DLL4-Notch信号传递系统的研究进展

DLL4-Notch信号传递在人体组织的发育过程和细胞间通讯中发挥关键作用,其中包括调控细胞命运,调节细胞迁移、分化和增殖。最近的研究已经证实,在多种肿瘤细胞系中存在Notch基因的异常表达,且DLL4-Notch信号与肿瘤细胞的生长调控密切相关,因此该信号通路成为肿瘤诊断与治疗的新靶点。简要介绍DLL4-Notch信号传递系统的组成,以及国外关于DLL4-Notch信号传递途径在抗肿瘤、调节血管生成与调节淋巴网络形成等方面最新的研究进展。     

Notch信号通路在血管生成方面的作用

Notch信号通路作为一种重要的适应性信号通路,参与各种生物学过程,包括稳定个体干细胞、决定细胞命运和组织形态的发生等。近年来,Notch信号通路在血管新生方面的作用引起了广泛关注,其中有两个配体Dll(Detal-like)4和JAG1(Jagged1)高表达于血管内皮细胞,通过竞争性作用调节血管内皮生长因子介导的血管萌出与分支,参与血管生成。Notch信号通路在脑缺血性疾病、肿瘤及损伤后的恢复中均发挥重要作用,但具体的作用机制尚不完全清楚。脑缺血性梗死后,及时恢复缺血区血流供应,促进新生血管生成及侧支循环有效开启,对损伤组织结构和功能的恢复非常重要。因此,进一步研究Notch信号通路对血管新生的影响,可以为临床治疗脑缺血性疾病提供新思路。     

VEGF与Notch/Dll 4在肿瘤血管新生中的交互作用

肿瘤血管新生与肿瘤的侵袭、转移关系密切。抗肿瘤血管新生成为综合治疗肿瘤的重要策略之一。血管新生指从已有的血管芽生出新的血管分支,经过重构,稳定形成小动脉,小静脉以及毛细血管的过程。在这一过程中vascular eneothelial growth factor（VEGF）起到了主要作用,同时有研究表明Notch/Dll4在血管新生中起到负性调节作用。现从VEGF通路与Notch/Dll4通路在血管新生通路中的交互作用予以综述。     

Jagged1与肿瘤的研究进展

Jagged1是存在于哺乳动物细胞膜上Notch受体的主要配体之一,参与调控许多组织的生长发育。研究表明,它对肿瘤发生有很大影响,能单独或通过激活Notch信号通路调控细胞的增殖、分化及凋亡。Jagged1还参与肿瘤新生血管化,在肿瘤的内皮组织中通过活化Notch信号通路促进肿瘤血管形成。     

Notch信号对血管新生调控作用的研究进展

对Notch信号在血管新生中作用的研究主要集中于内皮细胞的增生、尖细胞与茎细胞比例调节、动静脉分化及周细胞动员等方面.Notch调控血管生成的研究可为组织缺血、创伤和肿瘤等提供合理的治疗方向.该文就 Notch信号转导通路的组成、Notch在生理性血管新生中的作用和机制,以及在脐血造血干细胞中的应用研究作一综述.     

Notch信号对血管新生调控作用的研究进展

对Notch信号在血管新生中作用的研究主要集中于内皮细胞的增生、尖细胞与茎细胞比例调节、动静脉分化及周细胞动员等方面。Notch调控血管生成的研究可为组织缺血、创伤和肿瘤等提供合理的治疗方向。该文就Notch信号转导通路的组成、Notch在生理性血管新生中的作用和机制,以及在脐血造血干细胞中的应用研究作一综述。     

肺癌新生血管生成机制研究进展

肺癌的生长和转移都需要新生血管的支持,新生血管生成在肺癌的发生、发展中扮演关键角色。新生血管生成由肿瘤微环境所决定,多种信号分子共同参与其调控。肺癌新生血管生成的主要过程可归纳为:(1)肿瘤不断生长促使其微环境内部发生"血管生成转换"而启动促血管程序;(2)基质金属蛋白酶诱导细胞外基质(ECM)降解与重构;(3)内皮细胞在血小板源性生长因子和趋化因子的诱导下通过重构的ECM发生定向迁移;(4)在血管内皮细胞生长因子和成纤维细胞生长因子的作用下,内皮细胞大量增殖;(5)在Dll4-Notch通路的诱导下,最终形成血管管腔结构并具有完善的供血功能。目前,抑制血管生成已成为肺癌治疗的重要方向,新生血管生成全过程中的每个阶段均可能成为抑制肺癌的靶点。深入了解肺癌新生血管生成机制,对寻找有效的抗血管、抗肺癌治疗方法具有重要临床意义。     

