腹膜透析相关性腹膜纤维化机制的研究进展

目前腹膜透析已在临床上广泛推广,腹膜透析相关性腹膜纤维化是终末期肾病患者退出腹膜透析最重要的原因,因此研究腹膜透析相关性腹膜纤维化的机制具有重要意义。腹膜纤维化发病机制涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统,转化生长因子β、血管内皮生长因子和结缔组织生长因子异常表达,细胞外基质异常聚集,腹膜透析液的高糖毒性以及上皮间质转化等多个途径,对其有效防治能改善该类患者的生活质量、提高腹膜透析效能具有重要临床意义。     

TGF-β/Smad信号通路在腹膜纤维化发生、防治中的作用

腹膜透析是治疗终末期肾衰竭有效的血液透析方法之一。而腹膜纤维化是腹膜透析患者终止腹膜透析治疗的重要原因之一。转化生长因子β1(TGF-β1)是促进腹膜纤维化的重要因子,在腹膜纤维化形成过程中,TGF-β1主要通过信号蛋白Smad2/3调节基因表达,进而促进细胞外基质的生成,促进纤维化的发生。该文主要就TGF-β/Smad信号通路与腹膜纤维化的关系,针对该通路防治腹膜纤维化进行综述。     

结缔组织生长因子在腹膜纤维化中的作用与调控

腹膜纤维化已逐渐成为维持性腹膜透析患者退出的主要原因,其发生是有多种因素参与的复杂过程。而结缔组织生长因子作为促纤维化刺激的共同下游介质在这一病理生理过程中发挥了重要作用,被认为可能是较理想的抗腹膜纤维化的靶目标。本文就非生理性腹透液致腹膜纤维化的机制、结缔组织生长因子的生物学特性以及结缔组织生长因子在腹膜纤维化发生过程中的具体作用和调控予以综述。     

结缔组织生长因子在纤维增生性疾病形成中的作用

结缔组织生长因子作为转化生长因子β1的下游介质,可刺激成纤维细胞增殖、转化、迁移、黏附和细胞外基质的合成,参与多种器官纤维化。本文综述结缔组织生长因子在纤维增生性疾病中的作用。     

丹参酮ⅡA磺酸钠注射液改善脂多糖-高糖腹膜透析液诱导的人腹膜间皮细胞损伤的实验研究

目的 评估丹参酮ⅡA磺酸钠注射液（STS）减轻脂多糖-高糖腹膜透析液（LPS-PDS）诱导的人腹膜间皮细胞（HPMCs）损伤以及抑制腹膜纤维化的作用。方法 HPMCs来自腹腔外科手术患者腹膜细胞的原代培养。以LPS-PDS诱导的HPMCs损伤为模型,通过观察STS对HPMCs增殖活性、转化生长因子-β（TGF-β1）分泌、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、组织基质金属蛋白酶抑制因子-1（TIMP1）等的影响,阐明STS对HPMCs的保护作用及抗腹膜纤维化的机理。结果 LPS-PDS可造成HPMCs损伤,表现为活性下降,STS可明显减轻LPS-PDS对HPMCs的毒性,改善其造成的细胞活性下降,减轻LPS-PDS诱导的TGF-β1、TIMP1 mRNA上调和MMP-9 mRNA表达下降。结论 STS可以减轻LPS-PDS诱导的HPMCs损伤,可能是通过调节TGF-β1、TIMP1、MMP-9等蛋白的表达,发挥保护腹膜细胞和拮抗腹膜纤维化的作用。      

腹膜间皮细胞在腹膜纤维化中的作用及机制研究进展

腹膜间皮细胞(PMCs)是腹膜组织的结构细胞,在腹膜纤维化(PF)的发生和发展过程中起着重要作用。PMCs损伤和凋亡是引发和促进PF增生的始动因素之一,其损伤后一方面导致腹膜结构发生改变,同时其分泌蛋白酶、炎性细胞因子及其他促纤维化因子,引起腹膜间质细胞的激活和基质重构,从而触发了PF的发生和发展。另外,PMCs在PF过程中的作用与上述因素及其他细胞(尤其是成纤维细胞)之间的相互作用有关。体外研究发现,PMCs在肿瘤坏死因子β1的诱导下可以向间充质细胞转化,但其在PF过程中所起的作用及分子机制尚有待进一步阐明。     

