灯盏花素温敏型鼻用原位凝胶对实验性脑梗死大鼠的药效作用

目的:探讨灯盏花素温度敏感型鼻用原位凝胶对改善脑缺血的药效作用,为开发灯盏花素鼻用原位凝胶给药系统提供参考依据。方法:将SD大鼠随机分为假手术组、模型组、灯盏细辛静脉注射组、灯盏花素温敏凝胶鼻腔给药高低剂量组、灯盏花素鼻腔给药微球组。在线栓法制备大鼠局灶型脑缺血模型(MCAO)的基础上,进行大鼠神经行为学评分及TTC染色检测大鼠脑梗死面积,评价灯盏花素温度敏感型鼻用原位凝胶对脑缺血保护的药效作用。结果:灯盏花素鼻用原位凝胶高剂量组及其低剂量组的行为学评分与模型组均有显著性差异(P<0.05),与灯盏花素注射液组和微球组比较无显著性差异(P>0.05);鼻腔给药高、低剂量组大鼠的平均脑梗死面积比为7.81%、14.24%,与模型组(20.69%)、静脉注射组(10.81%)和微球组(10.69%)比较均具有统计学意义(P<0.05)。结论:研究表明灯盏花素鼻用温敏凝胶对脑缺血确有改善作用,且优于静脉注射。     

磷酸川芎嗪温敏凝胶纤毛毒性的研究

目的:探讨磷酸川芎嗪温敏凝胶对蛙口腔黏膜纤毛的影响。方法:在光学微镜下观察在体蛙口腔上腭纤毛在药物溶液作用下的持续摆动时间,考察纤毛毒性大小。结果:磷酸川芎嗪温敏凝胶对纤毛运动影响较大。结论:磷酸川芎嗪温敏凝胶对蛙口腔纤毛的功能有损伤作用,提示在其用于鼻腔给药时应将药物进行包合。     

灯盏花素经鼻给药吸收特性研究

目的研究灯盏花素的离体、在体经鼻吸收特性,为灯盏花素的鼻腔给药制剂设计提供依据。方法采用V-C扩散池,以新鲜犬鼻黏膜为渗透屏障,以含灯盏花乙素0.25、0.50、1.25 mg/mL的灯盏花素PBS液(pH 6.5)为释放液,以空白PBS为接收液,进行渗透试验;采用大鼠鼻腔循环灌流法,以1.01、1.70、4.48 mg/mL灯盏花素PBS溶液(pH 6.5)作为鼻腔循环液,HPLC法测定灯盏乙素,进行在体鼻黏膜吸收试验。结果灯盏花素高、中、低质量浓度组的犬鼻黏膜渗透系数分别为3.6×10-5、1.272×10-3、1.856×10-3cm/min(n=3)。随着灯盏花素的质量浓度增加,其渗透系数呈剂量依赖性增加;高、中、低质量浓度灯盏花素的大鼠在体吸收速度常数分别为4.5×10-3、2.3×10-3、1.7×10-3min-1,随质量浓度的增加,鼻黏膜吸收量逐渐增加,但其吸收速度常数较小。结论灯盏花素可经鼻吸收,质量浓度对其吸收的影响较大,适合制备成经鼻给药的新制剂。     

