肝癌免疫微环境与免疫治疗：研究进展与发展趋势

肝癌微环境主要由肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关中性粒细胞、骨髓源性抑制细胞、肿瘤相关成纤维细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞等细胞组分,以及细胞外基质、细胞因子等非细胞组分组成。免疫微环境在肝癌进程、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥重要作用。近期,以调变炎症免疫微环境为基础的免疫治疗取得突破性进展,免疫疗法的出现为肝癌治疗提供了全新的选择,但仍存在客观缓解率较低、不良反应多和耐药问题。因此,深入研究微环境在肝癌发生发展中的作用及探索免疫治疗的未来发展趋势可提高现有治疗手段的应答率,对肝癌精准诊断与治疗有重要的理论价值和临床意义。     

浅谈胆道恶性肿瘤免疫治疗面临的挑战：治疗抵抗及超进展

免疫治疗为胆道恶性肿瘤（BTC），特别是晚期患者提供了新的治疗方案，durvalumab以其可接受的药物毒性及显著的预后改善作用成为晚期BTC的一线治疗方案。不可忽视的是，免疫治疗为BTC患者带来获益的同时面临着两项挑战，即治疗抵抗及超进展，二者发生率较高，影响免疫治疗疗效甚至加速肿瘤进展。笔者从二者发生机制入手，梳理其中免疫相关生物学过程，以此为依据制定方案应对免疫治疗抵抗及超进展，以期帮助提升BTC免疫治疗疗效、完善胆道外科综合治疗策略。     

肝癌免疫治疗策略的进展与思考

中国是肝癌大国,全世界每年>50%的新发和死亡病例发生在中国。肝癌的化疗敏感性较低,以抗血管生成为主的靶向治疗是进展期肝癌的主要系统治疗手段,但能达到的有效率和生存延长作用十分有限。近年来,免疫检查点抑制剂在肝癌临床治疗中展现出较好疗效,正在改变肝癌治疗格局,但也面临诸多问题。如程序性死亡配体-1、肿瘤突变负荷、错配修复蛋白等临床常用生物标志物在肝癌的临床应用价值十分有限。与其他病因相关肝癌比较,中国乙型病毒性肝炎相关肝癌具有其独特的基因变异图谱,但基于分子分型的个体化治疗策略尚未建立。更加有效且多样化的系统治疗手段,可推动肝癌进入综合治疗新时代,相关诊断与治疗规范有待进一步探索和确立。笔者查阅相关文献,结合临床实践,探讨肝癌免疫治疗策略的进展与思考。     

术前免疫治疗对肝移植受者预后的影响

目的探讨肝癌肝移植术前免疫治疗对移植受者预后的影响。方法回顾性分析2018年6月至2021年9月复旦大学附属华山医院完成肝移植且术前接受过免疫治疗的19例肝癌受者的临床资料, 总结受者移植术前免疫治疗方案、不良反应, 以及术后排斥反应、肿瘤复发转移等并发症情况。根据受者术前肿瘤影像学检查和甲胎蛋白水平的变化, 通过mRECIST标准判断等待期间肿瘤是否稳定、进展或缓解。按肿瘤有无部分缓解, 将19例受者分为非缓解组(肿瘤稳定或进展)和缓解组(肿瘤部分缓解), 对比分析两组术后情况。采用Kaplan-Meier法计算移植术后受者生存率并绘制生存曲线, 采用Log-rank检验比较受者术后1年及2年无复发生存率和总体生存率。结果 19例肝癌肝移植受者术前接受免疫治疗联合靶向及经导管动脉化疗栓塞(TACE)治疗后, 非缓解组13例中, 9例受者肿瘤稳定, 4例出现肿瘤进展;缓解组6例受者均出现肿瘤部分缓解。非缓解组中2例受者术后经肝穿刺活检病理检查证实发生急性排斥反应, 分别经糖皮质激素冲击+兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白治疗、糖皮质激素冲击治疗后好转。非缓解组13例中, 术后因感染性休克死亡2例...     

