6种黄槿倍半萜类成分的衍生化改造和体外抗肿瘤活性研究

目的 对黄槿中6种天然倍半萜类成分进行衍生化改造,并对所得衍生物进行体外抗肿瘤活性评价,分析其构效关系。方法 选取各种芳胺对黄槿中发现的6种倍半萜成分进行席夫碱修饰,采用噻唑蓝(MTT)法考察合成的目标化合物对HeLa、HepG2和MCG-803细胞的体外抗增殖活性。结果 衍生改造了19个不同的倍半萜类衍生物,结合¹H-NMR、¹³C-NMR、HR-MS确定其结构,其中17个衍生物首次得到。部分衍生物表现出良好的抗肿瘤活性,苄胺基团对此类骨架化合物的结构修饰能够较好地提高其抗肿瘤活性。结论 部分衍生物表现出良好的抗肿瘤活性,特别对HepG2细胞活性有较大的提高,化合物12、22、23具有进一步研究价值。     

五味子酮衍生物的合成与抗氧化活性研究

目的 设计合成五味子酮衍生物,并测试其体内抗氧化活性。方法 采用酰化等方法合成了10个五味子酮衍生物,其中7个为首次报道,同时测试合成的化合物对小鼠血清中超氧化物歧化酶（SOD）的影响,分析构效关系。结果 化合物2、3、5和8可明显提高SOD的活力,其中化合物2、3、5的作用明显优于五味子酮。结论 五味子酮衍生物具有良好的抗氧化活性。构效关系表明,五味子酮结构中1位的羰基和2位,3位的甲基不影响五味子酮的抗氧化活性。     

噻唑类衍生物二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的三维定量构效关系研究

目的 应用三维定量构效关系（3D-QSAR）研究噻唑类衍生物结构的二氢乳清酸脱氢酶抑制活性,为该类药物的设计和筛选提供可靠的理论依据。方法 针对38个以噻唑为基本骨架的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂,分别应用分子力场分析（CoMFA）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）2种经典的方法进行了三维定量构效关系（3D-QSAR）研究,建立相关模型,验证模型的预测能力,三维等势图分析噻唑类衍生物结构与活性的关系。结果 CoMFA模型的交叉验证系数q²为0.796,相关系数r²为0.978;CoMSIA模型的q²以及r²分别为0.721和0.976;2种模型对化合物的活性预测与实际值接近;三维等势图可以全面直观的分析化合物结构对其活性的影响。结论 该3D-QSAR模型三维等势图揭示了结构特征与抑制活性的关系,模型具有较好的预测能力和较强的稳定性,为进一步开发研究打下了较好的基础。     

紫罗兰酮生物碱异噁唑衍生物的合成及其抗肿瘤转移活性研究

目的 设计并合成紫罗兰酮生物碱异噁唑类衍生物,结合活性筛选,发现具有活性的新型紫罗兰酮生物碱衍生物。方法 制备（R）-紫罗兰酮,在此基础上经过11步有机合成反应制备紫罗兰酮生物碱异噁唑衍生物。目标衍生物经核磁共振波谱和高分辨质谱表征其化学结构。通过乳腺癌细胞趋化迁移实验筛选衍生物的抗肿瘤转移活性。结果 共制备8个目标衍生物,经抗肿瘤转移活性筛选发现,化合物12c活性同Ion-31a相当,强于阳性对照化合物PI3K抑制剂LY294002。结论 所有目标衍生物均为新化合物,其中苯甲腈取代异噁唑化合物12c具有显著抗肿瘤转移活性。     

多靶标受体酪氨酸激酶抑制剂的合成与初步活性筛选

目的 以查尔酮为先导化合物,设计并合成多靶标受体酪氨酸激酶抑制剂。方法 查尔酮骨架上引入苯甲酰胺片段,设计、合成了35个不含共轭双键的查尔酮衍生物。采用ADP-GloTM方法评价化合物对EGFR, KDR和FGFR1 三种肿瘤相关RTKs的抑制活性;采用MTT方法评价化合物对 MCF-7、A549、K562的细胞增殖抑制活性。结果 大部分目标化合物具有较好的RTKs抑制活性和抗肿瘤活性,部分化合物的活性接近阳性对照的水平。结论 新型查尔酮衍生物具潜在抗肿瘤活性,为抗肿瘤药物的发现奠定了基础。     

