癫痫伴全面性发育迟缓患儿1例的临床特征及 PAK1基因变异分析

目的探讨1例癫痫伴全面性发育迟缓患儿的临床特征与遗传学病因。方法选取2021年4月1日于四川大学华西第二医院小儿神经科就诊的1例癫痫伴全面性发育迟缓患儿为研究对象。收集患儿临床资料, 抽取患儿及其父母外周静脉血样, 应用全外显子组测序(WES)对患儿进行基因检测, 采用Sanger测序进行家系验证, 并对候选变异进行生物信息学分析。设定检索年限为2000年1月1日至2021年5月31日, 在万方数据知识服务平台、中国知网、PubMed、ClinVar、Embase等数据库中, 检索PAK1基因变异相关性癫痫病例报道, 对该病患儿临床表型及PAK1基因变异情况进行总结。结果患儿为男性, 2岁2个月, 临床表现为癫痫、全面运动发育迟缓与大头畸形。WES检测结果提示, 患儿携带PAK1基因c.1427T>C变异。经Sanger测序验证, 患儿父母PAK1基因均为野生型, 提示患儿为新发变异。生物信息学分析:PAK1基因c.1427T>C变异在dbSNP、OMIM、HGMD及ClinVar等数据库中, 仅见1篇文献报道。在ExAC、1000 Genomes及gnomAD等数据库中,...     

迟发型鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症患儿4例的 OTC基因变异分析

目的对4例迟发型鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症(OTCD)患儿的临床特点及OTC基因变异进行分析。方法收集2020年1月至2021年4月收治于郑州大学第一附属医院儿童重症监护室的4例OTCD患儿的临床资料, 抽取患儿及父母的外周血样, 用高通量测序的方法进行全外显子组测序(WES), 对候选致病变异进行Sanger测序验证及生物信息学分析变异蛋白结构。结果 4例患儿的临床表现主要包括呕吐、抽搐和意识障碍。WES结果显示患儿1的OTC基因第5外显子存在c.421C>T(p.R141X)变异。患儿2和3的OTC基因第2外显子均存在c.119G>A(p.R40H)变异。患儿4的OTC基因第5外显子存在c.607T>A (p.S203T)变异。c.607T>A变异既往未见报道, 根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南, 判定为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP3+PP4), 蛋白结构预测显示该变异将造成氢键断裂。Sanger测序验证患儿2 ～ 4的变异均为母源性。结论 OTC基因变异可能是4例迟发型OTCD患儿的遗传学病因。c...     

HNRNPK基因新发变异导致新生儿Au-Kline综合征1例的临床特征与遗传学分析

目的探讨1例Au-Kline综合征(AKS)新生儿的临床表型与基因特征。方法回顾性分析2021年1月收治入安徽医科大学附属省儿童医院的1例AKS患儿的临床资料及基因变异信息, 并以"Au-Kline syndrome""Au-Kline综合症""HNRNPK""AKS"为关键词进行检索, 分别检索2000年1月1日至2020年12月31日的万方数据、中国知网、PubMed数据库的相关文献, 总结分析该病临床特点及遗传学特征。结果本例患儿为男性, 临床表现为喂养困难、肌张力低下、上颚缺如至悬雍垂处及特殊面容, 家系全外显子组测序检测结果提示该例患儿HNRNPK基因发生移码变异c.478dupA(p.Ile160AsnfsTer7)。Sanger测序显示该例患儿的父母未见异常, 可能为新发变异。查阅数据库未见该变异有收录, 根据美国医学遗传学与基因组学学会变异评级指南评级为致病性(PVS1+PS2+PM2_Supporting)。通过文献检索, 纳入研究AKS患儿14例, 均为HNRNPK基因新发变异, 临床表现均有生长发育迟缓、运动发育迟缓及不同程度智力障碍等, 具有...     

