1例 OTUD5基因无义变异导致X连锁多发性先天畸形- 神经发育综合征胎儿的遗传学分析

本文报道了1例胎儿超声心动图诊断为复杂心脏畸形, 引产后全外显子组测序-Sanger测序诊断为X连锁多发性先天畸形-神经发育综合征。孕妇孕17周+4胎儿超声心动图检查提示胎儿肺动脉闭锁伴室间隔缺损。经多学科会诊咨询后, 夫妇决定终止妊娠, 并接受遗传学检测。取引产胎儿脐带及父母外周血行全外显子组测序及Sanger测序验证, 证实胎儿存在OTUD5基因半合子无义变异(NM₀17602.3:c.1651C>T, p.Gln551*), 遗传自母亲, 为可能致病变异, 诊断为X连锁多发性先天畸形-神经发育综合征。     

产前诊断胎儿间脑-中脑连接处发育不良1例

本文报道1例产前诊断的胎儿间脑-中脑连接处发育不良病例。孕妇孕24周产前超声提示胎儿大小相当于孕22周、双顶径偏小、丘脑前缘回声增强。胎儿MRI平扫提示左侧脉络丛区短T2信号影, 可疑出血和中脑-丘脑发育不良。全外显子组测序检出胎儿原钙黏蛋白12基因存在c.1558C>T纯合变异, Sanger测序验证发现其父母均为c.1558C>T杂合变异, 该变异为致病性变异。结合临床表现, 胎儿诊断为间脑-中脑连接处发育不良, 遗传咨询后孕妇选择终止妊娠。     

1个 DYNC2H1基因变异导致的短肋多指综合征Ⅲ型家系的遗传学分析

本文报道1个连续3次妊娠早孕期超声均提示胎儿四肢短小家系的遗传学分析。取第2次妊娠引产胎儿组织行染色体核型分析及全外显子组测序,结果提示 DYNC2H1基因存在EX64-EX83 Del及c.8190G>T杂合变异。实时荧光定量聚合酶链反应及Sanger测序验证2个变异分别遗传自表型正常的父亲和母亲,前者为...     

产前诊断胎儿ZTTK综合征1例

本文报道了1例产前诊断的ZTTK综合征胎儿。孕妇因配偶染色体平衡易位, 行胚胎植入前遗传学诊断。孕18周+取羊水细胞行染色体核型分析及基因组拷贝数变异测序均未发现异常。孕23周+5及孕26周+3超声检查显示严重胎儿生长受限、小脑发育异常、骶骨及尾骨显示欠清、脊柱裂, 孕23周+6胎儿颅脑MRI显示胎儿双侧小脑半球体积小, 大枕大池。对胎儿及其父母行全外显子组测序, 结果显示胎儿SON 基因3号外显子存在1个杂合变异c.2092delG(p.Glu698fs*4), 父母不存在该变异, 为新发变异;该位点为致病性, 关联疾病为ZTTK综合征。经遗传咨询, 孕妇及家属选择终止妊娠。     

全外显子测序检测6个囊性肾病胎儿及其核心家系的致病突变

目的全外显子测序技术检测6个囊性肾病胎儿及其核心家系,寻找致病变异,为遗传咨询、产前诊断或植入前诊断提供遗传学数据支持。方法应用Illumina Hiseq2500测序平台,对超声检查提示为囊性肾病、染色体微阵列检测(CMA)未见异常的胎儿标本进行家系全外显子检测,参考数据库Human Genome 19(hg19/GRCh37),根据美国医学遗传学与基因组学学会指南(ACMG,2015)及指南应用建议评估变异致病性,对评级可疑致病位点应用Sanger测序验证。结果家系WES检出3个家系存在异常突变,其中1个家系的突变为遗传性,2个家系胎儿的突变为新发突变;余3个家系未检出明确致病突变。胎儿1 PKHD1基因c.5869G>A(父源)和c.9455delA复合杂合突变(母源),均为可能致病的变异。胎儿5 HNF1B基因c.826C>T杂合突变,为致病性新发突变。胎儿6 HNF1B基因c.1318G>T杂合突变,为可能致病性新发突变。Sanger测序验证结果与全外显子检测结果一致。结论对囊性肾病可运用家系核心成员全外显子检测,筛选出候选变异后进行Sanger测序验证,并对家系进行遗传分析,有助于遗传咨询、再次妊娠的产前诊断或辅助生殖的植入前诊断。本研究检出3个未见文献报道的可能致病突变位点,1个致病性突变位点已在个别文献报道但是未在国际公认数据库明确为致病突变位点,本研究拓宽了囊性肾病的致病基因位点谱。     