促纤维化/抗纤维化因子失衡与肾脏纤维化

肾脏纤维化基本病理过程是细胞外基质过多地积聚、沉积及降解不足。主要的致纤维化细胞因子-转化生长因子刺激肾小球系膜细胞、成纤维细胞和肾小管上皮细胞表型的活化或转变,产生大量的细胞外基质;而主要的抗纤维化细胞因子-肝细胞生长因子可以抑制肾小管上皮细胞转分化,从而抑制肾小球系膜及间质纤维化。目前认为促纤维化与抗纤维化细胞因子的失衡是肾脏纤维化发生、发展的重要机制。     

结缔组织生长因子及其在肾纤维化中的意义

肾纤维化是在各种致病因子如炎症、损伤等作用下，肾间质细胞及细胞间质增多，尤其是基质蛋白合成增加，基质降解受抑制而造成细胞外基质的大量堆积导致肾小球硬化、小管间质纤维化和肾内血管硬化。而肾小管间质纤维化是肾脏疾病进展到终末期肾功能衰竭的最终共同通道。目前认为各种细胞、细胞因子、炎症介质在纤维化过程中发挥重要作用，其中结缔组织生长因子（Connective tissue growth factor，CTGF）正日益受到人们的瞩目和研究。     

16年腹膜透析的基础和临床研究回顾

总结16年以来中南大学湘雅二医院肾内科腹膜透析的基础与临床研究的经验与成果。在国内率先成功构建了腹膜透析及腹膜纤维化动物模型,分离、鉴定了腹膜间皮细胞;利用细胞、分子生物学方法,系统研究了腹膜透析液的生物相容性、腹膜间皮细胞透析损伤的分子机制与防治措施,观察了促纤维化细胞因子转化生长因子-β1(TGF-β1),结缔组织生长因子（CTGF）及过氧化物酶体增生物激活受体-γ（PPAR-γ)等在腹膜纤维化发病机制中的重要作用,并初步阐明了它们的基因表达调控机制。首次在腹膜透析研究领域中利用纳米载体介导TGF-β1-shRNA与pCTGF-shRNA质粒在腹膜细胞与组织中的表达。在临床研究方面,研究了腹膜透析置管定位新方法、腹膜透析溶质转运特点及其机制、腹膜透析治疗模式及其他并发症的防治。     

转化生长因子β与肾脏纤维化的关系

肾脏纤维化的特点是细胞外基质(ECM)成分的积累、肾小球硬化和肾小管间质纤维化的形成。转化生长因子β(TGF-β)是重要的致纤维化因子,它参与肾脏纤维化的各个环节。TGF-β诱导足细胞凋亡、肾小球系膜细胞肥大、增殖并最终凋亡,以及ECM的合成,还可诱导内皮细胞间质转化为肾小球肌成纤维细胞,引起肾小球硬化。TGF-β促进肾小管上皮间质转化,ECM生产和凋亡,导致肾小管间质纤维化。     

转化生长因子-β对大鼠腹膜纤维化的防治研究

目的探讨腹膜纤维化的防治措施。方法Wistar大鼠30只随机分成三组。A组为模型组,每日腹腔注射4.25%的百特透析液20ml,B组为给药组每日腹腔注射透析液同时灌胃给药（血管紧张素转换酶抑制剂）一平苏,C组为空白对照组,每日腹腔注入生理盐水20ml。试验开始30天后取大鼠腹膜作病理组织学检查,同时收集血清和腹透液测定转化生长因子-β。结果A组和B组的腹膜明显纤维化并且转化生长因子-β血清和腹透液中都有增加,与C组差异都有显著性。结论高糖可以诱导腹膜纤维化。腹膜纤维化时转化生长因子-β血清和腹透液中都升高并且可被一平苏抑制。3平苏有抗腹膜纤维化的作用。     