虎杖苷及其衍生物抑制SGLT2降血糖活性研究

目的 揭示虎杖苷及其衍生物抑制钠-葡萄糖协同转运体2（sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2）活性的构效关系。方法 以虎杖苷为起始物,经S_N2取代反应、催化氢化获得5个衍生物,以¹H-NMR和HR-ESI-MS进行结构表征。采用荧光标记的1-脱氧葡萄糖{1-[N-（7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl）amino]-1-deoxy-D-glucose,1-NBDG}作为底物对虎杖苷及其衍生物进行体外抑制SGLT2活性测试,对衍生物1b进行体内活性测试,大鼠口服糖耐量实验及促尿糖实验。结果 获得5个虎杖苷衍生物,¹H-NMR和HR-ESI-MS表征结构正确,体外实验显示虎杖苷及其衍生物能较好地抑制SGLT2活性,且化合物1b在10^-5 mol·L^-1时对SGLT2的抑制率达98.6%,但是大鼠体内实验显示1b在120 mg·kg^-1时抑糖率只有11%,尿糖量只有122 mg每200 g,其活性远远低于阳性对照药达格列净。结论 虎杖苷及其衍生物作为O-芳基糖苷化合物具有较弱的抑制SGLT2降血糖活性,其分子结构对后续设计新的C-芳基糖苷SGLT2抑制剂具有一定的指导意义。     

2011—2013年贵港市人民医院抗肿瘤药物的使用情况分析

目的 分析2011—2013年贵港市人民医院抗肿瘤药物的使用情况和用药趋势。方法 通过回顾性检索贵港市人民医院HIS系统2011—2013年的数据,并对各类抗肿瘤药物的销售金额、销售量及构成比等进行统计。结果 2011—2013年抗肿瘤药物的销售金额逐年增大,尤其抗代谢药和植物来源抗肿瘤药及其衍生物的增长幅度较大,烷化剂类药物的销售金额却呈下降趋势。销售金额前3位的抗肿瘤药分别是吉西他滨、多西他赛、培美曲塞。销量最大的抗肿瘤药是氟尿嘧啶,其次是吉西他滨。结论 贵港市人民医院抗肿瘤药物的销售金额增长率接近全国水平,抗代谢药和植物来源抗肿瘤药及其衍生物的市场需求大,应加大对其品种的生产和优化力度。     

大黄素衍生物抗肿瘤活性的定量构效关系

目的 建立大黄素衍生物抗肿瘤活性的构效关系模型.方法 采用量子化学的AM1算法计算了12个大黄素衍生物的分子结构参数,利用逐步回归分析建立构效关系模型.结果 成功建立了大黄素衍生物抗肿瘤活性的构效关系模型.结论 大黄素衍生物抗肿瘤活性与分子体积V、极化率α及C环上净电荷QC相关.     

吲哚-1,3,4-噁二唑类衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的 合成吲哚-1,3,4-噁二唑类衍生物,并进行体外抗肿瘤活性研究。方法 以吲哚-3-甲酰肼为起始原料,通过[4+1]环加成反应、水解反应、缩合反应得到目标化合物。采用MTT法测试目标化合物对HeLa、SCG-7901和MDA-MB-231细胞的体外抗肿瘤活性。采用克隆形成实验考察化合物6f对SCG-7901细胞增殖的影响。采用Annexin V-APC/PI双染法检测化合物6f对SCG-7901细胞凋亡和坏死的影响。采用DAPI染色法检测化合物6f对SCG-7901细胞凋亡核染色质形态学的影响。采用DCFH-DA染色法检测化合物6f对SCG-7901细胞中活性氧含量的影响。结果 合成了15个吲哚-1,3,4-噁二唑类衍生物,其结构经¹H-NMR、¹³C-NMR和HR-ESI-MS确证。部分化合物表现出良好的抗肿瘤活性,其中化合物6f对HeLa、SCG-7901和MDA-MB-231 3种肿瘤细胞株均表现出明显的抗增殖作用,且具有一定的选择性。进一步研究表明,化合物6f以浓度相关的方式促进细胞产生活性氧,抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡。结论 部分吲哚-1,3,4-噁二唑类衍生物表现出良好的抗肿瘤活性,为该类化合物的进一步抗肿瘤活性研究提供思路。     

