转化生长因子β在心肌纤维化中的表达及作用

心肌纤维化伴随在多种心脏疾病的生理病理过程中,并伴有心肌重构、心律失常、心力衰竭等不良结局。哺乳动物心肌细胞在出生后停止分裂分化,由急、慢性缺血引起的心肌细胞的大量死亡会引起修复性纤维化。另外,许多生理性刺激也会引起心肌间质和血管周围发生纤维化改变。转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)是特征性最强的纤维化生长因子,在激活纤维化反应的过程中起着独特作用,可调控细胞内信号级联反应、细胞外基质稳态以促进心肌纤维化。本文主要综述了TGF-β在心肌纤维化发生、发展过程中的表达及其对纤维化心脏的影响机制。     

心肌成纤维细胞Wnt信号通路在高糖环境下的调控变化

目的:观察乳鼠心肌成纤维细胞在高浓度葡萄糖作用下胶原蛋白分泌和细胞增殖及Wnt信号通路调控的变化。方法:基于高糖刺激诱导心肌成纤维细胞体外增殖的培养方法,CCK8法检测细胞增殖能力;流式细胞仪检测细胞的增殖周期;ELISA法观察细胞TGF-β1蛋白及I型、Ⅲ型胶原的分泌能力;western blot法检测蛋白β-catenin,GSK-3β,P-GSK-3β的表达水平;观察心肌成纤维细胞在高糖环境中Wnt信号通路传导的变化。结果:高浓度葡萄糖环境可以引起细胞的增殖(P0.01);促进TGF-β1的合成(P0.01);提高细胞I型、Ⅲ型胶原分泌的能力(P0.01);在分子水平上可以增强β-catenin的表达(P0.01),抑制P-GSK-3β的表达(P0.05)。结论:心肌成纤维细胞在高糖环境中增殖明显,心肌成纤维细胞TGF-β1和胶原的分泌会增加,引发Wnt信号通路的异常表达。研究其作用机制,对糖尿病心肌纤维化的防治及研究具有重大意义。     

肝纤维化形成过程中HSC的PDGF和TGF-β信号通路研究进展

近年来,有些学者通过对肝纤维化发生机理的研究发现,肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化发生的中心环节,血小板衍生生长因子（PDGF）能刺激成纤维细胞、神经胶质细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞的分裂增殖转化。生长因子-β（TGF-β）是一组新近发现的调节细胞生长和分化的超家族,这一家族除TGF-β外,还有活化素、抑制素等。现就肝纤维化形成过程中HSC的PDGF和TGF-β的信号通路研究进展综述如下。     

Fibulin-2调控的TGF-β/Smad信号通路在VSMCs凋亡中的作用

目的:了解腓骨蛋白-2(Fibulin-2,FBLN2)在急性Stanford A型主动脉夹层患者主动脉壁的表达情况并研究FBLN2调控的TGF-β/Smad信号通路在血管平滑肌细胞凋亡中的作用。方法:通过免疫组化染色和Western Blot检测急性Stanford A型主动脉夹层手术切除的主动脉标本FBLN2表达,并以重组FBLN2作用于体外培养的小鼠主动脉血管平滑肌细胞,通过Western Blot检测TGF-β1、Smad2/3和磷酸化Smad2/3的表达改变,同时使用A83-01阻断TGF-β1信号,观察平滑肌细胞凋亡情况。结果:FBLN2在急性Stanford A型主动脉夹层患者主动脉壁中表达显著升高(P<0.01),主要分布在主动脉中层。重组FBLN2可上调小鼠主动脉平滑肌细胞TGF-β1、pSmad2/3的表达(P<0.01),并抑制小鼠主动脉平滑肌细胞的凋亡(P<0.01)。当TGF-β1的作用被A83-01阻断时,重组FBLN2对主动脉平滑肌细胞凋亡的抑制作用显著减弱(P<0.05)。结论:FBLN2在急性Stanford A型主动脉夹层患者主动脉壁中层表达上调,并通过调控TGF-β/Smad信号通路抑制血管平滑肌细胞凋亡。FBLN2有可能参与急性Stanford A型主动脉夹层的发生。     

