两例Mowat-Wilson综合征患者的ZEB2基因变异分析CSCD

目的:分析两例疑似Mowat-Wilson综合征(Mowat-Wilson syndrome,MWS)患儿的遗传学病因,帮助确诊并为家系遗传咨询提供依据。方法﹑采集2例无亲缘关系患儿及其家系成员静脉全血提取基因组DNA,应用家系全外显子组测序及基因组拷贝数变异测序进行变异检测,可疑变异位点利用Sanger测序对先证者及其家系成员进行验证。结果︰患儿1携带ZEB2基因c.2769C>A(p.Y923*)杂合变异,为新发变异,表型正常的父母和姐姐均未检测到。患儿2携带ZEB2基因c.315delC(p.A105Afs*3)杂合变异,为未报道过的新发变异,表型正常的父母未检测到。这两个变异均属于致病性变异,导致终止密码子提前出现。结论ZEB2基因c.2769C>A(p.Y923*)和c.315delC(p.A105Afs*3)变异可能分别是导致两例患儿MWS的病因,基因检测有助于明确诊断并为患儿家系的遗传咨询提供依据。     

Kabuki综合征患儿2例的基因变异及临床表型分析

目的探讨2例KMT2D基因变异所致Kabuki综合征(KS)的患儿, 并总结其临床特征与基因变异的特点。方法以分别于2021年8月19日和11月10日就诊于宁波市妇女儿童医院的2例KS患儿作为研究对象, 收集其临床资料, 对其进行全外显子组测序(WES), 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果 2例患儿均表现为运动、语言发育迟缓、特殊面容、智力障碍等。WES检测发现其分别携带KMT2D基因的c.10205del(p.Leu3402Argfs*3)及c.5104C>T(p.Arg1702*)杂合变异, 根据美国医学遗传学和基因组学学会相关指南均评估为致病性变异(PVS1+PM6+PM2_Supporting+PP4)。结论 KMT2D基因的c.10205del(p.Leu3402Argfs*3)和c.5104C>T(p.Arg1702*)新发变异可能是2例KS患儿的遗传学病因。上述发现不仅为临床确诊和遗传咨询提供了依据, 并且丰富了KMT2D基因的变异谱。     

罕见 PROC基因复合杂合变异所致蛋白C缺乏症胎儿1例的临床及遗传学分析

目的探讨1例脑积水和脑室出血胎儿的遗传学病因, 为其产前诊断提供依据。方法应用全外显子组测序(WES)技术筛选与胎儿表型相符的基因变异, 对候选变异进行Sanger测序验证。结果胎儿存在PROC基因c.818G>A(p.W273X)和c.833T>C(p.L278P)复合杂合变异, 分别遗传自其母亲和父亲。按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 二者均被判定为可能致病变异(PVS1_Strong+PM2_Supporting+PP4;(PM2_Supporting+PM3+PP1+PP3+PP4)。结论本研究胎儿被诊断为由PROC基因c.818G>A(p.W273X)和c.833T>C(p.L278P)复合杂合变异所致的蛋白C缺乏症。上述发现丰富了PROC基因的变异谱, 为其家系的遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

EAST/SeSAME综合征患儿1例的临床特征及遗传学分析

目的探讨1例表现为癫痫、感音神经性耳聋、共济失调、智力障碍的男性EAST/SeSAME患儿的遗传学病因。方法选取2021年1月至郑州大学第三附属医院就诊的1例EAST/SeSAME综合征患儿为研究对象。对患儿及其父母进行高通量测序检测, 对候选变异进行Sanger测序验证及生物信息学分析。结果测序结果显示患儿KCNJ10基因存在c.557T>C(p.Val186Ala)和c.386T>A(p.Ile129Asn)复合杂合变异, Sanger测序证实二者分别遗传自其母亲和父亲。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 二者均判定为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP3+PP4; PM1+PM2_Supporting+PM3+PP3+PP4)。结论患者为KCNJ10基因复合杂合变异所致的EAST/SeSAME综合征。上述发现丰富了KCNJ10基因的变异谱, 并为患儿家庭的遗传咨询及产前诊断提供了依据。     