芷冰鼻腔原位凝胶剂的药效学及鼻纤毛毒性研究

目的:对芷冰鼻腔原位凝胶剂的药效学及鼻纤毛毒性进行研究.方法:50只小鼠随机分为5组,空白组给予0.8 g·kg-1生理盐水,对照组(灌胃给予阿司匹林0.04 g·kg-1),芷冰鼻腔原位凝胶剂(ZBISG)低、中、高剂量组(0.4,0.8,1.2 g·kg-1),在给药5 min后ip 0.6％醋酸溶液10 mL· kg-1.观察并记录出现扭体的时间及20 min内出现扭体反应的次数,计算镇痛率.用热板法测定小鼠给药前及给药后15,30,60,90 min痛反应潜伏期,计算痛阈提高率.采用在体蟾蜍上颚模型,生理盐水0.5 mL作为对照,考察凝胶的鼻纤毛毒性.结果:与空白组相比,各给药组小鼠的扭体次数均有显著性下降(P＜0.01),与阿司匹林组相比,低剂量组无显著差异,而中、高剂量组差异显著(P＜0.01),随着剂量的增加,ZBISG的止痛作用增强;小鼠出现扭体的时间各给药组与空白组相比,均有显著性差异(P＜0.01),随着剂量的增加,ZBISG的抑制出现疼痛反应的作用增强.各给药组与空白对照组相比,各时间点的热痛阈提高率均有显著性差异(P＜0.01),ZBISG组各时间点的痛阈提高率均高于阿司匹林组(P ＜0.01);ZBISG低、中剂量组与高剂量组相比,各个时间点的痛阈提高率均有显著性差异(P＜0.01).芷冰鼻用原位凝胶剂对纤毛运动基本无影响.结论:芷冰鼻用原位凝胶剂为1种有效安全的新型制剂.     

醒鼻微乳温敏凝胶中丹皮酚在大鼠鼻黏膜的吸收研究

目的通过对醒鼻微乳温敏凝胶中丹皮酚的大鼠鼻黏膜吸收进行研究,评价该药的黏膜吸收情况和剂型选择的合理性。方法通过大鼠鼻腔给药试验,对不同时间点丹皮酚的血药浓度进行测定。结果大鼠鼻腔给予醒鼻微乳温敏凝胶后,丹皮酚的生物利用度为78.68%,达到最大浓度(C_(max))0.340 4μg/m L的时间为3 min,平均滞留时间为9.23 h;鼻腔给药的血药浓度达到C_(max)后的变化情况与尾静脉注射丹皮酚类似;丹皮酚的血药浓度数据符合二室模型,权重为W=1。结论醒鼻微乳温敏凝胶经鼻给药生物利用度较高,剂型选择合理。     

复方川芎嗪对动物鼻粘膜及纤毛的毒性研究

目的:考察川芎嗪单独及与冰片配伍鼻腔给药的鼻纤毛和黏膜毒性。方法:以在体蟾蜍上颚黏膜为纤毛毒性评价的动物模型,考察对蟾蜍上颚纤毛持续摆动时间、纤毛持续运动百分率和蟾蜍上颚黏膜形态的影响。以扫描电镜观察和病理组织切片考察大鼠鼻腔给予川芎嗪(含川芎嗪100mg/ml)和复方川芎嗪(含川芎嗪100mg/ml,冰片10mg/ml)时鼻纤毛毒性和鼻黏膜细胞毒性,并对停药后纤毛和黏膜毒性的可逆性进行研究。结果:在体蟾蜍上颚黏膜的动物试验中,川芎嗪单用组(含川芎嗪100mg/ml)和川芎嗪与冰片伍用组(含川芎嗪100mg/ml,冰片10mg/ml)的蟾蜍上颚黏膜的形态与生理盐水组比较无明显差异。大鼠鼻黏膜纤毛的扫描电镜结果显示川芎嗪单用组和川芎嗪与冰片配伍用组鼻腔给药1w后,鼻纤毛排列稍显杂乱,少数区域有纤毛簇状聚集和脱落现象;病理组织切片显示大鼠鼻黏膜细胞上皮层厚度无明显改变,上皮细胞形状较为规则,未出现毛细血管扩张,但有上皮下区域腺体增生、淋巴细胞浸润等病理表现;停药1w后,扫描电镜观察纤毛受损的情况有所恢复,病理组织切片显示上皮下区域腺体增生及淋巴细胞浸润现象减轻;停药2w后,观察结果和生理盐水组无明显差异。结论:川芎嗪和复方川芎嗪对纤毛和黏膜的毒性轻微且毒性具有可逆性。     