基于Notch信号筛选调控心肌纤维化的miRNA

目的筛选调控心肌纤维化的Notch信号相关miRNA。方法分离和培养SD大鼠原代心脏成纤维细胞(CFs),采用转化生长因子-β1(TGF-β1)建立心肌纤维化模型,γ-分泌酶抑制剂(γ-secretase inhibitor,DAPT)抑制Notch信号通路,miRNAs快速检测试剂盒检测miRNA的表达,筛选处理前后差异表达的miRNA。miR-21、miR-23b、miR-140反向序列抑制剂抑制部分差异表达的miRNA,利用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)检测CFs增殖,实时荧光定量PCR检测波形蛋白(Vimentin)、α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)表达。结果通过抑制Notch信号通路筛选出14个可能调控心肌纤维化的Notch信号相关miRNA,其中上调2个,下调12个。miR-21、miR-23b抑制剂可明显抑制CFs增殖(P<0.05),提高Vimentin表达(RQ=2.52、1.86,均P<0.001),降低α-SMA表达(RQ=0.50、0.74,均P<0.001)。结论 miR-21和miR-23b能够特异性促进心肌纤维化。     

TGF-β/ILK信号通路在甲状旁腺激素诱导血管内皮细胞向间质细胞转化中的作用

目的 探讨尿毒症毒素甲状旁腺激素(PTH)诱导血管内皮细胞发生内皮-间充质转化(EndMT)的分子机制.方法 采用全长重组PTH(1×10-8 mol/L)处理人主动脉血管内皮细胞(HAECs),同时利用转化生长因子β(TGF-β)信号通路抑制剂SB431542、Pirfenidone(PFD)和ILK抑制剂Cpd22进行干预.蛋白质印迹法(Western blot)检测HAECs中内皮细胞标志物血管内皮钙黏蛋白(VE-cadherin)、CD31,以及间充质细胞标志物α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的蛋白水平.结果 在PTH作用下,血管内皮细胞标志分子VE-cadherin和CD31表达降低(P＜0.05),间充质细胞标志分子α-SMA的表达明显升高(P＜0.05).使用信号通路抑制剂抑制TGF-β和ILK可以部分逆转PTH诱导HAECs细胞发生间质转化,包括逆转PTH降低内皮细胞标志物和增加纤维化细胞标志物的作用.结论 PTH可能通过TGF-β/ILK通路诱导血管内皮细胞发生EndMT.     

sFRP2在心脏发育和心脏病理改变中作用的研究进展

分泌型卷曲相关蛋白2（SFRP2）是Wnt信号通路上的一个关键调节分子,在心脏发育过程和心脏病病理学中起着多重调节作用。SFRP2通过双向调节心肌母细胞的扩张和心肌的分化来调节心脏发育,并表现出特殊的时间特异性。在心脏纤维化过程中,sFRP2表现出浓度依赖性,低浓度sFRP2促进心脏纤维化进展,而高浓度的sFRP2抑制心脏纤维化。在病理性心肌肥大改变中,SFRP2对病理性心肌肥大具有保护作用,在血管再生方面,SFRP2可以抑制缺氧引起的内皮细胞凋亡,促进内皮细胞迁移,诱导内皮血管生成,促进血管再生。而在心脏再生治疗方面,sFRP2能够改善人间充质干细（hMSCs）在氧化应激下的生存能力,提高干细胞移植的治疗效果。笔者就sFRP2在心脏发育及心血管疾病病理改变中的作用进行综述。     

Hippo激酶级联与心血管疾病的研究进展

心血管事件的发生是导致国民致死致残的重要原因之一，冠状动脉粥样硬化、血管内狭窄或心肌梗死等因素引起的心肌细胞缺血缺氧导致细胞损伤坏死及凋亡，导致心肌纤维化，影响心脏功能及患者的生命质量。减少心肌细胞的凋亡，抑制心肌纤维化和促进心肌细胞的再生对于维持心脏正常形态及功能具有重要意义，随着研究的进展，科学家们发现Hippo通路在心肌细胞修复及再生发挥着重要的作用。全文通过对Hioop信号通路各因子在心肌细胞修复及再生中所发挥的调控作用及机制进行综述。     