亚硫酸盐氧化酶缺乏症患儿1例的临床特点及基因变异分析

目的对1例亚硫酸盐氧化酶缺乏症(ISOD)患儿的临床特征及基因变异进行分析, 明确其可能的致病原因。方法选取在2019年3月就诊于河南省儿童医院的1例患儿作为研究对象。采用目标区域捕获对患儿及父母进行全外显子组测序, 按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)的基因变异解读标准和指南对基因变异进行致病性评估。结果基因检测结果显示患儿SUOX基因存在c.1200C>G(p.Tyr400*)和c.1406₁421delCCTGGCAGGTGGCTAA(p.Thr469Serfs*20)复合杂合变异, 患儿母亲携带c.1200C>G(p.Tyr400*)杂合变异, 父亲携带c.1406₁421delCCTGGCAGGTGGCTAA(p.Thr469Serfs*20)杂合变异。其中c.1200C>G为已报道过的致病性变异, 而c.1406₁421del CCTGGCAGGTGGCTAA未见报道, 根据ACMG变异解读标准和指南, 该变异判定为致病性变异(PVS1+PM2_Supportin...     

Dravet综合征患者SCN1A基因变异分析

目的分析Dravet综合征(Dravet syndrome,DS)患者的临床特征和基因变异特点,明确其致病原因。方法采集患者及其父母外周血并提取基因组DNA,应用高通量测序技术进行检测,对疑似致病变异进行Sanger测序验证及生物信息学分析。结果高通量测序显示例1 SCN1A基因第12外显子存在c.2135delC(p.Thr712Lysfs*1)杂合变异,例2 SCN1A基因第10外显子存在c.1522 G>T(p.Glu508*)(杂合变异),生物信息学分析预测为致病性。Sanger测序验证结果显示患者父母未检测到相同变异,均为新发变异(de novo)。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,SCN1A基因c.2135delC和c.1522G>A变异均为致病性变异(PVS1+PS2+PM2+PP3)。结论SCN1A基因变异可能为两例Dravet综合征患者的致病原因,新变异的检出丰富了基因变异谱,为家系的遗传咨询提供了依据。     

非单纯性睑-唇-齿综合征一个家系的遗传学分析

目的探讨1个非单纯性睑-唇-齿综合征(BCDS)家系的遗传学病因。方法选取2020年9月28日于宁波市妇女儿童医院就诊的1个BCDS家系为研究对象。通过全外显子组测序对胎儿及其父母和哥哥进行基因与拷贝数变异(CNVs)分析, 用Sanger测序和实时荧光定量PCR(qPCR)分别对结果进行验证。结果胎儿及其哥哥、父亲、祖父均携带CTNND1基因c.83delG(p.A29Rfs*55)杂合变异, 既往未见报道。此外, 胎儿的哥哥还携带母源性GJB2基因c.235delC(p.L79Cfs*3)和父源性GJB3基因c.538C>T(p.R180X)双杂合变异;CNVs分析发现母亲17q12区存在1.46 Mb缺失, 涉及HNF1B、ZNHIT3等16个OMIM基因, 对胎儿的外祖父母进行qPCR验证, 证实为新发变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会相关指南, c.83delG及c.235delC均评判为致病性变异(PVS1+PP1_Moderate+PM2_Supporting, PVS1+PM3_VeryStrong+...     

神经发育障碍伴或不伴自闭症特征和(或)脑结构异常患儿1例的 NOVA2基因变异分析

目的探讨1例神经发育障碍伴或不伴自闭症特征和(或)脑结构异常患儿的遗传学病因。方法选取2021年7月至郑州大学第三附属医院就诊的1例NEDASB患儿为研究对象。抽取患儿及其父母的外周血样, 采用高通量测序技术对患儿进行基因检测, 对候选变异进行Sanger测序验证以及生物信息学分析。结果基因检测结果显示患儿携带NOVA2基因c.820₈28delinsCTTCA(p.Thr274Leufs*121)杂合变异。其父母均未携带相同的变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南, 判断其为致病变异。结论 NOVA2基因c.820₈28delinsCTTCA(p.Thr274Leufs*121)杂合变异可能是本例患儿的遗传学病因。上述发现丰富了NOVA2基因的变异谱, 为遗传咨询及产前诊断提供了依据。     