两次妊娠胎儿颈项透明层增厚伴孕妇多囊肾家系的产前遗传学诊断

本文报道了1例多囊肾孕妇2次妊娠胎儿均颈项透明层(nuchal translucency, NT)增厚。第一次妊娠胎儿孕12周+5 NT值5.1 mm, 孕32周早产后新生儿因呼吸功能不全及重度窒息夭折。此次妊娠胎儿孕12周NT值5.7 mm, 经全外显子组测序及Sanger测序验证, 证实已夭折患儿及胎儿NEB基因均存在母源性c.4255₄256del及父源性c.18366+2T>C复合杂合变异, 均为致病变异, 诊断胎儿为先天性多发性关节挛缩症6型(arthrogryposis multiplex congenita 6, AMC6), 经遗传咨询, 孕妇选择终止妊娠。全外显子组测序联合多重连接探针扩增技术诊断孕妇为PKD1基因25～43号外显子大片段缺失导致的多囊肾1型患者。     

新生儿转醛醇酶缺乏症1例

本文报道一例 TALDO1基因复合杂合变异导致的转醛醇酶缺乏症患儿。孕母有不良孕产史,产前检查发现胎儿超声异常,产前全外显子组测序检出 TALDO1基因存在c.462-2A>G和c.574C>T（p.R192C）可能致病性杂合变异。患儿出生胎龄38周 +1,生后存在特殊体征（皮肤松弛...     

21例产前超声高度怀疑先天性骨骼系统畸形胎儿的遗传学分析

目的探讨产前超声提示骨骼系统畸形胎儿的遗传学病因。方法回顾性纳入2019年1月至2020年8月就诊于河南省人民医院医学遗传研究所的产前超声高度怀疑胎儿骨骼系统畸形的孕妇21例(孕妇和配偶均无骨骼系统畸形),抽取羊水/脐带血、孕妇及其配偶外周血,行染色体核型分析、染色体微阵列分析或全外显子组测序,并对全外显子组测序检出的“致病性”“可疑致病性”“临床意义未明”变异行Sanger测序验证。采用描述性统计分析总结骨骼系统畸形胎儿的遗传学病因。结果染色体核型分析检出染色体异常5例(21-三体4例,18-三体1例)。染色体微阵列分析检出拷贝数变异异常1例(16p11.2微缺失综合征)。全外显子组测序检出单基因病10例,累及8个基因(SGMS2、FGFR3、DYNC2H1、WDR35、TBX5、COL2A1、FGFR2、ALPL);检出14个基因变异,包括7个数据库未报道过的新变异(DYNC2H1基因c.8129T>A、c.7126G>A、c.10307_10320del、c.2641G>T,WDR35基因c.3085G>A、c.491G>A,COL2A1基因c.1070G>T)。结论对于孕妇和配偶均无骨骼系统畸形但产前超声检查高度怀疑先天性骨骼系统畸形的胎儿,遗传因素是其先天性骨骼系统畸形的重要原因,主要包括染色体异常、拷贝数变异异常和单基因病。     

细丝蛋白A基因相关脑室周围结节状灰质异位新生儿1例

报告1例新生儿期细丝蛋白A(filamin A, FLNA)基因相关脑室周围结节状灰质异位(periventricular nodular heterotopia, PNH)患儿。患儿母亲表现为难治性癫痫发作, 有2次不良孕产史, 患儿系29周+6女婴。生后颅脑超声显示双侧侧脑室壁多发低回声团, 脑室壁呈"锯齿状"。颅脑MRI示灰质移位, 灰白质边缘欠清, 双侧侧脑室壁呈波浪状, 可见多发结节样信号影。全外显子组测序提示患儿存在FLNA基因chrX:153579307(NM₀0111 0556;p.Glu2376fsTer9)可能致病性杂合变异(遗传自母亲), 诊断FLNA基因相关PNH。随访患儿至8月龄无抽搐发作, 生长发育无明显异常。     

产前超声疑似胎儿运动不能畸形序列征引产后确诊1例

本文报道了1例由产前超声检查怀疑、引产后全外显子组测序-Sanger测序诊断的胎儿运动不能畸形序列征。该孕妇孕21周 +4产前超声检查提示胎儿四肢姿势固定、胸廓狭小、胃泡明显缩小、颈后皱褶厚度增厚等多发异常。遗传咨询后,夫妇决定终止妊娠,引产胎儿外观与产前超声检查结果相符。取引产胎儿组织行全外显子组测序及S...     