TGF-β1/Smad信号通路与心肌纤维化的关系

心肌纤维化是由多种心血管疾病(如心肌梗死、高血压、心绞痛、心力衰竭等)的不断恶化,并进展最终导致心功能障碍的一个重要病理过程,是心肌重构的关键病理特征和重要形成原因[1]。心肌纤维化主要表现为胶原含量增加,胶原纤维过度沉积,以及胶原比例失调(主要表现为Ι型、Ⅲ型胶原比例增加)[2]。可导致心室的顺应性下降,心脏的正常收缩与舒张功能受到严重的影响。心肌纤维化过程涉及多种信号通路,如:MAPK信号通路、TGF-β1/Smad信号通路等。其中TGF-β1/Smad被报道与心肌纤维化的形成最为密切[3]。     

血管紧张素Ⅱ致心肌纤维化及其信号转导机制研究进展

心脏重构包括心脏肥厚和心肌纤维化（myocardial fibrosis,MF）两个方面,MF主要是在各种病理生理因素作用下,心脏局部的成纤维细胞过度增殖,细胞外基质沉积及Ⅰ、Ⅲ型胶原不成比例增加.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone eystem,RAAS）是心肌纤维化过程中重要的神经内分泌机制之一,血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）是RAAS最重要的效应因子,不仅来源于经典的RAAS,还可由心脏局部的心肌细胞和成纤维细胞合成释放,以旁分泌或自分泌的方式发挥生物学效应.AngⅡ致心肌纤维化的信号通路复杂,主要通过与其特异性受体AngⅡ1型受体（angiotensinⅡtype 1 receptor,AT1R）结合,并激活一系列信号分子通路将细胞外信号传递至细胞内产生纤维化效应.     

LncRNA-MEG3在心肌纤维化过程中的表达变化研究

目的 研究LncRNA-MEG3在大鼠心肌纤维化及心肌成纤维细胞(CFs)活化增殖过程中的表达变化.方法 用异丙肾上腺素(ISO)腹部皮下注射SD大鼠构造心肌纤维化动物模型为实验组(ISO组),对照组注射等量的生理盐水;提取乳鼠CFs,采用转化生长因子β1(TGF-β1)作用CFs构建细胞水平纤维化模型为实验组(TGF-β1组),对照组为未经TGF-β1作用正常培养的CFs;HE、Masson染色观察心肌组织胶原变化;用Western blot法检测α-平滑肌肌动蛋白(oα-SMA)、Ⅰ型胶原分子(Collagen Ⅰ)蛋白的表达;qRT-PCR法检测Collagen Ⅰ、α-SMA mRNA和MEG3的表达;CCK-8法检测经TGF-β1作用CFs后的吸光度(OD)值.结果 与对照组比较,ISO组的心肌细胞体积变大、紊乱,组织胶原面积明显增加;ISO组和TGF-β1组中Collagen Ⅰ、α-SMA蛋白和mRNA表达都显著增多,LncRNA-MEG3表达显著减少;CCK-8实验结果提示使用TGF-β1刺激CFs 24、48 h后较对照组的细胞OD值明显增加,即细胞增殖活性增强.结论 Ln-cRNA-MEG3在大鼠心肌纤维化组织及CFs细胞活化增殖中的表达显著降低,提示MEG3在大鼠心肌纤维化及CFs活化增殖中可能发挥了负调控作用,为临床心肌纤维化防治和研究提供新的思路.     

TGF-β_1/Smads信号通路与糖尿病心肌纤维化

转化生长因子β1(TGF-β1)是细胞外基质最重要的调节因子,也是目前已知的与组织纤维化关系最密切的细胞因子,它通过Smad信号途径、蛋白激酶C途径、分裂原活化蛋白激酶途径发挥生物学作用。近年研究发现,TGF-β1/Smads信号通路与心肌纤维化的发生和发展密切相关,深入研究有助于为糖尿病心肌病的治疗提供新的思路。现就TGF-β1/Smads信号转导通路与糖尿病心肌纤维化的关系进行综述。     

微RNAs在心血管疾病中心肌纤维化的作用

心肌纤维化与高血压、动脉粥样硬化、心律失常等临床许多疾病和病理过程有着密切的联系。心肌纤维化可致心力衰竭、心源性猝死等严重并发症。心肌纤维化是一个主要心脏不良结果的独立预测因素。非编码微RNAs(miRNAs)是一类与心肌纤维化疾病密切相关的小分子RNA家族,miRNAs可通过直接抑制多种细胞外基质蛋白的表达和调控多种与心肌纤维化相关的信号通路参与心肌纤维化过程。     

