转化生长因子β1与肝纤维化

肝纤维化是以包括胶原在内的细胞外基质(ECM)的过度积聚,是多种原因引起的慢性肝病.转化生长因子-β1(TGF-β1)是肝纤维化最关键的因子,与肝纤维化发生发展、ECM代谢关系最为密切.大量研究证明TGF-β1在肝纤维化形成、发生及发展中有着重要的作用.就TGF-β1与肝纤维化的关系作—综述.     

INF-γ对肝纤维化大鼠TGF-β1/Smad3蛋白表达的影响

目的通过干扰素-γ(IFN-γ)治疗大鼠肝纤维化,观察大鼠肝脏组织病理学及TGF-β1,Smad3蛋白表达水平的变化,探讨INF-γ抗肝纤维化作用机制。方法将48只雄性SD大鼠随机分成对照组、模型组和实验组3组。用3%硫代乙酰胺(TAA)100mg/kg复制大鼠肝纤维化模型,实验组同时肌肉注射INF-γ5U/d。在肝纤维化诱导第8周处死,用Masson染色观测肝组织纤维化程度,免疫组化法检测肝组织TGF-β1、Smad3蛋白表达水平。结果实验组肝纤维化程度、TGF-β1和Smad3表达比正常组增高(P<0.05),比模型组显著降低(P<0.05)。结论 IFN-γ可能通过抑制TGF-β1/Smad3蛋白的表达,从而起到抗肝纤维化的作用。     

乌司他丁逆转大鼠肝纤维化的实验研究

目的 探讨乌司他丁对大鼠肝纤维化过程的影响.方法 18只TAA诱导的肝纤维化模型大鼠分为3组:正常大鼠为A组(3只),模型鼠+生理盐水为B组(9只),模型鼠+乌司他丁为C组(9只)并干预3周.对比干预前后大鼠血清中的丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、透明质酸(hyaluronic acid、HA)、层粘连蛋白(laminin,LN)水平变化.病理学检查及免疫组化观察各组大鼠肝形态学变化及转化生长因子β1(transforming growth factor β1,TGF-β1)、caspase-3蛋白表达.结果 C组干预后大鼠肝脏弹性数值及SSS评分与干预前相比显著降低,差异有统计学意义(t=2.472,P＜0.05).C组的ALT、AST、SOD、MDA、HA、LN生化指标均有不同程度的好转(分别F=3.862、5.774、3.442、4.157、4.173、3.674,均P＜0.05).HE及Masson染色可见干预后C组大鼠肝组织有少量炎性细胞浸润,肝细胞坏死灶并未增多,胶原纤维略有增生.C组TGF-β1、caspase-3阳性细胞率明显低于B组大鼠. 结论 乌司他丁对大鼠肝纤维化具有逆转作用,使大鼠肝脏纤维化程度逐渐减轻,减少胶原纤维的沉积,抑制肝细胞炎症.     

雌二醇抗肝纤维化作用中对TGF-β1及TIMP-1影响的研究

目的 通过雌二醇对CCL4诱导的肝纤维化大鼠肝组织转化生长因子β1(TGF-β1)及金属蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)影响的实验性研究,探讨雌二醇对肝纤维化的抑制作用机理及临床应用前景.方法 CCL4诱导大鼠肝纤维化动物模型,观察雌二醇对大鼠肝纤维化形成过程中TGF-β1、TIMP-1表达的影响.结果 雌二醇可以明显减少肝脏胶原沉积,可以明显降低TGF-β1、TIMP-1的表达(P＜0.05).结论 雌二醇可能通过下调TGF-β1、TIMP-1抑制胶原合成及加强胶原分解,从而抑制肝纤维化形成.雌二醇可以作为一种防治肝纤维化的药物.     