灯盏花素磷脂复合物自微乳在Beagle犬体内药代动力学及生物利用度

目的:建立Beagle犬血浆中灯盏乙素的定量分析方法,测定灯盏乙素在Beagle犬体内血药浓度经时过程,评价灯盏花素磷脂复合物自微乳的药代动力学及相对生物利用度。方法:单剂量分别灌胃给予Beagle犬灯盏花素磷脂复合物自微乳及灯盏花素片,采用HPLC测定血浆中灯盏乙素的浓度,流动相甲醇-0.2%磷酸水(45∶55),检测波长335 nm。运用DAS2.1.1软件程序拟合药物浓度-时间曲线,计算药动学参数和生物利用度。结果:灯盏花素磷脂复合物自微乳、灯盏花素片灌胃Beagle犬后灯盏乙素药-时曲线均符合二室模型,主要药代动力学参数Tmax分别为190 min和160 min,Cmax分别为78.98mg·L-1和33.63 mg·L-1,AUC0-t分别为18 674.619 mg·L-1·min和9 132.475 mg·L-1·min;相对生物利用度204.49%。结论:灯盏花素磷脂复合物自微乳较灯盏花素片能显著提高灯盏乙素在Beagle犬体内的生物利用度,为灯盏花素口服制剂的开发提供新方向。     

用药效学指标筛选人参皂苷Rg1鼻用制剂的促吸收剂

目的：用药效学指标筛选人参皂苷Rg1鼻用制剂的促吸收剂。方法：大鼠在体鼻腔灌流实验研究人参皂苷Rg1的鼻粘膜吸收特性；在体蟾蜍上腭法研究人参皂苷Rg1及辅料对纤毛运动的影响；东莨菪碱致小鼠记忆获得障碍模型法粗筛人参皂苷Rg1鼻用制剂的促吸收剂；以正常小鼠空间学习能力为指标筛选人参皂苷Rg1鼻用制剂的促吸收剂。结果：在100—500μg/mL的浓度范围内，随着人参皂苷Rg1的浓度增加，其吸收速度呈剂量依赖性增加；人参皂苷Rg1、CMC-Na、液体石蜡、冰片组成的鼻用制剂对纤毛无毒、对东莨菪碱导致的记忆获得障碍具有恢复作用；对正常小鼠的空间学习能力有提高作用。结论：人参皂苷Rg1无纤毛毒性，鼻腔给药安全；冰片对人参皂苷Rg1的鼻腔吸收有促进作用，     

脑清喷鼻微乳含药血清对PC12细胞损伤模型的保护作用

目的:研究脑清喷鼻微乳对PC12细胞缺氧损伤的保护作用。方法:采用血清药理学方法,研究脑清喷鼻微乳含药血清对谷氨酸和物理缺氧引起的PC12细胞损伤影响,比较微乳制剂和传统水提液的效果及灌胃和鼻腔不同给药途径的区别。结果:复方中药制剂脑清喷鼻微乳可明显对抗缺氧引起的PC12细胞形态改变,增加细胞的存活率,降低LDH的漏出;微乳制剂比传统水提液保护效果好,灌胃给药途径和鼻腔给药途径的保护效果相当。结论:脑清喷鼻微乳含药血清对PC12细胞损伤具有保护作用。     

天麻素离子敏感鼻用原位凝胶体外释药研究

目的:研究天麻素离子敏感鼻用原位凝胶的体外释药特性与机制。方法:采用扩散池法考察天麻素鼻用原位凝胶的释药规律,并用无膜溶出法研究其释放机制。根据鼻腔释药环境的特点,设计了动态扩散池法,考察该原位凝胶的黏附性对释药的影响。结果:天麻素鼻用原位凝胶的释药符合一级释放模型,其溶蚀度较小且与释放度无明显相关性。与天麻素溶液剂相比,其鼻用原位凝胶能延长释药时间,增加释药量。结论:天麻素离子敏感鼻用原位凝胶主要通过扩散而非溶蚀方式释药,在鼻腔内的释药量可因其黏附性显著增加。     