13-酰胺基取代苦参碱衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的 合成13-酰胺基取代苦参碱衍生物及研究该类化合物的体外抗肿瘤活性。方法 以槐果碱为原料,通过迈克尔加成（Michael addition）,叠氮还原酰化反应,制得系列13-位酰胺取代的衍生物,所有化合物结构均经¹H NMR等谱确证;选取人肝癌细胞（BEL-7404）和小鼠黑色素瘤细胞（K111）对所合成的目标化合物进行体外抗肿瘤药理活性筛选。结果 设计合成了9个新化合物,大多数化合物对两株肿瘤细胞都具有较强的抑制活性。结论 化合物4b和4e对人肝癌细胞（BEL-7404）有较强的抑制活性。     

Prospects for the introduction of targeted antioxidant drugs for the prevention and treatment of diseases related to free radical pathology

Introduction: Oxidative stress toxicity (OST) has been implicated in almost all pathological conditions. Despite the widespread use of natural antioxidants, no pharmaceutical antioxidants have yet been developed or prescribed in medical practise. Antioxidant drugs such as Deferiprone and N-acetylcysteine can target essential pathways of OST in many pathological conditions. The pharmacological parameters required by antioxidant drugs in relation to the OST target characteristics include the determination of the therapeutic index, ADMET and drug interactions. Antioxidant drug development efforts are currently targeting the treatment of severe diseases with no proven effective therapies.

Areas covered: This article addresses the damaging effects of OST, prospects for the development of pharmaceutical antioxidants and clinical studies using other drugs with antioxidant potential.

Expert opinion: Effective antioxidant therapeutic strategies should include the design of protocols for the inhibition of OST through iron chelation, administration of synthetic and natural antioxidants and enhancement of the antioxidant defences by increasing the production of endogenous antioxidants and activation of antioxidant mechanisms. Different therapeutic strategies apply in the use of antioxidant drugs for one or more targets, for prevention, treatment, or of post-treatment effects and for systematic, long-term or short-term applications. The design of new antioxidant drugs and effective protocols which can include Deferiprone and N-acetylcysteine combinations, could lead to the development of a new class of therapeutics for clinical use.     

533例抗肿瘤药物不良反应报告分析

目的 分析我院抗肿瘤药物不良反应（ADR）报告,以期为临床安全、合理使用抗肿瘤药物提供参考。方法 收集2013年—2020年我院上报的533例抗肿瘤药物ADR报告,分别从患者年龄、性别、药品种类、累及系统、临床表现及给药途径等方面进行统计和分析。结果 533例抗肿瘤药物ADR中,男性256例,女性277例;发生ADR的患者年龄主要集中在61~70岁（28.5%）和51~60岁（25.7%）。ADR涉及的抗肿瘤药物种类占比最高的依次为抗肿瘤植物药（23.3%）、新型抗肿瘤药物（23.3%）和抗代谢类药物（22.0%）。ADR临床表现例次排名前3位的抗肿瘤药物分别为紫杉醇、多西他赛和奥沙利铂;排名前3位的新型抗肿瘤药物分别为利妥昔单抗、贝伐珠单抗和西妥昔单抗。ADR主要累及血液系统损害（30.6%）、胃肠系统损害（19.4%）、全身性损害（15.5%）和皮肤及其附件损害（14.4%）。静脉给药引起的ADR最多（81.2%）;给药后1 d内更易发生ADR,15 d内发生的ADR约占86.8%。严重的ADR有102例,主要涉及多西他赛、表柔比星和紫杉醇;新型抗肿瘤药物引起的严重ADR共13例,主要涉及贝伐珠单抗和尼妥珠单抗。结论 应加强抗肿瘤药物ADR监测,关注特殊人群和重点药物,可采取预防措施来减少ADR的发生,对出现的ADR应尽早采取有效措施,提高患者的用药安全性。     