转化生长因子β对肝纤维化大鼠肝部分切除术后肝功能及肝脏再生的作用及机制

背景与目的:肝脏纤维化是肝脏内一系列纤维组织增生的病理反应,肝纤维化可能导致肝切除后出现肝脏再生不足或未再生。本研究探讨肝纤维化动物肝部分切除术后转化生长因子β(TGF-β)通路对肝功能及肝脏再生的作用和机制。方法:将40只SD大鼠用腹膜内注射CCl4方法构建肝纤维化模型后,将其中32只行70%肝切除手术,并分别在术后第1、3、5、7天,每个时间点取8只大鼠检测血清肝功能指标、肝组织TGF-β和Smad的m RNA和蛋白表达水平,另外8只大鼠行假手术作为对照组。此外,以相同的造模方法,观察TGF-β/Smad通路抑制剂(术前腹膜内注射GW788388)对肝纤维化大鼠部分肝切除后肝功能与肝再生能力的影响。结果:与假手术组比较,部分肝切除术组大鼠术后第1天天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶水平明显升高,此后随时间逐渐降低(均P<0.05);肝组织TGF-β和Smad的m RNA与蛋白水平明显升高,均在术后第3天达到峰值(均P<0.05),而后降低,并在术后第7天降低至假手术组水平(P>0.05)。肝切除术前注射GW788388的大鼠与单纯行肝切除术的大鼠比较,AST和ALT水平升高更为明显,且肝组织细胞增殖标志物Ki-67与干细胞标志物LGR5表达均明显减少(均P<0.05)。结论:TGF-β/Smad信号在通路在肝纤维化大鼠肝部分切除术后保护肝功能、促进肝再生方面起了重要作用,机制可能与该通路调节细胞增殖及干细胞的分化有关。     

TGF-β1和CTGF在周围神经卡压后骨骼肌纤维化中的作用

目的 研究TGF-β1和CTGF在周围神经卡压后骨骼肌纤维化中的表达及与Ⅰ型胶原纤维沉积的关系,并探讨其在周围神经卡压后骨骼肌纤维化中的作用. 方法 取清洁雄性SD大鼠50只,随机分为A组(假手术组,仅分离暴露坐骨神经)和B组(坐骨神经慢性卡压组).术后2、4、6、8和10周,切取各组大鼠卡压侧腓肠肌,行苏木精-伊红、Masson、免疫组化染色和RT-RCR、Western blot检测,观察腓肠肌萎缩和纤维化程度以及TGF-β1、CTGF和Ⅰ型胶原纤维的表达情况. 结果 在各取材时间点B组与A组相比,肌纤维萎缩,细胞外基质中胶原纤维随卡压时间延长逐渐增多;TGF-β1和CT-GF的表达在卡压初期逐渐缓慢升高,于6周左右达到高峰,其后缓慢下降,仍维持长时间高表达. 结论 周围神经卡压后其支配的骨骼肌发生纤维化;在纤维化过程中,骨骼肌组织中TGF-β1和CTGF的表达显著上调,且长时间高表达,Ⅰ型胶原纤维的沉积与TGF-β1和CTGF的表达有关,TGF-β1和CTGF在周围神经卡压后骨骼肌纤维化中发挥重要作用.     

转化生长因子β1在肝纤维化研究及应用中的意义

肝纤维化是肝脏受损伤之后细胞外基质(ECM)尤其是Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原过度增生沉积、降解减少造成的病理性结果.既往对ECM的生成与沉积研究较多,近年对ECM降解的研究也日益深入[1],在ECM降解过程中,基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制因子(TIMPs)的平衡及转化生长因子-β1(TGF-β1)起着至关重要的作用.……     

TGF-β1及其下游因子CTGF与骨骼肌纤维化

人体某些组织和器官出现纤维化可导致其功能受损,甚至丧失.大量研究证实转化生长因子-β(TGF-β)在此过程中起着重要作用,其效应则主要通过多种途径下传,最终由下游效应因子结缔组织生长因子(CTGF)等促进组织内胶原过度沉积而实现.Smad途径、cAMP PKA途径、MAPK途径和JNK依赖途径等信号通路在组织和器官纤维化过程中起重要作用,对其抑制可减缓,甚至抑制病变过程.尽管骨骼肌纤维化原因和表现不尽相同,但先天性疾病和损伤导致骨骼肌纤维化过程中TGF-β-CTGF致纤维化作用的通路得以证实,提示在各种原因导致的骨骼肌纤维化过程中可能具有共同的发病机制.该文就TGF-β、CTGF致纤维化的作用及其调控机制、TGF-β-CTGF致纤维化作用通路的研究进展作一综述.     

红细胞生成素对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的保护作用

肾间质纤维化是各种肾脏疾病进展到终末期肾病过程的共同途径.转化生长因子β1(TGF-β1)-Smads信号传导通路在肾间质纤维化的发生发展过程中起重要作用[1].     

