新药物时代下NSCLC脑转移瘤治疗策略的改变

非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移患者的预后极差.目前,局部放疗仍然是NSCLC脑转移的标准治疗选择.此外,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为驱动基因阳性NSCLC脑转移患者带来了福音,其中抗血管生成药物在NSCLC脑转移的治疗中主要发挥伴侣作用,与放疗、化疗、分子靶向治疗联合应用的疗效及安全性已有较多探索,而免疫检测点抑制剂(ICIs)在NSCLC脑转移患者尤其是驱动基因阴性患者中发挥怎样的作用,已经成为研究者关注的焦点.本文将综述新药物时代下NSCLC脑转移瘤治疗策略的改变,分析现有研究的局限和未来面临的挑战.     

TKIs治疗EML4-ALK阳性非小细胞肺癌脑转移的研究进展

摘 要：间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因重排是非小细胞肺癌（NSCLC）一种新的肿瘤驱动基因,促使肺癌发生和进展。近年来针对ALK融合基因的酪氨酸激酶抑制剂崭露头角,相关药物研究在非小细胞肺癌脑转移治疗中有较大进展,成为靶向治疗的热点。全文就治疗ALK阳性NSCLC脑转移的靶向药物的临床研究作一综述。     

间变性淋巴瘤激酶基因阳性的晚期非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗进展

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因重排是发生非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的重要致癌驱动因素之一,ALK阳性的NSCLC患者易发生脑转移,而ALK靶向抑制剂相对于一线化疗对脑转移有更好 的疗效。但经第一代ALK抑制剂治疗后患者易耐药,进而出现颅内进展,第二代和第三代ALK抑制剂可增强其对中枢神经系统 的渗透性、提高其到达靶点后的结合力,对脑转移癌有较好的治疗效果。本文回顾靶向治疗在ALK阳性NSCLC脑转移患者治疗 方面取得的进展,并对目前存在的问题及未来发展方向进行探讨。     

新型驱动基因融合阳性非小细胞肺癌脑转移的研究进展北大核心

肺癌是我国最常见且死亡率最高的恶性肿瘤之一,随着表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)及活性氧1(ROS1)等驱动基因及其相应分子靶向药物的出现,晚期非小细胞肺癌的治疗和预后发生了革命性变化。此外,一些少见新型驱动基因融合,包括神经调节蛋白1(NRG1)、神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)和转染重排因子(RET),正逐渐发展成为全身性治疗选择。然而,这些罕见新型融合驱动基因在NSCLC脑转移中的作用机制,以及优化控制和预防脑转移的意义人们所知甚少。因此,本文就近几年罕见驱动基因融合在NSCLC脑转移中的研究进行综述。     

ALK基因抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展

间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排是非小细胞肺癌(NSCLC)强有力的致癌驱动基因之一,伴ALK重排的NSCLC患者应用第一代ALK抑制剂如克唑替尼的治疗疗效要远远优于化疗.同时越来越多的研究报道了ALK抑制剂在伴有脑转移的NSCLC患者中的颅内有效率.然而尽管第一代ALK抑制剂治疗ALK阳性NSCLC脑转移有初步的临床数据,但在获得性耐药后,肿瘤出现不同程度的复发,给肿瘤患者的后续治疗带来新的挑战.新一代ALK抑制剂如艾乐替尼、色瑞替尼、AP26113和PF-06463922的相继出现解决了这一问题.     

间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌脑转移靶向治疗及联合放疗的治疗进展

摘 要：非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者基因突变发生率较高，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阳性是NSCLC中常见的基因突变类型之一。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗过程中，脑转移通常是疾病进展的首要原因。因此，ALK阳性NSCLC患者的脑转移治疗显得极为重要。ALK-TKI与放疗联用可能对脑转移的治疗产生协同效应，不过也增加了神经损伤和认知功能下降的风险。关于ALK阳性NSCLC脑转移的治疗相关研究较少，ALK-TKI的作用机制以及放疗如何与ALK-TKI联用形成最佳治疗方案仍值得进一步探讨。全文就ALK阳性NSCLC脑转移的ALK-TKI治疗及联合放疗的进展简要综述。     

非小细胞肺癌脑转移的靶向和免疫治疗

脑转移是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）常见并发症,发生率为30%-50%,大大影响了患者的生存质量。NSCLC一旦发生脑转移预后极差,未经治疗者的中位生存期仅为1个月-2个月。基于肺癌驱动基因的靶向治疗为肺癌脑转移提供了新的方法。目前免疫治疗已成为肿瘤治疗的新方向,它能通过刺激机体免疫系统提高抗肿瘤免疫效应。临床上靶向治疗和免疫治疗的结合运用可使患者获益。     

EGFR敏感突变非小细胞肺癌脑转移患者临床特征综述

晚期非小细胞肺癌(NSCLC)常常合并脑转移,预后和生活质量较差。表皮生长因子受体(EGFR)是常见NSCLC的敏感基因突变类型,与其他分子类型相比,具有不同的分子生物学特征。随着靶向药物的广泛使用,EGFR敏感突变NSCLC脑转移的预后及颅内外控制有很大提高。为了更好地认识EGFR敏感突变NSCLC脑实质转移的特点,本文从脑转移的发病率、发病时间、发病部位、病灶数目及大小、发病症状、靶向治疗疗效和疾病转归等方面综述了EGFR突变阳性NSCLC脑实质转移的临床特征及治疗,为脑实质转移局部治疗的介入时机以及局部治疗技术选择提供参考。     

驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌脑转移免疫微环境及免疫治疗的研究进展

远端转移是晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者难以避免的并发症,脑转移（brain metastases,BM）是此类患者最常见的转移部位之一。脑转移患者可能出现头痛、视物模糊、偏瘫、肢体麻木等症状,生存质量受到严重影响。脑转移患者通常预后较差,自然中位生存期仅有3个月左右。传统上,针对驱动基因阴性NSCLC脑转移的治疗策略有局部干预的外科手术、放射治疗及系统性干预的化疗等,而有明确基因突变如EGFR、ALK、ROS1等的患者可采用新一代靶向药物治疗,但两类患者颅内治疗疗效均欠佳。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）的出现为晚期肺癌的治疗带来新希望,其在黑色素瘤及肺癌脑转移患者中观察到了一定疗效。脑转移瘤的血管与正常脑血管存在显著差异。不同于肺部原发病灶,脑转移瘤具有独特的肿瘤微环境、免疫细胞特征及血管结构,无论是免疫单药治疗还是免疫联合治疗对肺癌脑转移患者均有效。由于难以获得脑组织样本,免疫治疗的生物标志物的研究受到限制。除了肿瘤细胞程序性死亡-配体1（programmed cell death ligand-1,PD-L1）外,肿瘤突变负荷（tumor mutation burden,TMB）可能是预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物。本文梳理脑部肿瘤的微环境特征,回顾ICIs治疗相关研究进展,拟为驱动基因阴性NSCLC脑转移患者的治疗提供参考。      

EGFR基因突变NSCLC脑转移瘤放疗联合TKI研究现状

非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的患者预后较差,酪氨酸酶抑制剂(TKI)显著改善了表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变患者的预后。EGFR敏感突变与NSCLC的脑转移发生率相关并可能影响其放疗和药物治疗疗效,脑转移瘤的EGFR-TKI单药治疗和放疗均有效,二者联合是否较单一治疗改善EGFR基因突变的NSCLC脑转移患者的预后。回顾性研究提示先行放疗,尤其是立体定向放射外科联合治疗可能更具优势,但存在争议。因此,对EGFR基因突变NSCLC的脑转移放疗相关临床研究进展进行综述。     

ALK重排非小细胞肺癌脑转移放疗的研究进展

有驱动基因突变的非小细胞肺癌脑转移较为常见,脑部放疗联合靶向药物治疗是目前研究的热点。ALK基因重排是非小细胞肺癌常见的驱动基因突变,但目前有关ALK基因重排非小细胞肺癌脑转移治疗的相关研究还较少,其预后、脑部放疗作用及放疗与ALK抑制剂有效结合值得大家探索。     

KRAS突变非小细胞肺癌的生物学和治疗研究进展

KRAS突变是非小细胞肺癌(NSCLC)最为常见的驱动基因突变之一。KRAS突变NSCLC具有高度异质性,多种突变亚型和不同共突变特征均影响其生物学行为和治疗应答。KRAS突变NSCLC是免疫治疗相对获益人群,而KRAS突变对化疗存在的影响仍存有争议。KRAS突变肺癌多年来遵循无驱动基因突变NSCLC的治疗方案。随着KRASG12C抑制剂的问世,该人群的靶向治疗已取得初步进展,联合治疗的效果在临床前和早期临床研究中初见成效。现就KRAS突变NSCLC的生物学和临床特征及治疗研究进展进行综述。     

靶向高通量测序在非小细胞肺癌中的临床应用

  目的  对8种与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）个性化治疗高度相关的驱动基因进行检测,分析基因变异与临床病理特征的关系。  方法  收集天津医科大学肿瘤医院2016年6月至2017年8月212例NSCLC患者样本,对EGFR、KRAS、BRAF、ALK、MET、ERBB2、ROS1、RET 8种基因进行高通量测序。  结果  8种基因中EGFR基因变异率高达52.8%,其次为KRAS（8.5%）、ALK（8.0%）、ERBB2（6.1%）、MET（3.8%）、BRAF（1.4%）、RET（0.9%）、ROS1（0.9%）,75%样本检出至少1个驱动基因变异,驱动基因变异间呈现强烈互斥。最常见的EGFR突变为19外显子缺失和L858R突变,EGFR T790M突变与前面两个突变位点伴随出现。19外显子缺失患者携带非EGFR T790M突变比例低于L858R突变患者携带非EGFR T790M突变比例（P=0.04）。15.2%EGFR突变伴EGFR扩增,携带EGFR扩增且EGFR突变率 > 40%患者比例高于无EGFR扩增且EGFR突变率 > 40%患者（P < 0.01）。女性、不吸烟、腺癌患者易发生EGFR特别是EGFR敏感突变（P < 0.01）。肺腺癌（P=0.013）、临床分期晚（P=0.048）、淋巴结转移（P=0.027）患者携带EGFR扩增比例高。男性（P=0.009）、左侧肺癌（P=0.048）,吸烟患者（P=0.037）KRAS突变发生率较高。携带非KRAS突变、ALK融合的患者更年轻（P=0.005,P=0.031）,而携带KRAS突变患者年龄较高（P=0.055）。  结论  高通量测序可同时高效检测NSCLC患者中8种与靶向治疗相关驱动基因的变异谱,为临床医生的个体化诊疗提供参考,以多基因为基础的高通量测序为NSCLC诊疗提供更多的可能性。      