两个Alstrom综合征家系 ALMS1基因变异分析及产前诊断

本研究报道了2个Alstrom综合征家系的遗传学病因, 并据此对再次妊娠的胎儿进行产前诊断。这2个家系先证者均存在不同程度视力异常, 现先证者母亲均再次妊娠, 就诊于郑州大学第一附属医院进行产前诊断。全外显子组测序及Sanger测序验证结果显示, 家系1的先证者为ALMS1基因c.6103C>T(p.Gln2035*)和c.6430C>T(p.Arg2144*)复合杂合变异, 父母分别为携带者;家系2的先证者为ALMS1基因c.9148₉149delCT(p.Cys3051Serfs*9)和c.12028delC(p.Leu4010Typfs*19)复合杂合变异, 父母分别为携带者;其中c.6103C>T(p.Gln2035*)、c.9148₉149delCT(p.Cys3051Serfs*9)和c.12028delC(p.Leu4010Typfs*19)均为新发现的变异位点。家系1胎儿携带c.6430C>T(p.Arg2144*)杂合变异, 遗传咨询后选择继续妊娠;家系2胎儿与先证者相同, 携带c.9148_...     

高通量测序技术鉴定新生儿窒息性胸廓发育不良症1例

目的对1例多器官发育缺陷的新生儿进行高通量全外显子组测序(WES),明确遗传学病因。方法对患儿进行临床检查,采集患儿及其父母外周静脉血,进行全外显子组基因测序与分析,再对可疑突变位点进行Sanger测序验证。结果患儿临床表现为胸廓发育畸形伴先天性心脏病和肝脾肿大,全外显子组测序显示其存在DYNC2H1基因c.8512CT(p.R2838*)及c.10163CT(p.P3388L)复合杂合突变,分别遗传自父亲和母亲。结论根据测序结果结合临床表现,鉴定该患儿为DYNC2H1基因复合杂合突变引起的窒息性胸廓发育不良(ATD)。     

胎儿侧脑室增宽125例临床分析

目的:探讨产前诊断在胎儿侧脑室增宽中的应用价值,以及分析不同程度胎儿侧脑室增宽的妊娠结局。方法:回顾分析2015年2月至2019年10月于南方医科大学珠江医院行产科超声筛查诊断为侧脑室增宽的孕妇125例,按侧脑室宽度轻度(10~12mm)94例、中度(13~15mm)14例、重度(>15mm)17例及是否合并其他超声结构异常分为6组轻度孤立性侧脑室增宽组(68例),轻度非孤立性侧脑室增宽组(26例),中度孤立性侧脑室增宽组(12例),中度非孤立性侧脑室增宽组(2例),重度孤立性侧脑室增宽组(9例),重度非孤立性侧脑室增宽组(8例),并随访其妊娠结局。结果:(1)产前筛查及产前诊断125例孕妇中24例行无创产前DNA筛查,23例为低风险,1例检测出21三体高风险;36例行介入性产前诊断,轻、中和重度组染色体异常的阳性病例所占比例分别为7/30、1/4和0/2,3组间差异无统计学意义(P>0.05)(2)影像学随访超声随访71例,其中行MRI检查者46例,轻度组27例(75%)与超声结果一致,5例(13.9%)未发现异常,3例(8.3%)诊断中度侧脑室增宽,1例(2.8%)诊断重度侧脑室增宽;中度组4例与超声结果一致,3例诊断为重度侧脑室增宽;重度组3例均与超声结果一致。(3)妊娠结局随访失访45例,成功随访者80例,其中18例孕妇引产,1例流产,顺利分娩者61例。61例顺利分娩者中,轻度孤立性侧脑室增宽44例,轻度非孤立性侧脑室增宽9例,中度孤立性侧脑室增宽7例,重度非孤立性侧脑室增宽1例,4组出现新生儿异常结局的比例为8/44、3/9、4/7、0/1,4组新生儿预后差异无统计学意义(P>0.05)。结论:胎儿侧脑室增宽与染色体异常存在一定的相关性。产前超声筛查胎儿侧脑室增宽与胎儿MRI诊断符合率在中重度组较高,轻度组存在一定差异。对胎儿侧脑室增宽的新生儿进行随访,发现轻、中、重组均存在不良妊娠结局。     

