，于给药后第7天血药浓度达到稳态，平均稳态血药浓度c_av为(0.442±0.067) mg·L^-1，达稳态后血药浓度时间曲线下面积AUC_ss为(10.602±1.605) mg·h·L^-1，累积比R为1.261±0.031，波动系数FI为1.554±0.061。首次与末次给药后主要药动学参数c_max分别为(1.041±0.107)和(1.401±0.125) mg·L^-1；t_1/2β-分别为(18.934±1.760)和(19.977±1.098) h；t_max分别为(1.039±0.096)和(0.969±0.109)h；V/F分别为(202.167±19.187)和(160.220±22.274) L；CL分别为(33.553±5.038)和(24.807±3.875) L·h^-1。首次给药后AUC_0～∞为(12.195±1.912) mg·h·L^-1，末次给药后AUC_0～τ为(10.602±1.605) mg·h·L^-1。结论健康受试者连续口服D-聚甘酯片后第7天血药浓度达到稳态，连续口服D-聚甘酯片10 d，体内无蓄积。受试者服药期间除发生aPTT延长正常的药理效应外，未发现其它与药物有关的不良事件。每日1次给药方案是合理可行的。     

老年斑、神经元纤维缠结与硫酸多糖

老年斑 (senileplaques ,SP)、神经元纤维缠结 (neurofib rillarytangles,NFTs)是老年性痴呆最典型的病理特征 ,其中SP的主要成分为 β样淀粉蛋白 (Aβ) ,NFTs主要由异常修饰的tau蛋白组成。许多研究发现硫酸多糖与SP、NFTs的形成密切相关。大量文献报道硫酸多糖与淀粉样前体蛋白(APP)、Aβ以及tau蛋白具有高度亲和性 ,它不仅可以促进APP的异常代谢 ,导致Aβ的大量产生 ,诱导其形成纤丝并聚集、沉积于细胞外 ,而且还可促进tau蛋白发生高度磷酸化 ,形成成对螺旋丝 (PHF)并聚集成NFTs。但也有文献报道外源性硫酸多糖具有促进APP的神经营养作用 ,抑制Aβ纤丝的形成 ,并增强磷酸酯酶PP2B的活性 ,从而减少tau蛋白的磷酸化修饰。并且硫酸多糖的糖基组成、糖链长度、硫酸基的数目及位置不同 ,它在SP、NFTs的形成过程中扮演的作用也不同 ,所以可通过分子结构改造而使硫酸多糖表现抑制SP、NFTs形成的活性 ,从而达到抗老年性痴呆的作用     

电泳法检测尿液中海洋硫酸多糖聚甘古酯原型物

目的 :建立检测尿液中海洋硫酸多糖类物质聚甘古酯 (911)的电泳方法 ,并用于药代动力学研究。方法 :以氯化十六烷基吡啶 (cetylpyridiniumchloride ,CPC)沉淀法提取尿液中 911,醋酸锌和醋酸钡两步电泳检测尿液中 911,同时测定回收率、电泳测定的检测限。结果 :实验证明该电泳法可以用于检测尿样中的 911原型物 ,911在尿液中的回收率约为 70 % ;水样中 911的检测限为 10 0 μg·L- 1,尿液中检测限为 2 5 0 μg·L- 1,超滤尿中检测限为 5 0 0 μg·L- 1,大鼠口服给药后可以从其尿液中检测到 911原型物。结论 :该电泳法是检测尿液中 911稳定、灵敏的方法     

生物分析法测定人血浆D-聚甘酯

目的:建立测定人血浆中D-聚甘酯的生物分析法。方法:应用 aPTT试剂盒,采用免疫荧光比浊法在 ACL futura plus全自动血凝仪上进行自动定量分析,aPTT来检测血浆中D-聚甘酯浓度,考察其线性范围、精密度及回收率等。结果:D-聚甘酯在0.05～10.0 mg·L~(-1)血浆浓度范围内线性关系良好(r=0.9957,n=10),最低检测浓度为 0.05 mg·L~(-1)。1.0,5.0,10.0 mg·L~(-1)3个浓度的回收率分别为 91.48％,97.56％,105.67％,RSD均小于 14％。这 3个浓度日内及日间 RSD(n=5)分别为 10.63％,5.73％,1.58％和12.91％,9.42％,7.19％。结论:建立的D-聚甘酯生物测定方法操作简便,结果灵敏、准确、可靠,可进一步用于该药的药代动力学研究。     

褐藻酸性寡糖对帕金森病大鼠纹状体、杏仁核多巴胺释放的影响

采用快速周期伏安法(FCV),在以6-羟基多巴胺(6-OHDA)制备的帕金森病(PD)模型大鼠上检测褐藻酸性寡糖HSH971对纹状体(Str)、杏仁核(Amy)多巴胺(DA)释放的影响。结果显示,腹腔注射HSH971 5mg·kg·d~(-1),7d能明显提高PD大鼠损毁侧Str、Amy的DA释放量,而对其健侧无影响。     

褐藻多糖GS201对脑神经细胞生存的影响

采用体外神经细胞培养的方法 ,检测 GS2 0 1对神经细胞的营养作用。结果表明 ,GS2 0 10 .0 1、0 .1、1、10 mg· L-1能显著提高神经细胞的存活率 ,其中 10 mg· L-1效果最好 ,并呈一定的量效关系