周围神经慢性卡压损伤过程中转化生长因子β1和Ⅰ、Ⅲ型胶原的含量及相关性分析

目的 探讨转化生长因子β1(TGF-β1)和Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白(COL-Ⅰ、COL-Ⅲ)在周围神经慢性卡压中的作用及二者的相关性.方法 将50只成年雄性SD大鼠随机分成2组:对照组,仅分离暴露坐骨神经;卡压组,对大鼠右侧后腿坐骨神经行硅胶管卡压术.于卡压术后2、4、6、8、10周随机取2组大鼠各5只,切取卡压段神经行组织形态学、免疫组织化学观察及RT-PCR、Western Blot定量测定TGF-β1及COL-Ⅰ、COL-Ⅲ含量.结果 坐骨神经慢性卡压损伤后,神经内胶原纤维增生;卡压组大鼠坐骨神经TGF-β1及COL-Ⅰ、COL-Ⅲ含量明显高于对照组,两者差异有统计学意义(P＜0.05);TGF-β1与COL-Ⅰ、COL-Ⅲ含量在一定时期内呈正相关.结论 慢性卡压损伤可致周围神经发生纤维化病变,COL-Ⅰ、COL-Ⅲ含量显著增加,TGF-β1参与了这一病理生理改变过程,提示TGF-β1在周围神经纤维化过程中具有一定的作用.     

复方三叶香茶菜抗大鼠肝纤维化的实验研究

目的 研究复方三叶香茶菜(三叶香茶菜、黄根、三七)的保肝抗肝纤维化作用及其机制.方法 运用腹腔注射四氯化碳致大鼠肝纤维化模型,观察复方三叶香茶菜对大鼠肝纤维化的影响.运用苏木素-伊红染色、Massion染色检测肝纤维化的变化,生化检测肝脏羟脯氨酸、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸转移酶(AST),免疫组织化学法观察α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达,分别应用RT-PCR和Western blot法检测转化生长因子β1(TGF-β1)及结缔组织生长因子(CTGF)mRNA和蛋白质表达状况.结果 复方三叶香茶菜能显著改善四氯化碳诱导的肝纤维化损伤,肝组织羟脯氨酸含量显著降低,血清ALT和AST含量明显低于肝纤维化模型组,肝组织TGF-β1及CTGF的mRNA和蛋白质表达均明显下降.结论 复方三叶香茶菜能有效地抑制四氯化碳诱导的肝纤维大鼠的肝损伤及纤维化进程,其主要机制可能与复方三叶香茶菜显著抑TGF-β1和CTGF的表达有关.     

紫杉醇对牛血清白蛋白诱导大鼠肝纤维化的抑制作用及机制

目的:探讨紫杉醇对牛血清白蛋白(BSA)诱导大鼠肝纤维化的抑制作用及机制。方法:用BSA诱导Wistar大鼠产生免疫性肝纤维化后,分别通过尾静脉注射生理盐水(模型组)与10μg/g紫杉醇(紫杉醇处理组),另取10只正常大鼠以相同的方式注射生理盐水作为对照组。每天注射1次,28d后处死大鼠获取血与肝组织标本,行肝组织病理学观察,检测血清肝功能生化指标与血清及肝组织胶原相关指标、肝组织α-SMA、TGF-β1表达,分离肝星状细胞(HSC),检测HSC中TGF-β/Smad信号通路相关分子的蛋白及mRNA的表达。结果:与对照组比较,模型组出现明显的肝纤维化改变、血清转氨酶水平明显升高,而白蛋白水平明显降低、血清与肝组织胶原相关指标明显升高、肝组织α-SMA与TGF-β1表达率明显升高、HSC中TGF-β/Smad信号通路相关分子的蛋白及mRNA明显上调(均P0.05)。紫杉醇处理组以上指标的变化程度均明显小于模型组(均P0.05),且部分指标与对照组无明显差异(部分P0.05)。结论:紫杉醇对BSA诱导大鼠免疫性肝纤维化有抑制作用,机制可能与其抑制TGF-β/Smad信号传导通路活化有关。     

