Theoretical study on the structure and properties of Remdesivir and its synthetic intermediates

目的：研究具广谱抗病毒活性的潜在治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的瑞德西韦及其合成中间体结构与性质之间的关系。方法：采用密度泛函理论方法X3LYP/6-311+G（2d,p）对瑞德西韦及其合成中间体13种化合物的分子结构、反应活性位点（分子表面静电势、原子电荷、前线分子轨道）和红外光谱进行分析,并运用概念密度泛函理论重点对化合物5和瑞德西韦（6a）的反应活性指数（化学势、化学硬度、亲电指数、亲核力差值指数和亲电力差值指数）差异比较,再利用药代动力学平台开展成药性评价。结果：几何结构分析化合物6a和12b,理论计算值和实验值基本吻合。分子静电势和原子电荷分析结果均表明,瑞德西韦及其中间体结构上的羟基氧易发生亲电反应,氨基氢和羟基氢易发生亲核反应。前线分子轨道分布说明鸟嘌呤类似物结构是瑞德西韦的活性母核结构,化合物5的活性优于瑞德西韦（6a）。药代动力学预测化合物2、9、12a和12b的成药性较好,并推测瑞德西韦（6a）可能对COVID-19疗效甚微或基本无效。结论：化合物5具有潜在研究价值,瑞德西韦疗效有待进一步探索。     

耐多药结核病治疗药物及潜在药物的结构和性质计算

目的：比较分析耐多药结核病（MDR-TB）临床治疗药物和潜在药物结构与性质差异，为开发新药提供参考。方法：运用密度泛函理论M06-2X/6-311+G（2d，p）方法，对噁唑烷酮类MDR-TB治疗药物利奈唑胺（Lin），临床试验药物舒特唑胺（Sut）、德帕唑胺（Del）、TBI-223（223）及新近合成化合物19c的药效构象、几何和电子结构、红外（IR）、紫外-可见（UV-Vis）、电子圆二色（ECD）谱进行计算比较，并借助概念密度泛函理论进行分子全局反应指数分析，使用药物代谢动力学平台开展成药性和ADME/Tox评估。结果：计算显示19c增加一个手性中心明显减少了药效构象，在不同溶剂环境中，五种化合物药效结构几何参数值相近，计算值与晶体参数吻合较好。极性环境使Del极性改变最大。计算红外光谱特征与实验吻合。Lin计算的紫外最大吸收波数与实验完全一致，Del紫外吸收光谱以HOMO电子向LUMO跃迁为主，其他均以HOMO向LUMO+2跃迁为主，都具有双峰曲线。Sut计算ECD峰与实验相吻合。19c、Sut和Lin静电势分布主要集中在噁唑烷酮端，而Del和223则另一端呈电势负性。五种化合物反应指数彼此数值接近。类药性评价显示Del分布系数与其他差别大，整体彼此相近。动力学参数五种化合物比较一致，但临床用药Lin的参数更优。结论：新化合物19c较MDR-TB临床治疗药物及临床试验药物具有优势，存在进一步开发的价值。     

盐酸多奈哌齐与苯磺酸氨氯地平联用对其在人体药代动力学的影响

正多奈哌齐为新一代中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂,能够增加大脑乙酰胆碱含量,因其半衰期长、不良反应较小,是目前治疗早、中期阿尔茨海默病(AD)的有效药物;苯磺酸氨氯地平     

盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病临床疗效分析

目的:评价盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的临床疗效及安全性。方法:将49例阿尔茨海默病患者随机分试验组和对照组,分别给予盐酸多奈哌齐和维生素C治疗,疗程24周。使用BSSD、SCAG、ADL、TESS量表评价疗效和副作用。结果:试验组BSSD、SCAG、ADL量表治疗前后有显著性差异(P<0.05),24周末试验组显著优于对照组。试验组较对照组TESS评分差异无显著性(P>0.05)。结论:盐酸多奈哌齐是治疗阿尔茨海默病安全有效的药物之一,在改善患者认知功能、痴呆程度的同时,其生活自理能力也有一定的提高。     

阿尔茨海默病药物治疗新进展

本文有意避开美国食品药品管理局批准的治疗阿尔茨海默病(AD)的5种药物(他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏和美金刚),从四抗(抗炎、抗氧化、抗胆固醇、抗β-淀粉样蛋白)、两拟(拟胆碱和拟谷氨酸)角度综述抗AD药的新进展.     