干细胞对心力衰竭保护作用的研究进展

干细胞不仅丰富了移植技术领域,而且是生物工程中理想的种子细胞,干细胞移植对心肌损伤及心力衰竭保护作用的可能机制为干细胞的定向分化作用、细胞间相互连接形成的"绑定"作用、干细胞的自/旁分泌功能等。近期研究干细胞移植机制偏向于旁分泌作用,主要通过分泌生物活性因子促进心脏内源性心肌前体细胞增殖,调控血管内皮细胞及平滑肌细胞增殖,抑制心肌纤维化来发挥阻止心室重构,改善心功能的作用。     

转化生长因子-β信号传导通路与心肌纤维化

转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)在心肌纤维化发生、发展过程中具有促进肌性成纤维细胞的转化,促进胶原基因表达,促进细胞外基质合成与沉积等作用,是最重要的促心肌纤维化细胞因子之一。大量研究证实,TGF-β/Smads信号转导通路是TGF-β发挥生物学作用的主要通路,其分子组成与分子调节复杂,与其他信号通路存在广泛的交互影响,对心肌纤维化的发生和发展有明确的作用,对TGF-β信号转导通路的深入研究不仅使心肌纤维化的发病机制得到进一步的阐明,也给心肌纤维化的防治研究提供了新的有效途径。     

转化生长因子β与肾脏纤维化的关系

肾脏纤维化的特点是细胞外基质(ECM)成分的积累、肾小球硬化和肾小管间质纤维化的形成。转化生长因子β(TGF-β)是重要的致纤维化因子,它参与肾脏纤维化的各个环节。TGF-β诱导足细胞凋亡、肾小球系膜细胞肥大、增殖并最终凋亡,以及ECM的合成,还可诱导内皮细胞间质转化为肾小球肌成纤维细胞,引起肾小球硬化。TGF-β促进肾小管上皮间质转化,ECM生产和凋亡,导致肾小管间质纤维化。     

不同因子致心肌纤维化分子学机制

心肌纤维化不仅是各种心脏病变引发的结果,还是多种心脏病变的诱因。在心肌纤维化发生过程中,涉及多种因子参与,其中主要包括血管紧张素Ⅱ、醛固酮、转化生长因子β、各种炎性因子、氧自由基和结缔组织生长因子等。这些因子通过不同或相同的信号通路途径介导心肌纤维化的发生,详细了解相关机制有助于寻找防治心肌纤维化发生的干预靶点,有利于心脏疾病的一级预防和二级预防。     

内皮细胞在心肌重构中的作用研究进展

心肌重构的特征通常是整体或局部心肌细胞肥大的初始适应性反应,之后进展到包括间质纤维化、细胞死亡、收缩功能障碍、血管功能障碍和心室扩张等结构和功能变化。在细胞水平上,心肌重构涉及心脏组织的所有成分:心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞等。内皮细胞在心肌重构和心力衰竭中起关键作用,影响许多病理生理过程。本文就内皮细胞代谢、内皮间质转化和衰老等新视角对内皮细胞在心肌重构中的作用进行总结。此外还强调了未来研究中针对内皮功能值得关注的研究领域。     

肾脏纤维化与间充质转分化

肾小管上皮间充质转分化(EMT)在肾脏纤维化进程中发挥着重要作用。新近研究表明,内皮细胞和足细胞也可发生间充质转分化,导致肾小球硬化以及蛋白尿。多种信号转导途径参与调节EMT,其中转化生长因子β(TGF-β)/Smad信号通路发挥核心作用。阻断TGF-β/Smad等信号通路,或应用内源性抗纤维化蛋白可抑制EMT,减轻肾脏纤维化。     

局部肾素-血管紧张素系统在高血压与心肌肥厚发生中的作用及机制研究

肾素-血管紧张素系统(RAS)在高血压的发生中起作用。免疫组化和分子生物学研究证实,除经典的循环RAS外,许多组织(包括心血管组织)都存在局部的RAS。而心脏和血管壁的RAS除参与心肌和血管平滑肌收缩功能的调控外,还能促使交感神经递质的释放,调节心肌代谢,促进细胞生长、增殖、或肥大,并与体内若干生物活性物质有相互作用。大量的临床和实验研究发现,心肌肥厚和血管壁增厚、管腔狭窄是高血压、冠心病的共同病理改变,是导致周围血