肝细胞肝癌免疫治疗研究进展

肝细胞肝癌(HCC)是我国常见的消化道恶性肿瘤之一。晚期HCC预后较差,化疗和索拉非尼治疗有效率不高。越来越多的研究表明,机体免疫功能状态与HCC的发生和进展有着密切关系。近年来,肿瘤免疫治疗已成为研究热点,其通过诱导特异性抗肿瘤免疫效应,延长患者的生存时间,应经成为HCC综合治疗的重要组成部分。本文就HCC的免疫治疗临床研究进展进行综述。     

原发性肝癌的免疫治疗

国内外对肝癌的免疫状态和免疫治疗研究已有多年,认为肝癌的发生发展与机体的免疫状态有密切关系。在现代分子生物学和基因工程技术飞速发展的推动下,免疫治疗成为继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗模式。肝癌的免疫治疗,是当前人们研究的热点,正展示出越来越广阔的应用前景。1　肝癌的免疫状况肝癌的免疫状况,在免疫网络各环节上,均存在不同程度的缺陷与紊乱,其中以细胞免疫改变为主。2　肿瘤免疫治疗的概述肿瘤的免疫治疗主要通过肿瘤宿主防御机制或生物制剂的作用以调节机体自身的生物学反应,从而抑制或杀灭肿瘤细胞。与以往治疗肿瘤的…     

有关肝癌生物治疗的研究现状

目前,原发性肝癌的治疗仍采用以手术为主的综合治疗,包括放射治疗、化疗、生物治疗、中医中药治疗等。现代分子生物学技术和基因工程技术的迅速发展和生物反应调节剂( biological responsemodifier,BRM)理论的提出为生物治疗开辟了全新的领域。生物治疗已成为继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的第四种模式,并显示出了良好的应用前景。目前,生物治疗主要包括:免疫治疗、基因治疗、抗血管生成治疗、内分泌治疗等。本文就肝癌的生物治疗进展做一简要概述。一、免疫治疗免疫治疗包括疫苗治疗、细胞因子治疗、抗体治疗、过继免疫治疗等。近年…     

人源化免疫系统小鼠模型深入探索肝癌免疫机制研究进展

肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一, 其患病率逐年升高, 特别是中晚期肝癌的预后非常差。免疫治疗是一种新型替代治疗方案。然而, 由于肝癌的免疫微环境复杂, 现有治疗方案只在少数人群中有效。因此, 建立一个完善的人源化免疫系统小鼠模型对于深入研究肝癌进展中的免疫机制、开发新型免疫治疗方案并验证其有效性和安全性非常重要。本综述从肝癌特殊的免疫微环境出发, 总结了目前不同人源化免疫系统小鼠模型的构建方法及其优缺点, 包括基于造血干细胞和外周血单核细胞的模型。随后探讨这些模型在肝癌免疫治疗中的应用进展, 例如肝癌机制的研究、免疫检查点抑制剂(ICIs)的安全性和有效性验证以及免疫细胞过继回输疗法等。最后, 提出人源化免疫系统小鼠模型的局限性和未来发展方向, 为进一步研究肝癌个体化免疫治疗提供参考。     

肝癌疫苗研究进展

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一.近年来在传统的手术、化疗和放疗等治疗肝癌方法不断进展的基础上,基因治疗、免疫治疗获得兴起,特别是免疫治疗成为肝癌综合治疗中的第四种模式,显示了广阔良好的应用前景.     

肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗

原发性肝癌(肝癌)是我国肝移植的主要适应证之一,但肝癌肝移植受者术后5年生存率不足50%,术后复发转移是影响受者长期生存的主要原因。目前,以程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效,但其在肝癌肝移植术后肿瘤复发转移受者中能否应用尚有较多争议,主要原因在于其在发挥作用的同时可能会引起急性排斥反应。本文总结了免疫治疗在肝癌肝移植术后复发转移受者中的应用进展,以期通过免疫治疗改善肝癌肝移植受者的生存率。     

PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌中的研究现状

目的阐述程序性死亡受体蛋白-1(PD-1)及其配体-1(PD-L1)抑制剂在胃癌中的研究现状,了解PD-1/PD-L1抑制剂存在的关键问题,为以后的研究提供理论基础。方法复习经典及最新有关免疫治疗,尤其是PD-1/PD-L1抑制剂的文献并综述之。结果PD-1/PD-L1抑制剂是目前肿瘤免疫治疗研究中的热点,派姆单抗及纳武单抗在临床免疫抑制剂治疗研究中较常用,继在血液系统恶性肿瘤和恶性黑色素瘤中展示出良好疗效后,二者在胃癌临床研究中也取得了较大成功。在一些临床研究中,PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者相较常规化疗患者总生存期延长,尤其是在PD-1阳性患者中的疗效更为显著,但是其研究仍存在无法精确预测受益人群、肿瘤免疫超进展等亟待解决的问题,可喜的是,目前肿瘤免疫基础研究成果日益增多,为解决这些问题在理论方面提供了有力支撑。结论PD-1/PD-L1抑制剂等肿瘤免疫抑制剂疗法为胃癌患者的治疗提供了新思路,尽管其在临床研究中仍存在较多问题,但随着研究的进一步深入,PD-1/PD-L1抑制剂必将成为晚期胃癌患者治疗的利器之一。     

综合治疗时代晚期肝癌治疗的全局观

晚期肝癌严重威胁我国人民的生命和健康。肝脏的解剖结构及生理功能决定了肝癌具有天然的化疗耐药的特点。目前已有多种靶向治疗药物获批用于晚期肝癌的一线和二线治疗。免疫治疗的出现使肝癌的治疗进入新的时代。靶向与免疫治疗药物在机制上具有协同作用,而且二者的联合使用已在临床上使更多的晚期肝癌病人获益。同时,在靶向联合免疫的全身治疗基础上加用恰当的局部治疗,使部分病人获得了更长的生存期甚至治愈的机会。这种全身治疗联合局部治疗的综合治疗理念已被广泛接受。由于晚期肝癌病人的身体一般状况、肝脏基础疾病状态不同,为了使每个病人获得最大的临床获益,应该在综合治疗理念下,根据病人的具体情况个体化地定制治疗方案,并在多学科诊疗模式下对病人进行全程管理。     

ԭ���Ըΰ��ϲ��ž�����˨���󿹸�������

??Postoperative anti-recurrence strategies of primary liver cancer with portal vein tumor thrombus CAI Xiu-jun, ZHU Ling-hua. Department of General Surgery, Sir Run Run Shaw Hospital, College of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310016, China
Corresponding author: CAI Xiu-jun, E-mail: cxjzu@hotmail.com
Abstract There is difficulty in effective treatment for primary liver cancer with portal vein tumor thrombus (PVTT). Low resection rate and high postoperative recurrence rate are the main problems that affect the result of surgical resection and thrombectomy for primary liver cancer with PVTT. Classification of PVTT is useful to judge the prognosis of primary liver cancer with PVTT and guide the clinical management. Based on preoperative indications and correct surgical treatment, the combination anti-recurrence managements including radioactive interventional therapy, systemic chemotherapy, radiotherapy, 125I seed implantation therapy, molecular targeted therapy and immunotherapy are useful to improve the therapeutic effect.     

�ΰ�����������״

??Present status of immunotherapy for hepatocellular carcinoma YANG Yang*??CHEN Wen-jie??ZHANG Qi. *Department of Hepatic Surgery??Institute of Organ Transplantation??the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University??Guangzhou 510630??China
Corresponding author??YANG Yang??E-mail??yysysu@163.com
Abstract The development of biotherapy??especially immunotherapy which is the most important form of biotherapy??could meet the pressing need of better treatment modalities for Hepatocellular carcinoma (HCC) and has captured the increasing imagination of scientists and doctors. The immunotherapy??including adoptive cell transfer??tumor vaccines and checkpoint inhibi¬tors??focuses on the whole immune system besides cancer cells. And the strategies of immunotherapy to harnesses the power of the immune system improve the ability against liver cancer and then recover the immune system. Now that some clinical trails have shown that immunotherapy can effectively treat some forms of cancer and contribute to disease stabilization??live quality??and long-term survival. Therefore??cancer immunotherapy could be used more widely and be integrated them with other cancer therapies to get more therapeutic benefit.     