川芎嗪、冰片对纤毛持续运动时问的影响

目的：考察“纤毛持续运动时间体外及体内法”在川芎嗪、冰片上的运用。方法：（1）体外法——取离体蛙上腭黏膜，滴加药液后于40倍光学显微镜下观察黏膜纤毛持续运动时间。再洗净黏膜，观察纤毛摆动是否恢复，并记录从恢复摆动开始至摆动再次停止所持续的时间。（2）体内法——于青蛙上腭黏膜滴加药液或生理盐水，接触30min后洗净，分离上腭黏膜于40倍光学显微镜下观察黏膜纤毛持续运动时间。结果：川芎嗪离体法及在体法的纤毛持续运动时间相对百分率分别为9．8％、87．3％；冰片离体法及在体法的纤毛持续运动时间相对百分率分别为9．3％、89．5％。结论：纤毛持续运动时间体外及体内法均可以作为中药鼻黏膜毒性筛选方法之一，并各有利弊。川芎嗪、冰片对体外纤毛持续运动时间有显著的毒性影响。     

依托泊苷鼻用黏附微球的性质考察及药动学研究

 目的通过对依托泊苷壳聚糖微球的黏附性、纤毛毒性及家兔体内药动学研究,评价其鼻腔给药的应用价值及作用。方法采用在体蟾蜍上颚纤毛评价微球的纤毛毒性,用纤毛输送速率考察黏膜黏附性;用HPLC测定不同剂型和不同给药方式家兔体内吸收情况。结果依托泊苷壳聚糖微球具有黏附性,无纤毛毒性;鼻腔给药后峰浓度(ρ_max)为(85.99±3.52)μg·L^-1,达峰时间(t_max)为(60.64±7.66)min。结论壳聚糖微球可以延长药物在鼻腔内的滞留时间,提高药物吸收,有很好的应用前景。     

重组水蛭素鼻腔喷雾剂及辅料的鼻黏膜毒性评价

目的:考察重组水蛭素鼻腔喷雾剂及其辅料的鼻黏膜毒性作用。方法:采用在体蟾蜍上腭模型法,光学显微镜下观察纤毛持续运动时间,考察辅料和重组水蛭素的纤毛毒性作用;采用病理学检查法考察长期给予家兔重组水蛭素鼻腔喷雾剂对鼻黏膜结构的影响。结果和结论:辅料SDS,Brij35,azone,lecithin,EDTA,menthol,ni-pagin,thiomersal可显著抑制纤毛运动(与PRS组比较P<0.05),而HP-β-CD,tween80,甘草酸单胺盐,benzalkoniumbromide,sodiumbenzoate及黏附性材料对纤毛运动影响较小;重组水蛭素鼻腔喷雾剂长期给药对鼻黏膜结构有一定影响,但此作用可在停止给药后恢复。表明辅料SDS,Brij35,azone,lecithin,EDTA,menthol,nipagin,thiomersal等的纤毛毒性较大;而HP-β-CD,tween80,甘草酸单胺盐,benzalkoniumbromide,sodiumbenzoate及黏附性材料的纤毛毒性较小,可用于鼻腔给药;黏附性材料壳聚糖可能会加重某些辅料的纤毛毒性;重组水蛭素鼻腔给药具有可行性。     

盐酸普萘洛尔微球剂的制备及其质量评价

 目的:对盐酸普萘洛尔白蛋白微球的制备工艺进行考察,并评价其质量?方法:采用乳化-热固化法制备微球,并对其形态学、载药量、体外释药等性质进行了研究,同时用在体蟾蜍上腭模型评价了其鼻纤毛毒性?结果:微球形态圆整,大小较均匀,粒径1～10μm,载药量4.05%,24h累计释药达85.5%?给予微球4h后,蟾蜍上腭70%纤毛活动剧烈,而溶液剂给药5min,纤毛全部死亡?结论:微球剂的制备工艺对其质量有较大影响,制备良好的微球剂能有效降低盐酸普萘洛尔的鼻纤毛毒性?     