HADHB基因变异导致致死型线粒体三功能蛋白缺乏症1例

本文报告了1例HADHB基因复合杂合变异导致的致死型线粒体三功能蛋白缺乏症(mitochondrial trifunctional protein deficiency, MTPD)。患儿生后24 h内起病, 以"吃奶少伴心肌酶异常"为主诉在生后第4天转至南京医科大学附属儿童医院。入院时体格检查见精神稍萎靡, 反应尚可, 心肺腹无明显异常;实验室检查肌酸激酶同工酶及肌钙蛋白均偏高, 心电图提示窦性心动过速、肢导联低电压;血液代谢筛查提示十四烯酰基肉碱及多种3-羟基肉碱均偏高;全外显子组测序结果示胎儿HADHB基因复合杂合变异[c.739C>T(p.Arg247Cys)和c.607C>T(p.Arg203Ter, 272)]。随访至3月龄, 患儿受凉后出现吃奶差、精神差, 再入院后出现心力衰竭、呼吸衰竭等多脏器功能障碍表现, 经治疗无效后死亡。致死型MTPD较为罕见, 目前无有效治疗措施, 预后差。对于新生儿期出现不明原因心肌病、低血糖、酸中毒等代谢异常表现, 应警惕致死型MTPD可能, 新生儿期基因检测可早期明确诊断。     

DLG3基因p.S434S同义变异致智力障碍家系分析及产前诊断1例

目的:对1个智力障碍家系进行致病基因鉴定及产前诊断。方法:家系3代17人,4例男性罹患智力障碍,2019年10月先证者之姐于孕8周时就诊于河南省人民医院要求遗传咨询。签署知情同意书后,采集家系成员外周血,采用全外显子组测序分析先证者（Ⅱ-9,男）及父母基因编码序列,筛选候选致病变异,运用Sanger测序进行候选变异与表...     

胎儿侧脑室增宽与染色体异常的关系

目的探讨胎儿侧脑室增宽与染色体异常以及伴发异常的关系。方法对2003年11月至2009年12月中山大学附属第一医院妇产科胎儿医学中心收治的132例超声诊断为侧脑室增宽的单胎妊娠胎儿,回顾性分析其染色体核型检查结果以及其伴发异常。以侧脑室宽度10mm作为侧脑室增宽的诊断标准,分为轻度组(10～15mm)118例和重度组(≥15mm)14例;根据是否伴有其它异常,分为孤立性(59例)和非孤立性(73例)侧脑室增宽。通过羊膜腔穿刺获取羊水(9例),脐带穿刺获取脐血(123例)进行胎儿染色体核型分析。结果轻度组与重度组检出染色体核型异常分别为23例(19.5%)、2例(14.3%),两组比较P0.05。轻度组的23例异常核型中,染色体数目异常17例,其中21-三体为最常见的异常核型(12例);重度组2例无一例为染色体数目异常。轻度组60例胎儿(50.8%)合并其他异常,而重度组13例胎儿(92.9%)合并其它异常,两组比较P0.05。轻度组60例非孤立性侧脑室增宽的胎儿中,20例(33.3%)合并染色体核型异常;而58例轻度孤立性侧脑室增宽中有3例(5.2%)合并染色体核型异常(P0.01)。结论染色体非整倍体异常为胎儿轻度侧脑室增宽常见的异常核型。胎儿侧脑室增宽尤其是重度侧脑室增宽常常伴发其它异常。轻度侧脑室增宽合并其它异常时,染色体异常核型的检出率明显升高。对侧脑室增宽的胎儿建议进行产前诊断。     

外显子捕获测序技术用于室间隔缺损胎儿遗传学病因检测

目的:探讨外显子捕获-高通量测序技术检测室间隔缺损(VSD)胎儿遗传学病因的可行性。方法:选择超声心动图诊断为VSD且微阵列比较基因组杂交(a CGH)和G显带检测结果均正常的19例胎儿作为研究对象;将已知的63个人类先心病致病基因作为检测靶点制作成捕获芯片,对各个样本DNA进行外显子捕获后高通量测序,数据经过滤、数据库比对、生物学软件分析得到最终病理性突变位点;病理性突变位点用Sanger测序验证。结果:19例VSD胎儿中共检测到1540个基因突变位点,数据库比对、生物信息学分析后得到8个病理性突变位点:JAG1 c.1078TG(p.C360G),CHD7 c.6718GT(p.D2240Y),NOTCH2c.6131GA(p.R2044H),MYH7 c.77CT(p.A26V),ZFPM2 c.2107AC(p.M703L),CHD7 c.7198CT(p.R2400W),HAND2 c.341GA(p.S114N),MLL2 c.12140_12168del GGCCGTTAGCAATAGGAACTACCCCTGAG(p.G4047Vfs*5),其中MYH7、ZFPM2两个突变点为已报道突变,其余6例未见报道。8个突变位点的Sanger测序结果与高通量测序结果一致。父母溯源分析均为新发突变。结论:外显子捕获芯片用于VSD胎儿遗传学检测可提高阳性检出率,具有较好的临床应用价值。     