同种异体肝细胞移植促进大鼠肝纤维化逆转

目的 探讨肝细胞移植对大鼠肝纤维化的改善作用及其机制.方法 经腹腔注射四氯化碳制备的肝纤维化Wistar大鼠接受正常Wistar大鼠肝细胞移植(实验组),另以不接受肝细胞移植的肝纤维化大鼠(肝纤维化组)和接受肝细胞移植的正常Wistar大鼠(移植对照组)为对照.肝细胞移植于注射四氯化碳后21 d进行.分别于移植前及移植后第1、2、7和14天采集抗凝血(肝纤维化组同步采集),测定血浆总转化生长因子β1(TGF-β1)、活性TGF-β1、纤溶酶及α2-巨球蛋白(α2M)水平,并取其肝脏,进行肝脏的纤维成像和定量分析,检测肝脏星形细胞活性.结果 肝细胞移植后的第14天,实验组肝脏内成胶原纤维面积百分比为(3.69±0.44)%,低于肝纤维化组的(8.25±0.69)%(P＜0.01);实验组肝内α-SMA阳性信号面积百分比为(0.43±0.03)%,明显低于肝纤维化组同期的(2.79±0.40)%(P＜0.01).移植前实验组大鼠血浆中总TGF-β1和活性TGF-β1水平分别为(4543.2±307.2)μg/ml和(2380.7±150.8)μg/ml,移植后1 d,二者均显著下降,分别为(2109.9±425.2)μg/ml(P＜0.01)和(1758.9±429.2)μg/ml(P＜0.05).实验组肝细胞移植前血浆纤溶酶水平为(5.16±0.42)μg/ml,移植后下降至(2.96±0.11)μg/ml(P＜0.01).实验组肝细胞移植前血浆α2M水平为(152.4±27.6)mg/ml,移植后升高至(343.0±48.8)mg/ml,为移植前的2倍,而移植对照组的α2M水平移植后升高30余倍.结论 肝细胞移植能有效改善大鼠肝纤维化,其机制可能与肝内活性星形细胞减少及TGF-β1水平降低有关.     

miR-21介导的转化生长因子-β信号通路在子宫内膜异位症发病中的作用

子宫内膜异位症(EMS)发病机制尚不明确。纤维化的发生可能是EMS发生机制的一个重要方面。研究发现,miR-21在致纤维化中发挥着重要的调节作用。同时,致纤维化因子转化生长因子-β(TGF-β)可能参与EMS形成的多个过程,且与其纤维化的程度密切相关;TGF-β/Smad信号通路是引起纤维化及其进展的关键通路,参与多种纤维化疾病的发生。因此,miR-21是否与TGF-β/Smad通路相关,是否通过该通路参与EMS的发生,其在EMS发病机制中发挥怎样的作用以及通过调控miR-21能否成为EMS治疗的新策略,这些都需要进一步研究证实。本文将围绕以上问题进行一综述。     

肾间质纤维化相关信号转导通路的研究进展

肾间质纤维化是各种原因的肾脏疾病发展至终末期肾衰竭(end-stage renal disease,ESRD)的共同途径和主要的病理基础,以胶原蛋白为主的细胞外基质(extra cellular matrix,ECM)合成与降解失衡为主要特征。这一病理过程是多种细胞因子和多条细胞信号通路共同控制的结果,转化生长因子-β(transforming growth factor,TGF-β)等细胞因子分别通过TGF-β/Smad通路、P38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)通路、Rho-ROCK通路、PI-3K通路等众多信号转导通路网络交互影响,共同介导肾间质纤维化复杂的病理生理变化。现综述参与肾间质纤维化的主要信号转导通路的研究进展及其存在的问题。     

TGF-β/CTGF在肾脏纤维化机制中的作用及中药治疗影响

肾脏纤维化是各种原因肾脏疾病进展到慢性肾衰竭的共同途径和主要病理基础,包括肾小球硬化、肾小管萎缩和毁损、细胞外基质(ECM)异常增多和过度沉积的病理过程.转化生长因子-β(TGF-β)和结缔组织生长因子(CTGF)在肾脏纤维化的发生、发展中起作用.肾脏纤维化的治疗或逆转是目前研究的热点和难点,而中医中药在此方面研究很活跃并取得一定的成效,单味中药或应用复方制剂对肾脏纤维化进程的影响更是有很好前景的研究方向.     