鼻腔给药尼莫地平纳米乳的制备及脑组织靶向性初步评价

 目的 研制鼻腔给药尼莫地平（Nim）纳米乳制剂,并对其理化性质及脑组织靶向性作出初步评价。方法 采用滴加水法制备纳米乳,考察空白纳米乳和尼莫地平纳米乳（NimNE）的黏度、pH、粒径、粒径分布、ξ电位和电导率;用蟾蜍上颚黏膜考察尼莫地平纳米乳的黏膜刺激性;大鼠鼻腔给予尼莫地平纳米乳与尾静脉注射尼莫地平纳米乳注射液对照,用HPLC测定给药后血浆和脑组织中尼莫地平纳米乳的浓度。结果 制备的纳米乳黏度和pH均适合鼻腔给药,粒径均在20~30 nm之间,黏膜刺激性小;在240 min内,鼻腔给药的AUC_brain/AUC_plasma高于静脉给药的AUC_brain/AUC_plasma。结论 尼莫地平纳米乳给药方便,刺激性小,适宜鼻腔给药,与尼莫地平纳米乳注射液相比更具有脑组织靶向性。
     

复方地西泮对蟾蜍鼻黏膜纤毛毒性作用的研究

目的 考察地西泮及复方地西泮(地西泮+薄荷醇)鼻腔给药对纤毛的毒性作用.方法 以盐酸麻黄碱作阴性对照药,去氧胆酸钠作阳性对照药,考察地西泮、复方地西泮鼻腔给药对蟾蜍上颚纤毛持续运动时间(Persistent Vibration Duration,PVD)、纤毛持续运动百分率(Percentage of Persistent Vibration,PPV)、纤毛输送速率和蟾蜍上颚黏膜形态的影响.结果 显微镜下观察,地西泮组、复方地西泮组对蟾蜍上颚纤毛形态无明显影响;地西泮组、复方地西泮组给药后PVD分别为(597.4±70.2)min、(606.2±55.4)min,与生理盐水组比较均无显著性差异(P＞0.05);除1％盐酸麻黄碱组外,其余各组纤毛输送速率与生理盐水相比,差异有显著性(P＜0.05).结论 地西泮、复方地西泮经鼻腔给药后,对蟾蜍鼻黏膜纤毛的毒性轻微,为鼻腔给药提供参考.     

灯盏花素抗小鼠脑缺氧作用

目的研究灯盏花素(Breviscapine)对小鼠脑缺氧的保护作用。方法10,20 mg/kg灯盏花素连续灌胃(Intragastric infusion,ig)小鼠7 d,各组小鼠分别腹腔注射(Introperitoneal injection,ip)200 mg/kg NaNO2或断头,记录小鼠ip NaNO2后存活时间和断头后张口呼吸的持续时间。结果10,20 mg/kg灯盏花素使ip 200 mg/kg NaNO2小鼠的存活时间比空白对照组延长83.9%和4.93%;10,20 mg/kg灯盏花素两个剂量组小鼠断头后张口呼吸的持续时间分别是空白对照组的1.60和1.30倍。结论灯盏花素对小鼠ip NaNO2和断头引起的脑缺氧具有保护作用。     

左旋盐酸苯环壬酯鼻腔喷雾剂的局部安全性评价

 目的对制备的左旋盐酸苯环壬酯鼻腔喷雾剂进行局部安全性评价。方法以蟾蜍上颚黏膜纤毛为模型考察纤毛毒性,以大鼠鼻黏膜形态学检查评价局部刺激性。结果左旋盐酸苯环壬酯鼻喷剂纤毛毒性及对局部刺激性均较小。结论左旋盐酸苯环壬酯鼻喷剂局部用药较安全,具有良好的应用前景。     

灯盏花素不同脂质载体凝胶体外经皮渗透性评析

目的:制备4种灯盏花素脂质载体凝胶和普通凝胶,研究4种脂质载体对灯盏花素体外经皮促渗性能.方法:采用改良Franz扩散池,以离体小鼠皮肤为透皮屏障进行体外透皮实验,对各凝胶体外透皮特性进行药动学方程拟合,采用HPLC测定单位面积累积透皮量.结果:各凝胶单位面积累积透皮量大小为固体脂质纳米粒凝胶＞传递体凝胶＞脂质体凝胶＞纳米结构脂质载体凝胶＞普通凝胶.其中固体脂质纳米粒凝胶24 h单位面积累积透皮量最大,为普通凝胶的3.75倍,体外释药特性符合Higuchi动力学方程.结论:脂质载体凝胶对灯盏花素经皮吸收有不同程度的促渗作用,其中固体脂质纳米粒为4种脂质载体凝胶中的最佳促渗载体.