Notch信号通路与肿瘤生物学行为的研究进展

Notch信号通路作为细胞间一条重要的信号传导通路,其在细胞识别、增殖、分化及凋亡等方面发挥着十分重要的作用。同时越来越多的相关研究也表明Notch信号通路的异常激活在多种恶性肿瘤的发生发展过程中发挥着重要的作用,且目前已经成为肿瘤研究的热点。不同于将关注点聚焦于Notch信号通路与各器官肿瘤之间关系或与肿瘤单一调控因素关系等的相关文献,本文在归纳总结Notch信号通路作用基础上将重点放在Notch信号通路所参与的一系列肿瘤生物学行为如血管生成、侵袭、转移等的调控作用机制及最新研究进展作以综述。     

基于Notch信号通路对脑梗死的保护机制研究进展

Notch信号通路是一种进化上保守的细胞间信号机制,在胚胎和出生后的发育过程中影响许多分化过程,对维持神经干细胞增殖分化、调节角质细胞生成及参与神经元迁徙方面发挥重要的作用。近年研究证实,脑梗死缺血损伤后激活Notch信号通路,活化的Notch信号通路促进血管细胞生成、调节神经干细胞增殖及减轻炎症反应等在血管缺血区血管生成、神经系统受损修复、减少免疫细胞浸润中起重要调节作用。文章就Notch信号通路在脑组织中的生理功能及在脑梗死病中的作用机制进行探讨,总结针刺疗法及中药对Notch信号通路的调控作用,为治疗脑梗死提供新的靶点。     

靶向血管内皮生长因子及其受体的抗肿瘤药物研究进展

血管生成对肿瘤的生长和转移起着关键作用,血管内皮生长因子(VEGF)及其受体信号通路是调节肿瘤新生血管生成的重要途径,因此,近年来以VEGF及其受体为作用靶标的抗肿瘤血管生成治疗已经成为研究热点,目前已有多种药物上市或处于临床试验阶段。本文主要综述了VEGF及其受体在肿瘤血管生成调节机制中的作用,同时着重介绍靶向VEGF及其受体的抗肿瘤药物的新近研究进展、临床应用及存在的问题。     

Notch信号在白血病中的作用机制与靶向治疗

Notch信号在细胞增殖、分化、生存、凋亡、抗肿瘤血管生成和自我更新中起重要作用。许多肿瘤均与Notch信号异常有关,在不同的肿瘤、同一肿瘤的不同发展阶段,甚至同一肿瘤的不同细胞系中Notch途径的作用都是不同的。最近研究发现,Notch信号异常与白血病的发病、细胞周期阻滞和治疗预后有关。在Notch途径的相关靶点设计药物阻断或活化Notch信号进行白血病的治疗有更广阔的前景。现就Notch信号的组成、活化与Notch信号在白血病中的作用机制和靶向治疗进行综述。     

Delta样分子4/Notch信号途径对人脐静脉内皮细胞生物学行为的影响

目的 特异性阻断Delta样分子4(Dll)4/Notch信号途径,观察其对细胞生物学行为的影响.方法 将自行构建的含短发夹样结构介导RNA干扰(RNAi)抑制Dll4基因表达的重组腺相关病毒(rAAV)载体(rAAV-Dll4-shRNA)感染人脐静脉内皮细胞(HUVEC),以空病毒载体rAAV感染[HUVEC(-)组]及未转染细胞HUVEC(HUVEC组)为对照.半定量逆转录(RT)-PCR,Western印迹分别检测HUVEC细胞Dll4 mRNA和蛋白的改变;流式细胞技术分析细胞周期分布,MTT比色法检测细胞的生长抑制率,采用基质胶三维培养系统观测HUVEC体外血管形成能力的变化.结果 HUVEC(+)组和对照组[HUVEC组、HUVEC(-)组]Dll4 mRNA表达与内对照GAPDH的比值分别为0.636±0.082、0.972±0.022和0.948±0.046(P=0.024),Dll4蛋白表达与内对照B-肌动蛋白的比值分别为0.632±0.052、2.016±0.048和1.946±0.066(P=0.033).rAAV-Dll4-shRNA转染HUVEC后,HUVEC(+)组及HUVEC组增殖指数分别为(39.9±2.2)%、(25.7±4.5)%(P=0.036).HUVEC在基质胶中形成小管样结构72 h时HUVEC(+)组与对照组[HUVEC组、HUVEC(-)组]细胞长度分别为(12.5±0.5,8.7±7.7,8.5±3.0,P=0.028).结论 Dll4/Notch信号途径对HUVEC生长、增殖、小管样结构形成能力发挥负性调控作用,特异性阻断Dll4/Notch信号途径将为进一步深入研究肿瘤新生血管生成、分化、成熟过程中提供新的思路和方法.     