多奈哌齐治疗轻中度阿尔茨海默病42例效果观察

目的：观察多奈哌齐治疗轻中度阿尔茨海默病的临床效果。方法：轻中度阿尔茨海默病患者84例,随机分为对照组与观察组各42例。对照组使用吡拉西坦片口服等常规治疗,观察组在对照组基础上加用多奈哌齐片口服。治疗前及治疗后6个月采用简易智力状态检查量表（MMSE）、阿尔茨海默病—认知评定量表（ADAS-Cog）、临床痴呆评定量表（CDR）、Barthel指数（BI）对两组患者进行测评,记录治疗期间不良反应发生情况。结果：治疗前两组各量表评分比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）;治疗6个月后观察组MMSE、BI评分高于对照组,ADAS-Cog、CDR评分低于对照组,差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组发生9例（21.42%）不良反应,对照组发生10例（23.81%）不良反应,两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：多奈哌齐治疗轻度至中度阿尔茨海默病的临床效果较好,能明显改善患者的智力状态和认知功能,减轻病情程度,患者生活质量获得提高。     

无抽搐电休克和抗精神病药物在阿尔茨海默病伴发精神行为症状治疗中的对照研究*

目的：探讨无抽搐电休克治疗(modified electroconvulsive therapy, MECT)对阿尔茨海默病伴发精神行为症状(behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD)的临床疗效和安全性。方法：10例BPSD患者纳入A组,予MECT联合多奈哌齐治疗;20例BPSD患者纳入B组,予小剂量抗精神病药物联合多奈哌齐治疗。两组患者均观察4周,采用阿尔茨海默病行为病理评定量表(the behavioral pathology in Alzheimer''s disease rating scale, BEHAVE-AD)及简明精神状态量表(mini-mental state examination, MMSE)评估治疗前后精神症状改善程度及对认知的影响,并采用治疗副反应量表评估药物不良反应。结果：治疗后两组BEHAVE-AD量表分值较治疗前明显降低(P<0.01),MMSE量表较治疗前差异无统计学意义(P>0.05),但在药物不良反应方面,A组要优于B组。结论：MECT对于BPSD患者是有效且相对安全的,可作为改善BPSD的方法之一。     

盐酸多奈哌齐与石杉碱甲治疗血管性痴呆的疗效研究

目的：为了探求使用抗胆碱酯酶药物缓解血管性痴呆的方法。方法：我们选用随机双盲法来研究盐酸多奈哌齐（n21）和石杉碱甲（n21）治疗血管性痴呆的疗效。使用MMSE中文版简易智能精神状态检查量表,日常生活活动能力量表（ADL）检测和18 f-FDG-PET作为评价疗效的标准。结果：常规使用两种药物在观察期内疗效和副作用均没有明显差异（P〉0.05）,都可以有效的防止病情恶化。结论：盐酸多奈哌齐与石杉碱甲是可以有效防止血管性痴呆恶化。     

多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的临床研究

目的比较分析多奈哌齐与尼莫地平等常规药物治疗阿尔茨海默病的临床疗效。观察多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的临床疗效。方法选择该院2009年8月—2013年11月收治的72例阿尔茨海默病患者为研究对象,掷骰子将其分为两组,各36例,对照组患者给予尼莫地平等常规治疗,观察组患者在对照组基础上行多奈哌齐治疗,两组均治疗3个月,随访6个月,对两组治疗效果、不良反应、治疗前后认知能力、日常生活能力等情况进行比较。结果观察组治疗总有效率、不良反应发生率分别为91.67%、5.56%,与对照组的63.89%、30.56%比较差异有统计学意义（P〈0.01）。另外,两组患者治疗后6个月ADL[（30.45±10.35）分VS（37.84±11.07）分]、ADAS-cog评分[（22.10±8.00）分VS（26.87±7.56）分]比较差异有统计学意义（P〈0.05）。结论相比尼莫地平治疗,多奈哌齐治疗阿尔茨海默病疗效高,不良反应少,能有效改善患者认知能力及日常生活能力,值得临床推广。     