Targeted exome sequencing for the identification of common mutational signatures and potential driver mutations for brain metastases and prognosis

Brain metastases (BMs) are malignancies in the central nervous system with poor prognosis. Genetic landscapes of the primary tumor sites have been extensively profiled; however, mutations associated with BMs are poorly understood. In the present study, target exome sequencing of 560 cancer-associated genes in samples from 52 patients with brain metastasis from various primary sites was performed. Recurrent mutations for BMs from distinct origins were identified. There were both genetic homogeneity and heterogeneity between BMs and primary lung tumor tissues. The mutation rate of the major cancer driver gene, TP53, was consistently high in both the primary lung cancer sites and BMs, while some genetic alterations, associated with DNA damage response deficiency, were specifically enriched in BMs. The mutational signatures enriched in BMs could serve as actionable targets for treatment. The mutation in the primary site of the potential brain metastasis driver gene, nuclear mitotic apparatus protein 1 (NUMA1), affected the progression-free survival time of patients with lung cancer, and patients with the NUMA1 mutation in BMs had a good prognosis. This suggested that the occurrence and clinical outcome of brain metastases could be independent of each other.     

BRAF基因与非小细胞肺癌的分子靶向治疗

BRAF基因是一个驱动基因,在肿瘤的发生发展中扮演重要角色,也是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的一个有效靶点,研究显示BRAF抑制剂在BRAF突变的NSCLC中取得肯定疗效.尽管BRAF抑制剂会产生耐药性,但其耐药机制及治疗策略正在不断探索中,了解BRAF基因的临床病理特征及其抑制剂的研究进展对NSCLC的个体化治疗十分重要.     

ALK融合基因阳性非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗进展

间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因融合在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中发生率约为2%~7%,此类肺癌更易出现脑转移,严重影响患者生存质量,缩短患者的生存期。近年来,随着ALK-酪氨酸激酶抑制剂(ALK-tyrosine kinase inhibitor,ALK-TKI)的不断研发,ALK-NSCLC脑转移患者的生存期显著延长。本文对ALK-TKI治疗肺癌脑转移的研究进展进行综述,旨在为临床工作提供参考和借鉴。     

驱动基因突变非小细胞肺癌免疫治疗的研究进展

随着肺癌靶点的发现和药物研发,靶向治疗改善了驱动基因突变非小细胞肺癌(NSCLC)的临床预后。同时,免疫检查点抑制剂在驱动基因阴性NSCLC中也取得了良好的疗效。虽然部分驱动基因突变患者从对应靶向治疗中明显获益,但对免疫治疗反应欠佳。在大部分免疫治疗临床研究和日常实践中,EGFR/ALK等驱动基因突变阳性的NSCLC患者也被排除在外,或者仅占少数。免疫治疗如何应用于驱动基因突变患者,以及如何在靶向治疗、化疗及免疫治疗中选择最佳治疗方案,制定最优治疗策略,对改善晚期驱动基因突变NSCLC患者预后至关重要。本文对不同基因突变肿瘤免疫微环境的特点及免疫治疗在不同基因突变的NSCLC患者中的应用进行简要综述。     

c-MET通路和抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展

c-MET被认为是继表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因融合之后,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)又一个重要的驱动基因.MET的激活包括突变、扩增和蛋白质过表达,是NSCLC潜在的治疗靶点,并提示与预后相关.临床证据表明,MET既可以作为肺癌的原发致癌驱动基因,也是EGFR靶向治疗获得性耐药的原因之一.本文主要对c-MET通路在NSCLC中的活性形式及治疗的研究进展进行综述.     

PCR-SSCP法检测非小细胞肺癌中FADD基因突变的研究

目的检测Fas相关死亡结构域蛋白(Fasassociateddeathdomainprotein,FADD)基因在人非小细胞肺癌(nonsmallcelllungcancer,NSCLC)中的突变情况,以探讨该基因在肺癌发生发展中的作用及机制。方法采用聚合酶链反应-单链构象多态性分析(polymerasechainreactionandsinglestrandconformationpolymorphism,PCRSSCP)检测74例NSCLC原发灶癌组织及13例癌旁正常肺组织中FADD基因突变情况。结果74例NSCLC组织中检出5例发生FADD基因突变,FADD基因突变与癌的淋巴结转移呈显著正相关(rs=0.378,P=0.001),与其他临床病理特征无关。结论NSCLC中存在着FADD基因突变。FADD基因突变在NSCLC的发生发展中可能起着重要作用。