PI3K/Akt信号通路与肿瘤关系的研究进展

PI3K/Akt信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一,通过影响下游多种效应分子的活化状态,在细胞内发挥着抑制凋亡、促进增殖的关键作用,与人类多种肿瘤的发生、发展密切相关。该信号通路的成分在人类大多数恶性肿瘤中都发生了变化,在肿瘤的增殖、存活和抵抗凋亡、血管发生以及细胞运动中发挥了重要作用。因此,通过对PI3K/Akt信号通路的研究有望寻求肿瘤药物治疗的新靶点。本文将重点就PI3K/Akt信号通路的组成及其与肿瘤发生、发展的关系予以综述。     

Immunolocalization of notch signaling protein molecules in a maxillary chondrosarcoma and its recurrent tumor

Background

Notch receptors are critical determinants of cell fate in a variety of organisms. Notch signaling is involved in the chondrogenic specification of neural crest cells. Aberrant Notch activity has been implicated in numerous human diseases including cancers; however its role in chondrogenic tumors has not been clarified.

Method

Tissue samples from a case of primary chondrosarcoma of the maxilla and its recurrent tumor were examined immunohistochemically for Notch1-4 and their ligands (Jagged1, Jagged2 and Delta1) expression.

Results

Both primary and recurrent tumors were histopathologically diagnosed as conventional hyaline chondrosarcoma (WHO Grade I). Hypercellular tumor areas strongly expressed Notch3 and Jagged1 in spindle and pleomorphic cells suggesting up-regulation of these protein molecules at sites of tumor proliferation. Expression patterns were distinct with some overlap. Differentiated malignant and atypical chondrocytes demonstrated variable expression levels of Jagged1, and weak to absent staining for Notch1, 4 and Delta1. Protein immunolocalization was largely membranous and cytoplasmic, sometimes outlining the lacunae of malignant chondrocytes. Hyaline cartilage demonstrated a diffuse or granular precipitation of Jagged1 suggesting presence of soluble Jagged1 activity at sites of abnormal chondrogenesis. No immunoreactivity for the other Notch members was observed. Calcified cartilage was consistently Notch-negative indicating down-regulation of Notch with cartilage maturation. Stromal components namely endothelial cells and fibroblasts variably expressed Notch1, 3 and Jagged1 but were mildly or non-reactive for the other members.

Conclusions

Results indicate that Notch signaling pathway may participate in cellular differentiation and proliferation in chondrosarcoma. Findings implicate Notch3 and Jagged1 as key molecules that influence the differentiation and maturation of cells of chondrogenic lineage.     

血管拟态在乳腺癌中的研究进展

血管拟态是一种特殊的血管生成模式,其管样结构由肿瘤细胞而非传统的内皮细胞构成,为肿瘤的生长、侵袭和转移提供营养。近年来,人们发现血管拟态与多种恶性肿瘤的预后、侵袭、转移和耐药性有关。目前普遍认为血管拟态和血管生成依赖于一些共同的机制。而且也有人认为血管拟态的形成是导致抗血管生成药物产生耐药性的原因之一。现对目前对乳腺癌中血管拟态形成的机制,包括相关的信号通路以及肿瘤干细胞、上皮间质化和抗血管生成治疗等研究成果做一综述,并且将对血管拟态作为乳腺癌治疗靶点的意义以及未来的发展方向进行展望。