结节性硬化症患儿2例的临床特征及遗传学分析

目的探讨2例结节性硬化症(TSC)患儿的临床表现及基因变异特点。方法选取2020年6月至2021年7月于郑州大学附属儿童医院就诊的2例TSC患儿为研究对象。收集2例患儿的临床资料, 采用全外显子组测序(WES)筛选患儿的致病基因, 针对可疑变异位点, 进行Sanger测序家系验证。结果患儿1为7月29日龄男性, 患儿2为2岁6月龄男性。2例患儿均表现为癫痫发作和多发性色素脱失斑。基因检测结果显示2例患儿分别携带TSC2基因c.3239₃240insA和c.3330delC新发变异, 既往均未见报道, 根据美国医学遗传学和基因组学学会相关指南, 均评级为致病性变异(PVS1+PS2+PM2_Supporting)。结论本研究明确2例TSC患儿的遗传学病因, 丰富了中国人群TSC的表型和基因变异谱。     

FHL2基因变异致扩张型心肌病1例并文献回顾

目的探讨1例扩张型心肌病(DCM)患儿的临床表型及遗传学特征。方法收集2020年4月28日就诊于郑州儿童医院的1例患儿的临床资料, 并对其进行家系全外显子组测序(trio-WES), 对候选变异进行Sanger测序验证。以"FHL2"作为关键词, 检索1997年1月1日至2021年10月31日PubMed数据库收录的文献, 同时在ClinVar数据库中检索FHL2变异作为补充支持, 分析基因变异与临床特征的对应关系。结果患儿为女性, 就诊时为5月龄, 临床特征为左心室增大、收缩功能减低。基因测序发现其FHL2基因存在杂合错义变异c.391C>T(p.Arg131Cys), 其父母未携带相同的变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)变异相关指南, c.391C>T(p.Arg131Cys)被升级为可能致病性变异(PS2+PM2_Supporting+PP3+PP5)。通过文献检索, 共发现10例FHL2基因变异的患者, 其中6例表现为DCM, 2例表现为肥厚型心肌病(HCM), 2例表现为不明原因猝死(SUD)。变异位于FHL2蛋白LIM 3结构...     

Raynaud-Claes综合征患儿1例的 CLCN4基因变异分析

目的分析1例CLCN4基因变异所致Raynaud-Claes综合征(RCS)患儿的临床表型和基因变异情况, 为该病的诊断提供参考。方法选取2022年8月因"语言与运动较同龄儿落后"于郑州大学附属儿童医院康复医学科门诊的1例RCS男性患儿为研究对象。采集患儿临床资料, 应用目标捕获高通量测序和Sanger测序技术对患儿及其父母进行基因变异检测, 并对候选变异进行致病性分析。结果患儿为4岁4个月男性, 表现为全面发育迟缓、言语障碍、特殊面容及行为异常。基因检测结果提示患儿CLCN4基因存在c.1174C>T(p.Gln392Ter)半合子变异, 其父母均未携带该变异, 提示为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 该变异被评定为致病性变异(PVS1+PS2+PM2_Supporting)。结论 CLCN4基因c.1174C>T(p.Gln392Ter)新发变异可能是本研究患儿的遗传致病原因, 该变异的发现进一步扩大了RCS的致病基因变异谱, 为该家系遗传咨询及产前诊断提供依据。     

LARP7基因复合杂合变异所致1例Alazami综合征患者的临床及遗传学分析

目的分析1例Alazami综合征(AS)患儿的临床表型及遗传学病因。方法以2021年6月15日就诊于天津市儿童医院的1例患儿作为研究对象。对其进行全外显子组测序(WES)分析, 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果 WES检测提示患儿携带LARP7基因存在c.429₄30delAG(p.Arg143Serfs*17)及c.1056₁057delCT(p.Leu353Glufs*7)移码变异, 经Sanger测序验证分别遗传自其父母。结论 LARP7基因c.429₄30delAG及c.1056₁057delCT变异可能为该患儿的致病原因。     

早期发病的神经发育障碍伴非自主运动患儿1例的遗传学分析及文献复习

目的探讨1例早期发病的神经发育障碍伴非自主运动(NEDIM)患儿的临床特征与遗传学病因。方法选取2020年10月8日于湖南省儿童医院神经内科就诊的1例早期发病NEDIM患儿为研究对象。收集患儿的临床资料, 抽取患儿及其父母的外周静脉血样, 对患儿进行全外显子组测序(WES), 用Sanger测序对候选变异进行家系验证, 并对其进行生物信息学分析。在中国知网(CNKI)、美国医学文摘数据库(PubMed)及谷歌学术等数据库中检索GNAO1基因c.626G>A变异相关的NEDIM病例报道, 对患者的临床表型及GNAO1基因的变异情况进行总结。结果患儿为男性, 3岁1月龄, 临床表现为四肢不自主抖动、运动与语言发育迟缓。WES检测结果提示其携带GNAO1基因c.626G>A(p.Arg209His)杂合错义变异。经Sanger测序验证, 患儿父母GNAO1基因均为野生型, 提示患儿为新发变异。GNAO1基因c.626G>A(p.Arg209His)变异在HGMD及ClinVar数据库中已见报道。经dbSNP、ExAC及1000 Genomes等数据库检索, 该变异均未见收录...     

