口腔鳞状细胞癌铂类药物耐药分子机制研究进展

口腔鳞状细胞癌是头颈部常见的恶性肿瘤,化疗是其常规治疗手段之一,铂类化疗药物作为一线化疗药物应用于口腔鳞状细胞癌的治疗中。然而化疗耐药极大地限制了铂类化疗药物的临床应用,因此阐明口腔鳞状细胞癌铂类化疗耐药的分子机制具有十分重要的临床意义。本文从药物转运蛋白、DNA损伤修复、细胞凋亡、自噬、上皮间质转化和miRNA等方面综述了口腔鳞状细胞癌铂类化疗耐药的分子机制,以期为逆转铂类耐药及相关肿瘤的生物治疗靶点的开发提供新的思路。     

大肠癌多药耐药机制及其逆转剂

大肠癌耐药机制主要与P-糖蛋白、多药耐药性相关蛋白、肺耐药相关蛋白、拓扑异构酶Ⅱ、蛋白激酶C、谷胱甘肽氧化还原系统等因素相关,目前针对大肠癌多药耐药逆转的研究主要有化学药物逆转、中药逆转、基因逆转,并且都取得了一定进展,这将有助于提高大肠癌患者的化疗疗效.     

RNAi与顺铂肿瘤耐药研究进展

顺铂是一种以二价铂与2个氯原子和2个氨分子结合的重金属络合物,自1978年第1次由FDA批准用于治疗睾丸癌和膀胱癌以来,已经应用于许多实体肿瘤的治疗,但肿瘤对顺铂耐药性的产生严重影响了其疗效[1].虽然目前已经研发出了第3代的铂类药物,但顺铂仍然是铂类药物中应用最广、最有效的抗肿瘤药物.因此探讨肿瘤对顺铂耐药机制是克服耐药,提高疗效的关键.近年来RNA干扰技术(RNA interference,RNAi)已应用于表观遗传学领域的研究[2],利用RNAi研究顺铂耐药的分子机制及探讨逆转肿瘤细胞顺铂耐药的方法也随之成为研究的热点,本文作者对RNAi与肿瘤顺铂耐药的最新研究进行综述.     

大肠癌耐药机制的研究进展

化疗药物的耐药较大程度地限制了大肠癌化疗的效果，其中约90％的转移性病例治疗失败可以归因于药物耐药。即使在辅助化疗中，耐药性微转移灶的存在也可能降低化疗的疗效。目前的研究表明，许多因素可以影响化疗药物的敏感性，包括药物的药代动力学、药物的激活或失活、药物作用靶点的变化、（药物诱导的DNA损伤修复、细胞凋亡的逃逸等。本文试从药物代谢、药物靶点、DNA损伤修复及细胞凋亡等方面叙述大肠癌对常规化疗药物的耐药机制，并对新的靶向药物可能的耐药机制作一简要介绍。     

抗血管生成药物在铂耐药卵巢癌中的应用进展

化疗药物在铂耐药卵巢癌治疗中应用非常局限,近年来,多项试验表明抗血管生成药物有改善铂耐药卵巢癌患者预后的作用。本文根据作用机制的不同,把抗血管生成药物分为血管内皮生长因子抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和整合素抑制剂,分别阐述其在铂耐药卵巢癌治疗中的研究进展。     

LncRNA与肿瘤铂类耐药关系的研究进展

近年来恶性肿瘤的发病率及死亡率逐渐增高,发病趋势呈年轻化发展。随着化疗药物不断的研发应用,化学治疗已成为治疗肿瘤的重要手段之一。在临床治疗中铂类药物是最常用的细胞周期非特异性抗肿瘤药物,而铂类抗肿瘤药物结构上的相似性使得耐药性或交叉耐药性成为限制该类药物临床应用的主要障碍。因此,研究肿瘤铂类耐药的分子机制对于改善患者预后具有重要意义。LncRNA是目前生物学领域的研究热点,其在细胞增殖、分化、凋亡、应激耐受及生理新陈代谢等方面起重要作用。LncRNA通过对靶基因的调控以及相关信号通路的调节与肿瘤耐药密切相关,其介导的生物学过程在癌症进展中具有核心地位。该文主要就LncRNA在铂类化疗药物耐药中的作用和机制进行了综述。     