利培酮对阿尔茨海默病患者吞咽障碍影响的研究

目的探索非典型抗精神病药物利培酮对阿尔茨海默病患者吞咽障碍的影响。方法纳入2017年1～12月期间我院治疗的阿尔茨海默病患者102例。根据痴呆病理行为评定量表(BEHAVE-AD)评定患者精神行为症状(behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD)的严重程度,BEHAVE-AD20分纳入对照组,BEHAVEAD≥20分纳入治疗组。对照组使用多奈哌齐治疗;治疗组在多奈哌齐改善认知基础上联合使用利培酮治疗,在BPSD控制后逐步减量利培酮,治疗满3个月时利培酮完全减停。两组在治疗前、治疗3个月、6个月后分别采用洼田饮水试验评估吞咽功能。结果治疗3个月后治疗组洼田饮水试验评分较对照组显著上升,两组差异具有统计学意义(t=6.925,P0.01);两组治疗前及治疗6个月后的洼田饮水试验评分比较差异无统计学意义(t=1.200,P0.05);对照组、治疗组洼田饮水试验评分组内两两比较,组内差异均有统计学意义(F=169.651,P=0.001)、(F=75.356,P=0.001),其中对照组组内治疗3个月、6个月后差异无统计学意义(P0.05)。结论多奈哌齐可改善阿尔茨海默病患者的吞咽障碍,但长期使用对吞咽障碍的改善作用有限;利培酮可加重阿尔茨海默病患者吞咽障碍的严重程度,但及时停用利培酮,对阿尔茨海默病患者吞咽障碍的影响可恢复。     

微乳对难溶性药物增溶机理的研究

目的:初步探讨微乳对难溶性药物的增溶机理.方法:经处方筛选及相图研究确定(BL-9/正丁醇3∶1)/油/水比例为9∶1∶40的微乳处方;以二氢吡啶类药物为模型药物,测定其在微乳、胶束和油相中的溶解度及油/水分配系数;根据化学结构,采用计算机软件计算药物的特性参数,并结合模型药物的特性分析微乳增溶难溶性药物的机理.结果:微乳对药物的增溶效果远大于油相和胶束,并随药物的脂溶性和空间结构的改变而变化.结论:微乳可用于增溶难溶性药物,且脂溶性越大,空间位阻越小,增溶效果越明显.     

基于星形胶质细胞的脑缺血损伤治疗研究进展

星形胶质细胞是人脑内数量最多的细胞，在缺血早期结构会发生明显变化，表达多种神经营养因子和损伤因子，对缺血呈高度的敏感性，可以作为判断早期缺血的一个指标。近年来对星形胶质细胞在脑缺血中的作用特点的研究有很大的进展，星形胶质细胞对脑缺血具有双重作用，可通过多种途径影响受损脑组织。但是，星形胶质细胞在脑缺血后的作用机制尚不明确，如何通过调控星形胶质细胞促进脑损伤神经功能的恢复，这给脑缺血的治疗和新药研发带来新的方向和挑战。     

Effects of bloodletting puncture at Jing-Well points in distal ends of finger and toe on survival rate and brain edema in cerebral ischemic rats

OBJECTIVE:To observe the effects of bloodletting puncture at Jing-Well points in the distal ends of the finger and toe on survival rate,survival time,and brain edema in rats with cerebral ischemia.METHODS:Fifty-four male Sprague-Dawley rats were randomly divided into five groups:normal,sham operation,model,bloodletting puncture at Jing-Well points in distal ends of finger and toe,and puncture without bloodletting at these points.Middle cerebral artery occlusion models were established according to Longa’s method.The brains were taken 48 h after the model was established.Brain water content,brain density,brain coefficient,survival rate,and survival time in each group were measured.RESULTS:After bloodletting puncture,the survival time of the rats was prolonged,their brain water content and brain coefficient were reduced,and brain density was increased.CONCLUSION:Bloodletting puncture at Jing-Well points in the distal ends of the finger and toe can improve function in ischemic brain edema.     

黄芪S4对化疗荷瘤小鼠细胞免疫功能的影响及抑瘤作用

运用化疗荷瘤小鼠模型,测胸腺和脾指数,３ＨＴｄＲ掺入法测胸腺细胞增殖,中性红比色法测腹腔巨噬细胞吞噬功能,计算抑瘤率。结果：黄芪Ｓ４加环磷酰胺组与环磷酰胺组比较,胸腺、脾指数、腹腔巨噬细胞吞噬功能、胸腺细胞增殖均有显著差别。单用黄芪Ｓ４亦能促进荷瘤小鼠胸腺细胞增殖,并对Ｓ１８０实体瘤有抑制作用,抑瘤率为３５７８％。研究表明黄芪Ｓ４与化疗药合用能改善化疗造成的免疫抑制,且有抑瘤作用     

四脑室注射阿片肽及GABA能系统拮抗剂对心血管活动的影响

实验用健康家兔,在四脑室注射给药,研究了内源性阿片肽与内源性GABA在低位脑干的心血管调节作用。结果提示:①在四脑室周围结构中,内源性阿片肽与内源性GABA对静息心血管功能与压力反射性心血管变化都有紧张性控制作用。②内源性GABA对静息心血管功能的控制比内源性阿片肽强。③内源性阿片肽抑制颈动脉加压反应,内源性GABA增强此反应。     