赖诺普利对腹膜纤维化大鼠腹膜组织TGF-β_1表达的影响

目的研究赖诺普利对腹膜纤维化大鼠腹膜细胞因子的影响,探讨赖诺普利对腹膜纤维化的作用及可能的机制。方法 36只SD大鼠（6～8周龄,体重180～200g）随机分为3组,每组12只。生理盐水（NS）组：每日腹腔内灌注生理盐水15ml,作为正常对照;模型（PDF）组：每日腹腔内直接注射4.25%含糖透析液15ml,并在第7、14、21、28天加入红霉素6.25万单位,建立腹膜纤维化模型;赖诺普利（LIS）治疗组：与PDF组同样方法建立腹膜纤维化模型,在此基础上,每日每只大鼠灌胃赖诺普利胶囊0.8mg/100g体重进行治疗。上述各组大鼠均于腹腔注射35d后处死;并取壁层腹膜（沿腹中线两侧中部避开注射部位）和脏层腹膜（肠系膜）组织观察其血管计数及组织学改变;用免疫组化方法测定各组的纤维连接蛋白（FN）以及转化生长因子（TGF）-β1的表达水平。结果组织形态学上,PDF组中腹膜组织明显增厚,炎细胞浸润,纤维样物质增生,而LIS治疗组腹膜纤维化程度明显减轻。LIS组大鼠腹膜血管计数较PDF组明显减少[（4.17±1.11）vs（7.33±1.61）个/视野,P〈0.05];免疫组化分析,LIS组FN的表达率[（56.21±3.05）%vs（71.51±4.76）%,P〈0.05]及TGF-β1的表达率[（48.77±2.68）%vs（66.74±2.47）%,P〈0.05]较PDF组均明显减低。结论赖诺普利可下调腹膜组织中TGF-β1的表达,减少细胞外基质FN的积聚,改善腹膜纤维化,发挥保护腹膜的作用。     

IL-13在盆腔子宫内膜异位症患者血清和腹腔液中的表达及意义

目的 通过检测及探讨子宫内膜异位症（EMs）患者血清及腹腔液中IL-13水平的变化,初步推测其在EMS发病中的作用.方法 采用酶联免疫吸附试验（ELISA）,检测EMs组32例患者和对照组20例非EMs患者腹腔液及血清中IL-13的水平,比较两组之间的差异;并将EMs组血清及腹水IL-13水平分别与EMs R-AFS评分进行相关性分析.结果 EMs组血清IL-13水平[（6.95±2.74）pg/ml]明显低于对照组[（12.87±9.70） pg/ml]（P＜0.01）;EMs组腹腔液IL-13水平[（3.26±1.81）pg/ml]明显低于对照组[（8.49±6.65）pg/ml]（P＜0.01）.根据期别将EMs组分为轻度亚组（Ⅰ、Ⅱ期）和重度亚组（Ⅲ、Ⅳ期）,血清IL-13水平轻度亚组[（7.85±2.09）pg/ml]与对照组[（12.87±9.70） pg/ml]及轻度亚组[（7.85±2.09 ）pg/ml]与重度亚组[（6.34±3.00） pg/ml]均无统计学差异,重度亚组[（6.34±3.00）pg/ml]明显低于对照组[（12.87±9.70）pg/ml]（P＜0.05）;腹腔液IL-13水平重度亚组[（2.43±1.43）pg/ml]明显低于轻度组[（4.48±1.63）pg/ml]（P＜0.01）,后者又显著低于对照组[（8.49±6.65）pg/ml]（P＜0.05）.EMs组腹腔液IL-13表达水平与其R-AFS评分呈负相关（r=-0.52,P＜0.05）.结论 EMs患者腹腔液中IL-13的水平显著降低,且与疾病的严重程度成负相关,推测IL-13在EMs的发病中起重要的作用.     

COX-2和PPARγ在肝纤维化中的研究进展

肝纤维化是多种慢性肝病转为肝硬化的中间过程,其特征为肝脏细胞外基质(ECM)的合成超过降解。而肝星状细胞(HSC)是细胞外基质的主要来源,激活并不断增殖成为肝纤维化发生、发展中的核心环节。多种细胞因子与肝纤维化存在着密切关系,其中环加氧酶(COX)是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶,有COX-1、COX-2与COX-3三种异构体,其中C0X-2属诱导型酶,在多种因素刺激下表达上调,促进HSC活化、增殖及ECM生成、增加,诱导肝纤维化的进展。过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARs)属于核激素核受体超家族,有PPARα、PPARβ、PPARγ三种亚型,其中PPARγ抑制HSC活化、增殖及ECM生成、增加,在肝纤维化进展过程中起重要作用。该文就COX-2、PPARγ在肝纤维化疾病中研究的进展予以综述。     