原发性肝癌转化治疗及其维持治疗策略

肝癌首选治疗方法为手术治疗,也是惟一能使病人获得长期生存甚至治愈的方法。但我国绝大多数肝癌病人在确诊时已处于中晚期,失去了手术机会。转化治疗是将不可切除的晚期肝癌或者潜在可切除转化为可根治性切除,故成为晚期肝癌治疗研究的热点。转化治疗的常用方法如下：（1）局部治疗,如肝动脉栓塞化疗（TACE）、经肝动脉放疗栓塞（TARE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）。（2）系统性治疗,如靶向联合免疫治疗。（3）联合治疗,如介入治疗联合体外放射治疗、TACE联合靶向药物、HAIC联合靶向药物、HAIC联合靶向及免疫治疗。根据转化治疗的结局决定转化治疗之后的维持治疗方案,使病人获得最佳生存获益。     

T cell memory,anergy and immunotherapy in breast cancer

T cell immunity in breast cancer is suggested to play a role in tumor dormancy, a period of stability which can correspond to the time interval between primary treatment and tumor recurrence. Bone marrow in breast cancer patients seems to be particularly important because it is highly enriched with cancer specific memory T cells. Similar cells can be found in peripheral blood, but these appear to be functionally anergic. The immune system of primary operated breast cancer patients does not seem to be completely anergized. Bone marrow derived memory T cells can be reactivated ex vivo and show functional reactivity, including tumor rejection in NOD/SCID mice. Promising results were obtained from a postoperative phase-II active specific immunotherapy study. In this study, 32 patients treated with an optimal formulation of a virus-modified autologous tumor vaccine (ATV-NDV) appeared to have a significant 5-year survival benefit. Our results suggest that cancer reactive memory T cells which are enriched in the bone marrow of breast cancer patients, can be activated ex vivo via autologous dendritic cells pulsed with breast cancer tumor antigens, or they can be activated in situ via a tumor vaccine, which combines tumor antigens with virus infection. The findings should encourage further studies in breast cancer on active specific immunotherapy with tumor vaccines or adoptive immunotherapy with activated memory T cells.     

TCR-T细胞免疫疗法治疗肝细胞癌的研究现状及策略

肝细胞癌是原发性肝癌的主要病理类型,目前的临床治疗方法难以达到理想的效果,迫切需要探索新的、有效的治疗方法。T细胞受体基因工程改造T细胞(TCR-T)疗法因在实体瘤中的成功应用,被认为是最有前景的免疫治疗方式之一。本文主要从TCR-T治疗在肝细胞癌中的研究进展进行综述,并针对性提出一些解决策略,包括优化TCR亲和力、降低毒性反应、减少外源性和内源性TCR双链错配、改善肿瘤微环境、促进TCR-T细胞扩增。     

基于肿瘤免疫微环境的免疫治疗策略在晚期肾透明细胞癌中的应用进展

近期的临床研究结果显示,仍有大量晚期肾透明细胞癌(ccRCC)患者对免疫检查点抑制剂(ICIs)无反应。提高ccRCC患者免疫治疗反应是当前迫切的临床需求。靶向不同的肿瘤免疫微环境成分成为克服晚期ccRCC免疫治疗耐药性和优化治疗策略的突破点。本文概述晚期ccRCC免疫治疗面临的挑战,并总结基于肿瘤免疫微环境的新型免疫治疗策略,包括靶向其他共抑制分子和共刺激分子、改良细胞因子疗法、小分子免疫调节剂、靶向免疫代谢和癌症疫苗等。     

程序性细胞死亡蛋白配体1在结直肠癌免疫治疗中的研究进展

近年来,抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)药物在转移性结直肠癌患者错配修复缺陷治疗中的成功使得该疾病的免疫治疗得以重视。然而,失配修复缺陷的结直肠癌患者仅占结肠癌患者的一部分。目前的研究重点是将免疫治疗应用到疾病的早期阶段,包括辅助一线治疗,以及检测免疫检查点抑制剂治疗的敏感性。然而,哪些患者能够从该免疫治疗中获益仍是值得商榷的问题,因为这类药物具有自身免疫毒性。PD-1的配体之一程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)作为一种检测生物标记物,其检测可以通过免疫组化来实现。但其免疫组化的检测存在一些混杂因素,包括应用不同的检测抗体、不同的免疫组化临界值、肿瘤组织的采集准备方式不同、处理过程的不同、原发与继发的活检标本、肿瘤源性或诱导的PD-L1表达,以及肿瘤与免疫细胞的染色等。目前的结果表明,免疫组化检测肿瘤过表达PD-L1的患者在接受抗PD-L1治疗时临床效果更理想,而有些低表达的肿瘤也对该治疗有所缓解,这使PD-L1的分析中存在复杂性。阐明宿主免疫系统与肿瘤微环境的机制则能够更好地解释针对PD-L1药物是否让患者受益。