宫颈癌顺铂耐药研究进展

顺铂（DDP）作为第一个被发现的金属抗癌药物，是目前最有潜力和应用最广泛的抗肿瘤药物。顺铂在宫颈癌的治疗中尤为重要，目前已被推荐为同步放化疗的首选药物。但随着广泛的使用，顺铂的耐药性逐渐显露出来，并成为限制临床疗效和部分患者肿瘤治疗进展的主要原因之一。顺铂的耐药机制复杂，发生环节较多，但具体耐药机制尚不明确，目前按照顺铂耐药发生的环节可分为:①顺铂在血液循环过程中产生耐药；②顺铂通过细胞膜的流入或流出产生耐药；③顺铂在胞质中产生耐药；④顺铂与DNA结合后产生耐药。本文综述了宫颈癌顺铂耐药可能发生的四个环节及克服耐药常用的手段，为提高顺铂对宫颈癌的疗效提供依据。     

LncRNA与肿瘤铂类耐药关系的研究进展

近年来恶性肿瘤的发病率及死亡率逐渐增高,发病趋势呈年轻化发展。随着化疗药物不断的研发应用,化学治疗已成为治疗肿瘤的重要手段之一。在临床治疗中铂类药物是最常用的细胞周期非特异性抗肿瘤药物,而铂类抗肿瘤药物结构上的相似性使得耐药性或交叉耐药性成为限制该类药物临床应用的主要障碍。因此,研究肿瘤铂类耐药的分子机制对于改善患者预后具有重要意义。LncRNA是目前生物学领域的研究热点,其在细胞增殖、分化、凋亡、应激耐受及生理新陈代谢等方面起重要作用。LncRNA通过对靶基因的调控以及相关信号通路的调节与肿瘤耐药密切相关,其介导的生物学过程在癌症进展中具有核心地位。该文主要就LncRNA在铂类化疗药物耐药中的作用和机制进行了综述。     

奥沙利铂联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙治疗27例晚期大肠癌

奥沙利铂(艾恒,江苏恒瑞医药股份有限公司生产)是继顺铂和卡铂之后第三代铂类抗癌药.化学名为:左旋反式二氨环已烷草酸铂,与顺铂结构上的差异在于顺铂的氨基被1,2-二氨环已烷基团所代替.在体外及体内的临床前研究表明奥沙利铂对大肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株等多种肿瘤有显著的抑制作用[1～3].近年来国内外相继有临床用于治疗大肠癌的报道.我们采用奥沙利铂(L-OHP)联合氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸钙 (LV)持续静脉滴注治疗晚期大肠癌27例,取得较好疗效.     

预测大肠癌化疗疗效的分子或基因指标

用于治疗大肠癌的药物主要有氟尿嘧啶、卡培他宾、依立替康、奥沙利铂、昔妥单抗、贝伐单抗,使大肠癌的化疗有效率明显提高,病人中位生存时间明显延长。但大肠癌化疗中原发和获得性耐药现象很普遍。一些分子或基因指标有可能预测大肠患者能否从辅助化疗或姑息化疗中获益。这篇综述主要回顾预测大肠癌化疗药物疗效的分子和基因指标,分析其联系,从而指导临床按个体化原则用药。     

长链非编码RNA调控结直肠癌耐药的研究进展

结直肠癌发病率高,死亡率也高,化疗是其常规治疗手段之一,肿瘤化疗耐药是化疗失败的主要原因。长链非编码RNA（lncRNA）广泛参与机体的生理和病理过程,在肿瘤增殖、凋亡、耐药和转移中发挥重要作用。因此研究lncRNA与结直肠癌耐药的关系具有现实意义。本文就lncRNA在结直肠癌耐药机制的国内外研究进展作一综述。     