KMT2A基因新发无义变异导致Wiedemann-Steiner综合征一例

目的对1例原因不明发育迟缓伴面部畸形患儿进行分子遗传学分析,明确其致病原因。方法二代全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)筛选符合表型并可能致病的基因变异,应用Sanger测序在患者及其父母中进行变异验证。结果WES结果显示患儿KMT2A基因(NM_001197104)存在第15外显子c.4906C>T(p.Arg1636Ter)杂合变异,患儿父母均未检测到该变异,经检索相关数据库及文献均未见报道,为未报道过的新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,KMT2A基因c.4906C>T变异判定为致病性变异(PVS1+PS2+PM2+PP3)。结论KMT2A基因第15外显子c.4906C>T(p.Arg1636Ter)变异可能是这例Wiedemann-steiner综合征患儿的致病原因。新变异的检出扩展了KMT2A基因变异谱。     

SPECC1L基因变异所致Teebi眼距过宽综合征患儿1例

目的探讨1例SPECCIL基因变异所致Teebi眼距过宽综合征1(TBHS1)患儿的临床特点及其致病机制。方法选取2021年7月13日于上海交通大学医学院附属儿童医学中心内分泌与遗传代谢科就诊的1例TBHS1患儿为研究对象。回顾分析患儿的临床资料, 抽取患儿及其父母的外周静脉血样, 采用全外显子组测序(WES)对患儿进行分析, 针对候选变异进行Sanger测序家系验证与生物信息学分析。结果患儿为13岁男性, 临床表现为生长发育迟缓。WES检测结果提示患儿SPECC1L基因存在c.1244A>G杂合变异, Sanger测序验证为新发变异。该变异在HGMD与gnomAD等数据库中均未见收录;经PolyPhen-2、SIFT及Mutation Taster等在线软件预测, 该变异可能影响蛋白结构域功能;经PyMOL软件预测, 变异型SPECC1L蛋白(p.Gln415Arg)结构稳定性可能降低;参照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关标准与指南, 该变异被评级为致病性变异(PM6+PM1+PP4+PM2_Supporting+PP3)。结论 SPECC1L基...     

DLG4基因变异导致中度智力低下孕妇1例的遗传学分析

目的探讨1例中度智力低下(ID)孕妇的遗传学病因, 并为其提供产前诊断。方法以2021年4月28日在郑州大学第一附属医院就诊的1例孕18周的ID孕妇作为研究对象, 收集孕妇及其胎儿的临床资料, 并采集其外周血样以及羊水样本用于检测。通过低深度全基因组测序(CNV-seq)分析孕妇基因组的拷贝数变异(CNVs), 再通过全外显子组测序(WES)及Sanger测序检测和验证候选基因变异。根据基因检测的结果, 对胎儿进行Sanger测序验证, 并通过CNV-seq及多重连接探针扩增技术(MLPA)检测胎儿的CNVs。结果孕妇为23岁, 中度智力低下、走路偏向一侧, 持物不稳, 孕18+3周胎儿发育未见异常。CNV-seq未发现其存在致病CNVs, WES发现其DLG4基因存在c.1675C>T(p.Arg559*)杂合变异, 经Sanger测序验证。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南, 上述变异被判定为可能致病性变异(PVS1+PM2_Supporting)。Sanger测序发现胎儿亦携带DLG4基因c.1675C>T(p.Arg559*)杂合变异, 同...     

TNNI3与 TAZ基因变异所致罕见心脏病一个家系的研究

目的鉴定1例罕见心脏病家系(Barth综合征以及肥原性心肌病)的遗传学病因, 为该家系提供遗传咨询及生育指导。方法选取2021年7月9日于南方医科大学附属深圳市妇幼保健院就诊的1个罕见心脏病家系作为研究对象。收集家系成员的临床资料, 对患儿及其父母进行家系全外显子组测序(Trio-WES), 对家系其他成员进行Sanger测序验证, 对变异进行生物学信息分析。参照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判断变异的致病性。结果 Trio-WES检测显示先证者携带TAZ基因c.542G>A(p.G181A)半合子变异, 该变异遗传自其母亲;此外, 其母亲还携带TNNI3基因c.557G>A(p.R186Q)变异。经Sanger测序验证, 先证者姨母与外祖母同样携带该变异。参照ACMG相关指南, TAZ基因c.542G>A(p.G181A)评定为可能致病性变异(PS2_Strong+PM2_Supporting+PP3), TNNI3基因c.557G>A(p.R186Q)评定为致病性变异(PP1_St...     