ANKRD11基因新变异所致KBG综合征患儿3例的临床及遗传学分析

目的探讨3例KBG综合征患儿的临床与遗传学特征。方法选取2019年10月至2020年9月于郑州大学第一附属医院就诊的3例KBG患儿为研究对象。收集2个家系3例患儿及其家系成员的临床资料, 并进行家系全外显子组测序(trio-WES)和Sanger测序。结果 3例患儿均有喂养困难、先天性心脏缺陷和特殊面容等表现。家系1中的2例患儿均检出ANKRD11基因c.6270delT(p.Q2091Rfs*84)新发杂合变异;家系2中的1例患儿检出ANKRD11基因c.6858delC(p.D2286Efs*51)新发杂合变异, 遗传自具有轻微临床表型的母亲。结论 ANKRD11基因移码变异可能是3例KBG综合征患儿的遗传学病因。上述发现丰富了ANKRD11基因的变异谱。     

KMT2A基因变异所致Wiedemann-Steiner综合征患儿1例的临床特征及遗传学分析

目的探讨1例Wiedemann-Steiner综合征(WSS)患儿的临床特征及遗传学病因。方法选取2015年7月就诊于天津市儿童医院血液科的1例WSS患儿为研究对象。收集患儿的临床资料, 采集患儿及其父母的外周血样, 提取基因组DNA, 对患儿进行全外显子组测序, 用Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果患儿主要表现为全血细胞减少、智力及生长发育落后、特殊面容。全外显子组测序显示其携带KMT2A基因c.7804delA(p.M2602Cfs*39)杂合变异。Sanger测序显示其父母未携带相同的变异。该变异既往未见报道。根据美国医学遗传学和基因组学学会相关指南, 判定其为致病性变异(PVS1+PS2+PM2)。结论 KMT2A基因c.7804delA(p.M2602Cfs*39)杂合变异可能为该WSS征患儿的致病原因。上述发现拓宽了KMT2A基因的变异谱和临床表型谱。     

痉挛性截瘫30型一个家系的 KIF1A基因变异分析

目的探讨1例遗传性痉挛性截瘫30型(HSP30)家系的遗传学病因。方法以2021年8月就诊于山西医科大学第二医院的1例先证者以及家系成员为研究对象, 对其进行全外显子组测序, 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果先证者携带KIF1A基因第3外显子c.110T>C(p.I37T)杂合变异, 造成第37位的异亮氨酸替换为苏氨酸, 可能影响其蛋白质产物的功能。先证者的父母、哥哥和姐姐均未携带相同的变异, 提示其为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 判断该变异为可能致病性变异(PM2_Supporting+PP3+PS2)。结论 KIF1A基因c.110T>C变异可能是该先证者的遗传学病因。     

Schaaf-Yang综合征患儿1例的临床与遗传学分析

目的探讨1例Schaaf-Yang综合征(SYS)患儿的临床特征与遗传学病因。方法选取2020年11月30日于华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院就诊的1例SYS患儿为研究对象。抽取患儿及其父母外周静脉血样, 应用全外显子组测序对患儿进行基因检测, 采用Sanger测序进行家系验证, 并对候选变异进行生物信息学分析。结果①本例患儿为男性, 1岁9个月, 具有发育迟滞、阴茎短小、特殊面容等临床表现。②基因检测结果提示, 患儿MAGEL2基因存在c.3078dupG(p.Leu1027Valfs*28)新发杂合变异, Sanger测序结果显示患儿父母均未携带该变异, 提示为新发变异。③MAGEL2基因c.3078dupG(p.Leu1027Valfs*28)变异在ESP、1000 Genomes与ExAC等数据库中均未见收载, 根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)制定的《ACMG遗传变异分类标准与指南》, 该变异被评级为致病性变异。结论 MAGEL2基因c.3078dupG(p.Leu1027Valfs*28)变异可能为本例SYS患儿的遗传学病因, 进一步拓展了MAGEL2基因变...     