Drug resistance in colon cancer

A significant obstacle for the successful management of patients with colorectal cancer is intrinsic drug resistance or, in patients who respond to chemotherapy, acquired drug resistance. Drug resistance can occur through a variety of mechanisms, including alterations in drug influx, drug efflux, intracellular metabolic activation, and intracellular catabolism, or through alterations in the drug's target. In addition, alterations in genes involved in the regulation of the cell cycle or in DNA damage repair may result in a cell becoming resistant to chemotherapy. In this chapter, the mechanisms of action and the mechanisms of resistance to the fluoropyrimidines and raltitrexed (Tomudex; Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, DE) are reviewed, focusing on newer studies using gastric and colorectal tumor samples obtained from patients. Clinical trials using this new information are anticipated.     

MicroRNA与结直肠癌化疗关系的研究进展

化疗是结直肠癌的重要治疗手段,然而肿瘤药物治疗的疗效存在个体差异,耐药是化疗过程中面临的主要问题。microRNA(miRNA)是一类小分子非编码RNA,能够在转录后水平调控蛋白合成。研究显示,miRNA通过不同的机制引起肿瘤细胞的抗药性,与结直肠癌化疗的反应性相关。     

干预自噬影响DPD的表达促进5-FU抗结直肠癌疗效的实验研究

背景与目的：结直肠癌作为常见的消化系统恶性肿瘤之一,其化疗与耐药一直以来备受关注,5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）是结直肠癌的一线化疗药物,其疗效常因耐药或不良反应而受到影响。二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD）是5-FU代谢的关键限速酶,其表达或降解可能成为影响5-FU疗效的因素。自噬是细胞内蛋白质代谢的重要途径,其在化疗诱导的细胞死亡或增殖抑制中的作用仍存在争议。本研究旨在探讨自噬在结直肠癌化疗过程中的作用以及干预自噬影响5-FU耐药的机制。方法：体外细胞培养人结肠癌HCT-8、COLO205、LOVO和SW480细胞系,观察不同细胞系中DPD的表达对5-FU敏感性的影响,通过药物敏感性实验筛选出5-FU敏感细胞,检测5-FU敏感细胞株及其相对应的耐药细胞株中DPD的表达、自噬水平及自噬关键因子微管相关蛋白轻链3（light chain 3,LC3）、P62的表达,并通过诱导/抑制细胞自噬,观察调控自噬状态对DPD的表达变化以及肿瘤细胞生物学行为和化疗抵抗能力的影响,通过UbiBrowser数据库筛选及免疫共沉淀实验（co-inmunoprecipitation,Co-IP）实验验证DPD降解过程中的E3连接酶,探讨自噬降解DPD逆转5-FU耐药的分子机制。结果：DPD低表达的细胞系对5-FU的敏感性更强,其中COLO205细胞系在4种细胞中DPD表达量最高,并对5-FU的耐药性最强,而HCT-8细胞DPD表达最低并对5-FU最为敏感。与HCT-8细胞相比,HCT-8/FU耐药细胞表达较高水平的DPD,以及较低的基础自噬水平;雷帕霉素（rapamycin,RAPA）介导的自噬激活增强了细胞的自噬水平,降低了DPD表达,同时降低了细胞增殖、侵袭和5-FU耐药性;3甲基腺嘌呤（3-methyladenine,3-MA）及羟氯喹（hydroxychloroquine,HCQ）介导的自噬抑制减弱了细胞的自噬水平,增加了DPD表达,增强了5-FU耐药性。5-FU与自噬激活剂联合应用对细胞的抑效果要远远强于单用5-FU及与自噬抑制剂联合应用的效果;DPD的降解需要完整的自噬流的参与,其中自噬溶酶体的形成是DPD降解的关键步骤之一,而单一的自噬体无法对DPD进行降解。E3连接酶NEDD4在HCT-8/5-FU细胞中与DPD和P62蛋白免疫共沉淀,在DPD的自噬降解中发挥作用。结论：自噬参与DPD降解影响结直肠癌细胞对化疗药物的敏感性,激活自噬可促进DPD降解和抑制5-FU的分解代谢,可能成为逆转结直肠癌5-FU耐药的新途径。     