壳聚糖的化学改性及其衍生物的抗氧化活性研究进展

摘 要壳聚糖是一种天然无毒的生物聚合物,主要经甲壳素的脱乙酰作用制得,具有良好的生物相容性、独特的抗氧化活性及生物可降解性等。由于壳聚糖在中性和碱性溶液中溶解性较差,其应用受到了一定限制,通常对其进行多种改性,拓宽其应用范围,提高其利用价值。近年来具有抗氧化能力的壳聚糖及壳聚糖衍生物表现出了优越的医用价值。本文综述了几种壳聚糖常用的改性方法,并介绍了壳聚糖及其衍生物作为抗氧化剂应用的研究进展。     

Delivery aspects of antioxidants in diabetes management

Introduction: Ample research has been done to study the role of oxidative stress due to the generation of excess reactive species in initiation and progression of diabetic complications. A positive result has been indicated hypothesizing that abating this oxidative stress can prove to be an alternate strategy in therapy apart from oral antidiabetic drugs. But these dietary antioxidants are less efficient because of poor solubility, permeability, instability on storage, gastrointestinal degradation and first-pass metabolism.

Areas covered: This review gives a brief insight into the molecular mechanism of oxidative stress in development of diabetic complications. Major hurdles limiting the translation of antioxidants to clinical area are also discussed. Various delivery approaches including both conventional and novel drug delivery systems explored so far for combating these challenges in antioxidant delivery are also explored. Mitochondrial targeting of such molecules is also briefly discussed.

Expert opinion: A thorough study of clinical efficacy and safety of antioxidants on long-term use judging its clinical applicability is required. The clinical success of antioxidants as a therapeutic strategy involves a combination of effective design of drug delivery carrier that are in turn related to their degradation profile, possibility of cellular uptake at defined site of action and so on and clinical and preclinical trials that will provide a base for the design of dose and administration regimen.     

2017—2019年苏州市第九人民医院抗肿瘤药物引起不良反应临床分析

目的分析苏州市第九人民医院使用抗肿瘤药物后发生不良反应(ADR)的规律和特点,为临床合理用药提供参考。方法收集2017年6月1日—2019年6月30日苏州市第九人民医院肿瘤科住院患者药物治疗后发生ADR的资料,分析ADR所涉及器官、患者年龄性别、给药方式、药物种类等临床数据。结果 2017年6月1日—2019年6月30日苏州市第九人民医院肿瘤科住院患者药物治疗后发生ADR的病例有250例,其中年龄在60~69岁最多,50~59岁和70岁以上年龄段次之;在所有ADR发生情况中,消化系统和血液系统的不良反应最为常见;在给药方式中,静脉滴注和注射引起ADR比例最高;药物种类中,以铂类、植物来源类和抗代谢类药物ADR发生率最高,药物中以奥沙利铂、氟尿嘧啶和紫杉醇引起的ADR例数最多。结论抗肿瘤药物引起ADR的发生与患者年龄、给药途径、药物种类等密切关联,并且涉及多个组织、器官与系统。临床使用时应根据具体用药情况采取有效预防措施,以减少或避免ADR的发生。从而优化合理用药,保障患者用药安全。     