羟苯磺酸钙对维持性腹膜透析患者微炎症状态的影响

目的 探讨羟苯磺酸钙对尿毒症维持性腹膜透析患者微炎症状态的影响.方法 选择笔者医院肾病内科尿毒症维持性腹膜透析患者64例,随机分为腹膜透析治疗对照组（A组）和羟苯磺酸钙治疗观察组（B组,羟苯磺酸钙治疗,0.5g,3次/天）,另选择笔者医院体检中心32例健康志愿者作为正常组（C组）.其中A、B组患者行常规持续不卧床腹膜透析（CAPD）治疗,治疗时间12周.观察治疗前后3组受试者肾功能、血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-8（IL-8）、白介素-6（IL-6）,以及营养学指标血白蛋白（Alb）、前白蛋白（PA）、血红蛋（Hb）、改良主观综合性营养评估（SGA）评分的变化.结果 与C组相比较,A组、B组患者的炎症因子hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均上升（P＜0.05）,与A组比较,B组患者的炎症因子水平降低.而与C组相比较,A组、B组患者营养学指标（Alb、PA、Hb）均有所下降（P＜0.05）,SGA评分有所上升（P＜0.05）;羟苯磺酸钙液治疗12周后,B组患者Alb、PA、Hb水平上升更明显,差异均有统计学意义（P＜0.05）,B组SGA评分下降更明显（P＜0.05）.结论 腹膜透析患者存在微炎症状态,羟苯磺酸钙治疗可在一定程度上改善腹膜透析患者的微炎症状态,并改善患者的营养状态.     

葡萄球菌腹膜透析相关性腹膜炎的发生率及危险因素分析

选取中山大学附属东华医院腹膜透析中心192例患者为研究对象,共16例患者发生葡萄球菌腹膜透析相关性腹膜炎;高龄（OR=1.35,95%CI：1.16-7.68,P=0.026）,糖尿病（OR=3.34,95%CI：1.90-6.54,P〈0.001）,低Hb（OR=1.68,95%CI：1.21-6.48,P=0.022）及低白蛋白血症（OR=1.04,95%CI：1.02-1.07,P=0.036）是葡萄球菌腹膜透析相关性腹膜炎的相关危险因素.     

抗氧化剂治疗对腹膜透析患者微炎症状态的影响

目的 观察抗氧化剂治疗对腹膜透析患者微炎症状态的影响。方法选择我院透析中心的84例腹膜透析患者,测定不同透析处方治疗组（维生素E治疗组、普罗布考治疗组、对照组）治疗前后的超敏C反应蛋白（hs—CRP）、血浆白蛋白、血红蛋白、KT／V、残肾内生肌酐清除率等相关指标,并作比较分析。结果治疗前3组间各检测指标的差异均无统计学意义（P〉0．05）;治疗后普罗布考组hs—CRP水平[（4．47±221）mg／L]均显著低于维生素E组及对照组[（6．03±2．23）、（627±2．16）mg／L]（P〈0.01）,各组间其他指标均无明显差异（均P〉0.05）。结论抗氧化剂普罗布考对微炎症状态的改善有着积极的作用,可以在一定程度上改善腹膜透析患者的预后。     

子宫内膜异位症患者腹腔液中IGF—I和PAPP—A的测定及相关性研究

目的检测子宫内膜异位症（EMs）患者和对照组腹腔液中IGF—1和PAPP—A的水平变化及相关性,探讨其在子宫内膜异位症发病机制中的作用。方法采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测39例内异症患者（EMs组）及25例非内异症患者（对照组）腹腔液中IGF—I和PAPP—A水平。结果①EMs组中,IGF—I和PAPP—A水平分别为（117．1±36．6）ng/L、（2．854-0．56）ng／mL,均高于对照组的（79．5±18．7）ng／L、（1．93±0．56）ng／mL（P〈0．05）;②Ⅲ～Ⅳ期患者腹腔液中IGF—I水平为（126．5±39．1）ns／L高于Ⅰ～Ⅱ期患者的（107．3±32．0）ng／L（P〉0．05）,而Ⅲ～Ⅳ期患者腹腔液中PAPP-A水平为（3．15±0．50）ng／mL高于Ⅰ-Ⅱ期患者的（2．55±0．45）ng／mL（P〈0．05）,且PAPP-A水平与r—AFS评分呈正相关;③EMs患者腹腔液中PAPP—A和IGF—I水平无显著相关性（P〉0．05）。结论腹腔液中IGF—I和PAPP-A的增高可能与内异症的发病有关;PAPP—A与疾病的严重程度有关。