PDX模型在恶性肿瘤中应用的研究进展

人源异种移植模型（patient-derived xenograft,PDX）在反应肿瘤异质性及保留原代肿瘤生物学特性方面具有独特优势,在肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌和胰腺癌等研究中应用广泛,涉及药物的疗效评价、化疗耐药研究及预测临床预后等诸多领域。     

Alteration of the chemoresistant gene expression during chemotherapy for colon cancer: a molecular case report

Chemotherapy remains the main choice of treatment for the management of unresectable or metastatic colorectal cancer. However, drug resistance is a major problem, limiting the effectiveness of the chemotherapies presently used to treat cancer. During treatment, drug resistance can also be acquired by tumors that are initially sensitive to chemotherapy. We present a case of metachronous splenic recurrence after a curative resection of appendical cancer with ovarian metastasis, although the patient had been treated with 5-FU/LV followed by mFOLFOX6 after surgery. Molecular analyses by RT-PCR also showed that the residual tumor after chemotherapy has cancer cells overexpressing 5-FU/l-OHP based chemotherapy-resistant genes. Therefore, it was suggested that a careful assessment of the disease status be undertaken during chemotherapy to ensure that the possibility of surgical resection, especially of the re-growth or partial response tumors, was not missed, since several genes, chemoresistant to the agents used, can be induced in residual tumors during chemotherapy.     

三维培养药敏实验测定的结直肠癌化疗敏感性与多药耐药基因蛋白表达的关系

背景与目的：目前肿瘤化疗疗效尚不理想,通过预测个体肿瘤对化疗药物的敏感性来指导临床治疗,有可能提高化疗疗效。本研究通过三维培养药敏实验测定结直肠癌的药物敏感性,并分析与肿瘤组织多药耐药基因表达产物水平的关系。方法：应用三维培养体外药敏实验技术,检测表阿霉素、顺铂、草酸铂、氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）、泰素帝、伊立替康6种单药和5-FU＋表阿霉素＋顺铂、5-FU＋伊立替康、5-FU＋草酸铂、5-FU＋泰素帝＋顺铂4组联合用药对22例结直肠癌组织的抑制率,抑制率大于30％定义为敏感,计算敏感率。应用逆转录聚合酶链反应和免疫组化法测定结直肠癌组织中MDR1、MRP1、ABCG2基因蛋白表达水平;用Spearman相关分析法分析肿瘤药物敏感性和多药耐药蛋白表达的相关性。结果：单药组抑制率最高为草酸铂（17．5％）,敏感率最高为5-FU（36．4％）;联合用药组抑制率最高为5-FU＋草酸铂（54．1％）,敏感率最高为5-FU＋表阿霉素＋顺铂（71．4％）和5-FU＋泰素帝＋JJRSt3（71．4％）;联合用药组抑制率和敏感率均高于单药组（P〈0．05）。MDR1、MRP1、ABCG2mRNA的阳性率分别为88．9％、55．6％、55．6％：MDR1、MRP1、ABCG2蛋白的阳性率分别为55．6％、33.3％、50．0％;多药耐药基因MDR1、MRP1、ABCG2mRNA和蛋白的表达无相关性（P〉0．05）。ABCG2蛋白高表达与结直肠癌对表阿霉素的耐药有相关性（P〈0．05）。结论：结直肠癌多药耐药蛋白表达与肿瘤药物敏感性有一定相关性;结合三维培养药敏实验和多药耐药基因表达产物水平检测,有可能对个体肿瘤的化疗敏感性进行预测,筛选化疗敏感药物。