SBDS基因变异致Shwachman-Diamond综合征1例患儿的临床及遗传学分析

目的探讨1例SBDS基因变异致Shwachman-Diamond综合征(SDS)患儿的临床特点及基因变异情况。方法选择2022年2月因"间断腹泻、便血7月余"就诊于郑州大学附属儿童医院消化科1例SDS女性患儿作为研究对象, 收集其临床资料。收集患儿、患儿父母及其姐姐的外周血样, 进行全外显子组测序, 并进行Sanger测序验证。结果患儿为1岁1月龄女性, 主要表现为腹泻、便血、生长发育迟缓、营养不良, 血液转氨酶升高, 中性粒细胞和血红蛋白降低。左手腕部正位X射线摄片显示骨龄明显落后。肠镜检查发现结直肠黏膜糜烂, 肠腔内可见较多油性食物残渣附着。基因测序显示患儿SBDS基因存在父源c.258+2T>C和母源c.100A>G复合杂合变异。c.258+2T>C为已报道致病性变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异评级指南, c.100A>G变异评级为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting +PM3+PM5+ PP3)。结论 c.258+2T>C和c.100A>G复合杂合变异考虑是该SDS患儿致病原因。对于难治性腹泻、肝...     

EP300基因变异致Rubinstein-Taybi综合征1例

目的探讨1例Rubinstein-Taybi综合征(RSTS)患儿的临床特征与遗传学病因。方法选取2021年10月3日于苏州大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科就诊的1例RSTS患儿为研究对象。收集患儿的临床资料, 采集患儿及其父母的外周静脉血样, 对患儿进行全外显子组测序(WES), 用Sanger测序对候选变异进行家系验证, 并对其进行致病性分析。结果患儿为9岁4个月男性, 主要表现为特殊面容、小头畸形、大脚趾宽大、生长发育迟缓以及智力缺陷。WES检测结果显示患儿EP300基因第20外显子存在c.3604G>T(p.E1202*)杂合变异, Sanger测序结果显示, 患儿父母该位点为正常基因型, 提示为新发变异。EP300基因c.3604G>T(p.E1202*)变异在神州基因组数据云、ExAC、1000 Genomes及gnomAD等数据库中均未见收录;经SIFT、PolyPhen-2及CADD等在线软件对该变异有害性分析结果显示, 该变异均被预测为有害性变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南, 对该变异评级为致病性变异(PVS1+PS2+PM2_S...     

遗传性球形红细胞增多症患儿16例的 SPTB基因变异特征分析

目的分析16例SPTB基因变异所致遗传性球形红细胞增多症(HS)患儿的临床特征和变异谱, 探讨变异类型与HS临床表型的相关性。方法选择2018年11月至2022年7月就诊于首都儿科研究所附属儿童医院血液科门诊的HS患儿为研究对象。收集患儿的临床资料, 采用全外显子组测序对患儿进行检测, 对候选变异进行Sanger测序家系验证, 同时进行生物信息学分析和蛋白三维结构预测。采用χ2检验比较具有不同蛋白质功能结构域的SPTB基因变异位点的患儿的临床表型差异。结果 16例HS患儿的男、女比例为6:10, 中位发病年龄为7岁10个月, 主要临床表现为贫血、黄疸、网状红细胞增多, 其中轻、中、重度贫血占比分别为56.25%(9/16)、31.25%(5/16)、12.50%(2/16)。基因检测结果显示, 16例HS患儿均携带SPTB基因变异, 其中10种变异既往未见报道, 7例患儿的变异为新发。生物信息学分析显示, 16例HS患儿中SPTB基因功能丧失型变异(LOF)占93.75%(15/16), 错义变异占6.25%(1/16);变异位点分别位于收缩蛋白部分重复结构域(68.75%, 11/1...     