月见草油对大鼠血脂的调节作用

目的 :观察月见草油对高脂高胆固醇大鼠血脂的调节作用 ,为治疗高脂血症中药的开发提供资料。方法 :Wistar大鼠 5 0只按体重分为生理盐水组、高脂高胆固醇组 ,月见草油组按剂量分别为低剂量组 (2 5ml/kg)、中剂量组 (5ml/kg)、高剂量组 (10ml/kg)。每组 10只 ,分别于实验后第 30d测定血清总胆固醇 (TC)、甘油三脂 (TG)及高密度脂蛋白C(HDL -C)、HDL -C/TC比值、动脉硬化指数 (AI)。结果 :与高血脂组相比 ,月见草油各组大鼠血清TC含量显著降低 (P <0 0 5 ) ,HDL -C含量显著增高 (P <0 0 5 ) ,HDL -C/TC比值显著增高 (P <0 0 5 ) ,AI值显著降低 (P <0 0 5 ) ,本试验未见受试物对TG有影响。结论 :月见草油具有调节血脂的作用。     

肿节风与氟尿嘧啶联合应用的抗肿瘤作用

目的:研究肿节风注射液与氟尿嘧啶(5-Fu)联合应用对小鼠移植性肝癌H22实体瘤生长的抑制作用。方法:建立小鼠H22实体瘤模型。小鼠60只,随机分为6组:正常对照组、肿节风注射液小剂量组(1.5g/kg,ip)、大剂量组(3g/kg,ip)、5-Fu组联合用药组。小鼠接种24h后开始给药,每天1次,连续10d。观察各组小鼠移植瘤生长情况及体重变化。并考察给药后胸腺、脾脏指数、外周血象的变化。结果:肿节风注射液小剂量组抑瘤率为26.84%,肿节风注射液大剂量组抑瘤率为44.74%,5-Fu组抑瘤率30.77%,联合用药组抑瘤率分别为58.39%与65.16%,与正常对照组比较,均有显著性差异(P<0.01);联合用药组抑瘤率高于单用肿节风注射液组和5-Fu组(P<0.01)。且联合用药对胸腺、脾脏指数、外周血象无明显影响。结论:肿节风注射液和5-Fu联用对小鼠移植性肝癌H22实体瘤有协同抗肿瘤作用,并能减轻5-Fu的毒副作用。     

细菌RNA聚合酶抑制剂的分子生物学机制研究进展

细菌RNA聚合酶抑制剂利福霉素类药物是治疗结核病的一线药物,随着利福霉素类药物耐药菌的出现,开发能杀灭利福霉素类药物耐药菌且生物利用度高的新型RNA聚合酶抑制剂已迫在眉睫。细菌RNA聚合酶与不同抑制剂复合物的晶体结构和冷冻电镜结构研究揭示了RNA聚合酶抑制剂主要具有以下分子生物学作用机制：①阻止短RNA延伸;②与底物竞争;③阻止“桥螺旋”变构;④阻止蟹钳打开;⑤阻止蟹钳关闭。本文综述了这五类重要RNA聚合酶抑制剂的研究进展,以期为已有RNA聚合酶抑制剂的修饰改造和新型RNA聚合酶抑制剂的开发提供参考。     

卡维地洛对慢性心衰患者血浆脑钠肽水平及左心功能的影响

目的：观察卡维地洛对慢性心力衰竭（CHF）患者血浆脑钠肽（BNP）及左心室收缩功能的变化。方法：CHF患者87例,分卡维地洛治疗组（B组）44例和常规治疗组（A组）43例。随访6个月,评估两组治疗前、治疗后1个月、3个月及6个月患者心功能指标和血浆BNP浓度。结果：治疗后1个月两组血浆BNP水平较治疗前下降（P〈0．05）,3个月时下降更明显。3个月组间比较有显著性差异（P〈0．05）;两组患者治疗1个月后左心室舒张末内径（LVEDD）、左心室舒张末容积（LVEDV）、左心室收缩末容积（LVSDV）及左心室射血分数（LVEF）与治疗前比较均无统计学差异（P〉0．05）;6个月时的上述指标与治疗前比较均有显著性差异（P〈0．05）。两组患者血浆BNP水平与同期测定的左心室舒张末内径呈正相关（r=0．51,P〈0．01）,与LVEF呈负相关（r=-0．43,P〈0.01）。结论：卡维地洛能有效地改善CHF患者的心功能;CHF患者BNP水平的变化早于心脏超声指标的变化：血浆BNP水平可以作为治疗心力衰竭的一个可靠观察指标。