Raynaud-Claes综合征患儿1例的 CLCN4基因变异分析

目的分析1例CLCN4基因变异所致Raynaud-Claes综合征(RCS)患儿的临床表型和基因变异情况, 为该病的诊断提供参考。方法选取2022年8月因"语言与运动较同龄儿落后"于郑州大学附属儿童医院康复医学科门诊的1例RCS男性患儿为研究对象。采集患儿临床资料, 应用目标捕获高通量测序和Sanger测序技术对患儿及其父母进行基因变异检测, 并对候选变异进行致病性分析。结果患儿为4岁4个月男性, 表现为全面发育迟缓、言语障碍、特殊面容及行为异常。基因检测结果提示患儿CLCN4基因存在c.1174C>T(p.Gln392Ter)半合子变异, 其父母均未携带该变异, 提示为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 该变异被评定为致病性变异(PVS1+PS2+PM2_Supporting)。结论 CLCN4基因c.1174C>T(p.Gln392Ter)新发变异可能是本研究患儿的遗传致病原因, 该变异的发现进一步扩大了RCS的致病基因变异谱, 为该家系遗传咨询及产前诊断提供依据。     

全基因组测序用于肾脏异常胎儿的产前诊断CSCD

目的应用全基因组测序技术对4例肾脏异常胎儿进行遗传学检测,以寻找其可能的遗传学病因。方法对4例肾脏异常胎儿的孕妇抽取羊水及胎儿父母外周血进行DNA提取,行全基因组测序检测,根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)原则对数据进行判定,拷贝数变异结果与SNP-array结果进行比对,致病性点变异行Sanger测序验证。结果全基因组测序技术检测2例胎儿为拷贝数变异致病,分别为染色体17q12缺失1.45 Mb和1q21.1-21.2重复1.85 Mb;2例胎儿为基因变异致病,分别为PKHD1 c.8301del(p.Asn2768Thr fs*18)和c.4481del(p.Asn1494Thrfs*6)复合杂合变异和BBS12:c.1372dup(p.Thr458Asnfs*5)纯合变异。SNP-array和Sanger测序结果与全基因组测序数据一致。根据ACMG遗传变异分类标准与指南,PKHD1 c.8301del(p.Asn2768Thr fs*18)和c.4481del(p.Asn1494Thrfs*6)变异均为致病性变异(PVS1+PM2+PM3+PP4),BBS12:c.1372dup(p.Thr458Asnfs*5)变异判定为可能致病性变异(PVS1+PM2)。结论全基因组测序技术可以高效快速的为产前肾脏异常胎儿提供遗传学诊断,并为遗传咨询提供依据。     

结节性硬化症患儿2例的临床特征及遗传学分析

目的探讨2例结节性硬化症(TSC)患儿的临床表现及基因变异特点。方法选取2020年6月至2021年7月于郑州大学附属儿童医院就诊的2例TSC患儿为研究对象。收集2例患儿的临床资料, 采用全外显子组测序(WES)筛选患儿的致病基因, 针对可疑变异位点, 进行Sanger测序家系验证。结果患儿1为7月29日龄男性, 患儿2为2岁6月龄男性。2例患儿均表现为癫痫发作和多发性色素脱失斑。基因检测结果显示2例患儿分别携带TSC2基因c.3239₃240insA和c.3330delC新发变异, 既往均未见报道, 根据美国医学遗传学和基因组学学会相关指南, 均评级为致病性变异(PVS1+PS2+PM2_Supporting)。结论本研究明确2例TSC患儿的遗传学病因, 丰富了中国人群TSC的表型和基因变异谱。     

SCN8A基因变异致癫痫5例患儿的临床特征及遗传学分析

目的探讨5例SCN8A基因变异所致癫痫患儿的临床及遗传学特点。方法收集2015年8月至2022年8月在临沂市人民医院拟诊为遗传性癫痫患儿的临床资料, 对其进行家系全外显子组测序, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果共筛选出5例(4男1女)携带SCN8A变异的患儿。患儿1具有良性家族性婴儿癫痫, 携带遗传自父亲(具有相似表型)的c.4840A>G变异, 为已报道致病性变异。患儿2～4为中间型癫痫。患儿2携带c.3967G>A新发变异, 根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南评级为致病性变异(PS1+PS2+PM1+PM2_Supporting+PP3), 患儿3携带c.415A>T变异, 患儿4携带c.4697C>T新发变异, 均评级为可能致病性变异(PS2+PM1+PM2_Supporting+PP3)。患儿5具有早期婴儿癫痫性脑病, 之后转变为类Lennox-Gastaut综合征, 携带c.5615G>A新发变异, 为已报道致病性变异。5例患儿的首次发病年龄为2 ～ 14个月, 均存在局灶性...     