两例罕见男性Rett综合征的临床及分子遗传学分析

目的:探讨2例非典型Rett综合征男性患儿的临床及基因变异特点。方法:收集患儿及其父母临床资料,采集患儿及其父母的外周血进行全外显子组测序(whole exome sequencing ,WES)分析,对检出的致病变异进行Sanger测序验证,并对例1患儿母亲进行X染色体偏移失活检测,以分析 MECP2的等...     

FLNA基因变异致额骨干骺端发育不良1型一例

目的探讨FLNA基因变异所致额骨干骺端发育不良1型(frontometaphyseal dysplasia 1,FMD1)的临床及遗传学特点。方法分析患儿的临床表型,应用全外显子测序技术对先证者进行致病基因变异筛查,用Sanger测序法对其父母进行验证。结果先证者男性,2岁9个月,表现为特殊面容:眉弓轻度突出、眼睑下斜、眼距宽,骨骼畸形:双下肢弯曲、右膝外翻、左膝内翻、双手食指及中指轻度畸形、小指屈曲挛缩,左肘关节活动受限。基因测序发现患儿FLNA基因存在错义变异c.3527G>A,p.Gly1176Glu(半合子),父母均未携带该变异。结论FLNA基因变异引起的FMD1在婴幼儿时期即可出现关节挛缩、长骨发育不良,并随年龄增长进展,需要长期随访治疗。本例患儿FLNA基因变异位点尚未见文献报道。     

一例咖啡斑和幼年黄色肉芽肿患儿的基因诊断

目的对1例以多发性咖啡斑和幼年黄色肉芽肿为主要表现的患者及家系进行相关皮肤病基因检测。方法收集该家系的临床资料及外周血样, 采用Panel靶向测序联合Sanger测序方法进行致病基因变异筛查。结果靶向测序发现先证者NF1基因第23外显子发生了一个缺失变异, 通过Sanger测序进行验证, 检测到与患儿及其母亲临床表现高度相关的NF1基因的新发变异c.3094delT(p.Cys1032Alafs), 明确了1型神经纤维瘤(neurofibromatosis 1, NF1)的诊断, 该变异位点尚未见报道。结论 Panel靶向测序结合Sanger测序明确诊断了1例NF1, 发现了新的基因变异位点, 该方法为临床早期诊断、治疗NF1, 以及该病的咨询及产前诊断提供了一定的基础。     

一例常染色体隐性多囊肾病患儿的临床特征及基因变异分析

目的探讨常染色体隐性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease, ARPKD)的临床特点和分子发病机制。方法对1例常染色体隐性多囊肾病患儿的产前超声、临床特点及家族史进行分析。采用全外显子组测序对患儿进行基因变异分析, 筛选候选基因变异位点, PCR结合Sanger测序对变异位点进行验证。结果患儿系早产儿, 新生儿呼吸窘迫, 极低出生体重儿, 代谢性酸中毒, 先天性肾病综合征。全外显子组测序检测到该患儿PKHD1基因(NM₁38694)exon 32:c.3885T>A(p.Tyr1295*)和exon 49:c.7812₇816dupTGATA(p.Thr2606Metfs*63)复合杂合变异, 经PCR结合Sanger测序验证发现其母亲携带c.3885T>A变异, 其父亲携带c.7812₇816dupTGATA变异。结论 PKHD1基因c.3885T>A(p.Tyr1295*)和c.7812₇816dupTGATA(p.T...     

FDXR变异致线粒体F-S病患儿1例的临床表型及基因变异分析

目的分析1例疑似线粒体F-S病患儿的临床表型及基因型特征, 明确其致病原因, 为临床诊断提供依据。方法选取2020年11月5日于湖南省儿童医院神经内科就诊的1例线料体F-S病患儿为研究对象。对患儿进行全外显子组测序(WES), 应用生物信息学分析筛选致病性变异, 并对核心家系成员采用Sanger测序分析变异来源。结果基因检测发现患儿的FDXR基因存在c.310C>T(p.R104C)和c.235C>T(p.R79C)复合杂合变异, 分别源自其父亲与母亲。经检索HGMD、PubMed、1000 Genomes及dbSNP等数据库, 2个变异位点均为新变异。经不同生物学信息分析软件进行变异位点致病性预测, 结果均提示有害。结论多系统受累时需警惕线粒体疾病, FDXR基因复合杂合变异可能为本例患儿的致病原因。上述发现丰富了FDXR基因致线粒体F-S病的变异谱, 并提示全外显子组基因检测对线粒体F-S病诊断的辅助意义。