4568例孕妇脊髓性肌萎缩症携带者筛查及产前诊断分析

目的:对4568例孕妇进行脊髓性肌萎缩症(SMA)突变携带者筛查,并对已明确携带者夫妇胎儿进行产前诊断,了解运动神经元生存基因(SMN)变异携带率及SMA产前诊断并分析临床意义。方法:将变性高效液相色谱(DHPLC)分析法及Sanger测序联合应用,对石家庄市第四医院4568例孕妇进行SMN1缺失/点突变检测,进行携带频率统计;对携带者配偶进行筛查并对双方均为携带者夫妇胎儿进行产前诊断。结果:(1)4568例孕妇共检出SMA患者3例,2例SMN1外显子7纯合缺失,1例患者检测出SMN1外显子杂合缺失,拷贝数"1",该患者同时检出SMN1点突变变异位点p.Q164X,临床诊断为"1+1型"SMA患者,发病率0.066%。(2)126例拷贝数异常携带者(SMN1杂合缺失/转换个体),84例为缺失携带者,含SMN1∶SMN 2=1∶1样本35例,SMN1∶SMN 2=1∶2样本49例。35例转换携带者SMN1转换成SM N 2基因,含SMN1∶SMN 2=1∶3样本32例,SMN1∶SMN 2=1∶4样本3例。7例携带者SMN1∶SMN 2=1∶0。(3)126例携带者配偶中25例同为携带者。(4)应用DHPLC联合Sanger测序技术对25例SMA高危胎儿行产前诊断。结果显示3例胎儿SMN1外显子7/8纯合缺失(SMA患者);1例胎儿SMN1外显子7/8杂合缺失(SMA携带者)。余胎儿检测未见SMN1拷贝数异常。Sanger测序1例胎儿携带p.Q164X点突变变异位点,余样本未见SMN异常。结论:本研究检出SMN1变异携带率高于中国南方地区报道,且在北方地区属高携带率地区。DHPLC联合Sanger检测技术可以完成SMA携带者筛查及产前诊断,二者联合应用对于优生优育、有效预防SMA胎儿的出生具有重要的临床意义。     

胎儿圆锥动脉干畸形的遗传学病因及拷贝数变异测序和全外显子组测序在其中的意义：196例分析

目的探讨胎儿圆锥动脉干畸形(conotruncal defects, CTDs)的遗传学病因及拷贝数变异测序(copy number variation sequencing, CNV-seq)和全外显子组测序(whole exome sequencing, WES)在其遗传学病因检测中的意义。方法回顾性纳入2017年6月至2021年12月于首都医科大学附属北京安贞医院行超声心动图检查诊断为CTDs的胎儿196例。对其小家系(胎儿及其父母)先行CNV-seq筛查染色体异常[非整倍体及拷贝数变异(copy number variation, CNV)], 未检出染色体异常的病例行WES。总结不同分型CTDs的遗传学异常(非整倍体+CNV+单核苷酸变异)以及CNV-seq和WES的检出异常情况, 采用χ2检验进行统计学分析。结果 CNV-seq检出54例胎儿染色体异常(27.6%, 54/196), 包括非整倍体14例(7.1%, 14/196), CNV 39例(19.9%, 39/196), 非整倍体合并CNV 1例。CNV-seq未检出异常的142例接受WES, 检出13例致病性或可...     

胎儿半椎体畸形妊娠期管理及遗传咨询临床分析

目的:通过分析胎儿半椎体畸形病例的临床资料，为胎儿半椎体畸形的妊娠期管理、产前诊断和遗传咨询提供临床策略。方法:对胎儿超声检查发现胎儿半椎体畸形的孕妇进行系统超声筛查和磁共振(MRI)检查，并采集胎儿组织和夫妻双方外周血进行拷贝数变异检测(CNV-seq)及家系全外显子组检测(Trio-WES)。结果:胎儿系统超声筛查和胎儿MRI结果均提示胎儿半椎体、T8-S1椎体排列不整齐，CNV-seq未检出明确致病的基因组拷贝数变异(CNVs),Trio-WES检出TBX6基因c.172dup新发致病性变异，可导致常染色体显性遗传的脊柱肋骨发育不全5型(SCD5),该变异为首次报道。结论:胎儿半椎体畸形应通过胎儿系统性超声、MRI进行检查，并建议进行产前诊断明确遗传病因。相对于常规染色体核型分析和CNVs检测，WES能提高导致胎儿半椎体畸形的基因异常检出率。