2016-2018年芜湖市第二人民医院静脉药物配置中心抗肿瘤药物不合理医嘱分析

目的 了解芜湖市第二人民医院静脉药物配置中心抗肿瘤药物的不合理医嘱情况,促进临床合理用药。方法 提取芜湖市第二人民医院2016年1月-2018年12月静脉药物配置中心抗肿瘤药物的不合理医嘱,分析不合理用药原因并进行归类汇总和分析。结果 临床科室存在抗肿瘤药物不合理使用现象,肿瘤介入科的构成比（51.58%）最高,其次为血液科（15.44%）。在审核的33 261份抗肿瘤药物医嘱中,不合理用药285份,构成比为0.86%;不合理用药主要表现在浓度与溶媒量不适宜（54.74%）、给药顺序不适宜（18.24%）、溶媒选择不适宜（17.89%）、给药剂量不适宜（6.32%）、给药途径不适宜（2.81%）。结论 药师应对抗肿瘤药物不合理医嘱进行及时干预,提高临床合理用药水平,减少不良事件的发生。     

2013—2015年华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心抗肿瘤药的使用情况分析

目的 分析华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心2013—2015年抗肿瘤药的应用情况,为临床合理用药提供参考依据.方法 按照药品类型和品种对华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心抗肿瘤药物的使用金额、用药频率(DDDs)和日均用药费用(DDC)等进行统计,分析抗肿瘤药的应用现状.结果 2013—2015年应用抗肿瘤药6亚类,用药金额、DDDs总体呈上升趋势,3年中其他抗肿瘤药在用药金额、DDDs和品种数3项指标上均位居首位,培美曲塞的用药金额3年来稳居榜首,多西他赛和他莫西芬的DDDs最高.结论 华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心抗肿瘤药的用药现状符合当前国内该类药品消耗总趋势,使用情况基本合理.     

南京地区肿瘤治疗辅助药的利用分析

目的：探讨南京地区肿瘤治疗辅助药的临床使用情况。方法：采用回顾性调查方法,对南京地区医院2012-2014年肿瘤治疗辅助药的用药金额、用药频度（DDDs）、日均费用（DDC）及排序比（B/A）进行分析。结果：2012-2014年,该地区医院肿瘤治疗辅助药的用药金额呈上升趋势。用药金额排名靠前的康莱特、消癌平、康艾注射液、艾迪注射液等用药金额与用药人次同步性较差,临床使用不合理。结论：肿瘤治疗辅助药在抗肿瘤治疗中占据重要地位,应进一步规范其临床应用,提高用药安全性和经济性。     

Nuclear receptors and drug metabolism for the personalization of cancer therapy

Introduction: A remarkable inter-individual variability in the occurrence of severe side effects represents an ongoing challenge in cancer treatment. Significant research efforts have focused on elucidating the contribution of the host genetic variability, but only a few markers have been identified for use in clinical practice. Several studies demonstrated that PXR and CAR activation can affect the expression of genes involved in absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) of antineoplastic drugs. The study of the host genetic background of Pregnane X Receptor (PXR; NR1I2) and Constitutive Androstane Receptor (CAR; NR1I3 and NR1I4), represents a new and attractive strategy to discern variability in ADME of antineoplastic drugs.

Areas covered: An update of the most important findings about investigational CAR and PXR pharmacogenetic markers of anti-cancer drugs toxicity is provided.

Expert opinion: A differential activation of PXR and CAR can affect the pharmacokinetics and pharmacodynamics of antineoplastic drugs. Pharmacogenetics studies published up to date provide encouraging even if exploratory results. Future large and prospective studies will clarify the clinical value of PXR and CAR genetic markers in treatment personalization.     

抗肿瘤药物的耐药性及临床治疗对策

目的 总结抗肿瘤药物产生耐药性的相关机制,探讨临床治疗对策。方法 检索PubMed、Medline、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库（清华同方CJFD）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库发表与抗肿瘤药物的耐药性及临床治疗对策相关的文献,并结合当前抗肿瘤药物使用情况对其进行综述。结果 抗肿瘤药耐药性的产生受多种因素的影响,如药物外排增加使肿瘤细胞中的药物浓度降低、解毒作用加强、DNA修复损伤功能增加、肿瘤细胞通道信号异常、靶点改变等。结论 临床可根据产生耐药性的不同机制予以针对性治疗,中药具有多靶点作用,其逆转耐药优势突出。