TNNI3与 TAZ基因变异所致罕见心脏病一个家系的研究

目的鉴定1例罕见心脏病家系(Barth综合征以及肥原性心肌病)的遗传学病因, 为该家系提供遗传咨询及生育指导。方法选取2021年7月9日于南方医科大学附属深圳市妇幼保健院就诊的1个罕见心脏病家系作为研究对象。收集家系成员的临床资料, 对患儿及其父母进行家系全外显子组测序(Trio-WES), 对家系其他成员进行Sanger测序验证, 对变异进行生物学信息分析。参照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判断变异的致病性。结果 Trio-WES检测显示先证者携带TAZ基因c.542G>A(p.G181A)半合子变异, 该变异遗传自其母亲;此外, 其母亲还携带TNNI3基因c.557G>A(p.R186Q)变异。经Sanger测序验证, 先证者姨母与外祖母同样携带该变异。参照ACMG相关指南, TAZ基因c.542G>A(p.G181A)评定为可能致病性变异(PS2_Strong+PM2_Supporting+PP3), TNNI3基因c.557G>A(p.R186Q)评定为致病性变异(PP1_St...     

FAH基因新变异所致酪氨酸血症Ⅰ型(急性型)患儿1例的临床特征及遗传学分析

目的探讨1例酪氨酸血症Ⅰ型(TYRSN1)(急性型)患儿的临床表型和遗传学病因。方法选取2020年10月至甘肃省妇幼保健院就诊的1例TYRSN1(急性型)患儿为研究对象。采用血串联质谱和尿气相色谱质谱法对患儿进行遗传代谢病检测, 同时对其进行全外显子组测序(WES), 用Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果患儿表现为腹胀、肝脏肿大、贫血以及凝血功能异常等, 血串联质谱和尿气相色谱质谱分析发现其酪氨酸与琥珀酰丙酮等指标增高, WES检测结果提示患儿携带FAH基因c.1062+5G>A和c.943T>C(p.Cys315Arg)复合杂合变异, Sanger测序结果显示二者分别遗传自其父亲和母亲, 其中c.943T>C变异既往未见报道。结论结合其临床表型及基因检测结果, 患儿被诊断为TYRSN1(急性型)。FAH基因c.1062+5G>A和c.943T>C(p.Cys315Arg)复合杂合变异为其遗传学病因。上述发现拓展了FAH基因的变异谱, 为患儿的诊疗及家系遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

一例Bainbridge-Ropers综合征患儿的基因变异分析

目的分析1例Bainbridge-Ropers综合征患儿及其父母ASXL3基因的变异类型,明确其可能的遗传学病因,为其临床诊断和遗传咨询提供依据。方法采集患儿和父母的外周血样,应用全外显子测序的方法对患儿基因进行检测,并采用Sanger测序的方法对变异位点进行验证。结果全外显子测序结果显示,患儿的ASXL3基因c.3106C>T杂合变异(p.Arg1036*),父母外周血ASXL3基因该位点未检测到c.3106C>T变异。该变异为无义变异,会产生截短蛋白。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异分类标准与指南,c.3106C>T变异为致病性变异(PVS1+PS2+PP4)。结论ASXL3基因c.3106C>T杂合变异可能为患儿的致病原因,通过ASXL3基因变异分析,可以为其临床诊断和遗传咨询提供依据。     

一个遗传性凝血因子Ⅴ缺乏症家系的临床表型及基因分析

目的探讨一个遗传性凝血因子V缺乏症家系的表型特征及其分子致病机制。方法综合分析患儿及其家系成员的临床表现及辅助检查结果,并应用靶向捕获高通量测序及Sanger测序进行变异位点分析和家系验证。结果患儿凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间延长,Ⅴ因子活性仅为0.1%,但无任何出血征象;基因检测结果显示患儿F5基因上携带父源性c.653T>C(p.F218S)杂合变异和母源性c.3642_3643del(p.P1215Rfs*175)杂合变异,患儿哥哥携带父源性的c.653T>C(p.F218S)杂合变异,符合常染色体隐性遗传规律。其中c.653T>C(p.F218S)为已报道的致病性变异,c.3642_3643del(p.P1215Rfs*175)为国际上未见报道的可疑致病性变异。结论明确了F5基因为该患儿的致病基因,靶向捕获高通量测序结合Sanger测序可以快速准确的对该病进行基因变异检测。