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对大鼠肝纤维化的疗效及作用机制

目的观察血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦抗四氯化碳诱导大鼠肝纤维化的疗效及可能作用机制.方法将80只Wistar大鼠随机分为4组,每组20只,A组为正常对照组,B组为肝纤维化模型组,C、D组分别为缬沙坦早期治疗组和治疗组.B、C、D组大鼠均给四氯化碳(1次/3d,共8周)诱导肝纤维化,C、D组大鼠分别于第1、4周予以缬沙坦(20mg/kg,每天1次)灌胃治疗,所有大鼠于第8周处死.RT-PCR检测大鼠肝组织转化生长因子(TGF)-β1与其受体(TGFR)ⅡmRNA,免疫组化技术检测TGF-β1在肝内的表达及定位,肝组织H-E染色及电镜检测病理改变,放射免疫法检测血清透明质酸,生化技术检测肝功能变化.结果与B组大鼠比较,RT-PCR显示经缬沙坦治疗,C、D组大鼠肝内TGF-β1与TGFRⅡ mRNA表达明显降低,免疫组化检测显示肝组织TGF-β1表达明显减少(P&lt;0.01),TGF-β1的免疫阳性反应信号主要位于纤维间隔中的细胞质.大鼠肝组织TGF-β1在C组与D组表达间比较差异有显著性(P&lt;0.05).经缬沙坦治疗后,肝纤维化大鼠肝小叶结构趋于正常,纤维间隔明显变薄,血清透明质酸酶明显降低(P&lt;0.05),肝功能好转(P&lt;0.05).结论缬沙坦能有效地减轻肝纤维化大鼠的肝脏损伤及纤维化程度,其机制可能与抑制肝内TGF-β1与TGFRⅡmRNA表达有关.     

Rho蛋白与结缔组织生长因子的关系及在肾脏纤维化中的作用

多种慢性肾病最后都会进展到终末期肾病(cnd-stage renal disease，ESRD)，其主要形态学特征是肾小球及肾小管间质纤维化。在此过程中，转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β）被认为是致纤维化的关键因子。而结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)是TGF-β下游效应因子，它能介导TGF-β的促细胞增生和细胞外基质(extraccllular matrix，ECM)合成。而近年来又发现，Rho蛋白在CTGF、TGF-β基因调控中起关键性作用。本文重点讨论Rho蛋白的结构和功能、CTGF的结构与功能、Rho蛋白与CTGF、TGF-β的关系及在肾小管间质纤维化中的作用、CTGF与TGF-β的关系及CTGF在肾脏纤维化中的作用等。     

紫衫醇对大鼠肝纤维化的抑制作用及机制研究

目的:探讨紫衫醇对大鼠肝纤维化的抑制作用及其分子机制。方法:将30只Wistar大鼠随机均分为正常对照组、肝纤维化模型组,肝纤维化模型+紫衫醇组,肝纤维化模型用腹腔注射二甲基亚硝胺每日1次连续7 d诱导,之后,肝纤维化模型+紫衫醇组大鼠给予尾静脉注射紫杉醇液,隔日1次,共3次;实验结束时,处死大鼠观察肝脏病理学和血清学指标变化,及肝组织中肝星状细胞标志物α-SMA的表达。将大鼠肝星状细胞HSC-T6分别用TGF-β1、紫杉醇+TGF-β1处理,以无处理的HSC-T6细胞为对照,分别检测各组细胞纤连蛋白及I、III型胶原m RNA与蛋白的表达。结果:正常对照组肝组织无病理学改变,肝纤维化模型组出现肝纤维化病变,肝纤维化模型+紫杉醇组可见肝组织中度坏死,无明显坏死结节;与正常对照组比较,肝纤维化模型组与肝纤维化模型+紫杉醇组转氨酶、总胆红素(TIBL)、透明质酸(HA)水平均明显升高,白蛋白(ALB)水平明显降低(均P0.05),后者较前者在TBIL、ALB、HA方面有明显改善(均P0.05);正常对照组肝组织无明显α-SMA表达,肝纤维化模型组和与肝纤维化模型+紫杉醇组肝组织均有α-SMA表达,后者的α-SMA阳性细胞数明显少于前者(P0.05);与无处理的HSC-T6细胞比较,TGF-β1与紫杉醇+TGF-β1处理后的HSC-T6细胞纤连蛋白及I、III型胶原m RNA与蛋白均明显上调(均P0.05),后者的上调程度明显低于前者(均P0.05)。结论:紫杉醇可抑制大鼠肝纤维化的产生和发展,机制可能与其抑制肝星状细胞中TGF-β信号通路从而减少肝星状细胞活化有关。     

Sonic Hedgehog信号通路在肾小管上皮细胞的表达及对1型纤溶酶原激活物抑制物的影响

肾间质纤维化(RIF)是慢性肾脏病(CKD)进展到终末期肾衰竭的共同途径.1型纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)在RIF时表达明显增加[1],PAI-1在RIF中的作用越来越受到关注.Sonic Hedgehog(SHh)信号通路在组织损伤中发挥重要作用.转化生长因子β1 (TGF-β1)是重要的纤维化调节因子.本研究应用TGF-β1作用于人肾小管上皮细胞,检测SHh通路能否被激活,同时予SHh信号通路阻滞剂环杷明(cyclopamine,CPN)观察阻滞此信号通路对PAI-1表达的影响.