HPLC-MS同时测定4种新型抗抑郁药物的血药浓度

目的:建立一种快速灵敏的同时测定血浆中氟西汀、西酞普兰,帕罗西汀及文拉法辛浓度的 HPLC-MS 方法,监测这4种药物的血药浓度,为临床用药提供依据。方法:以氟伏沙明作为内标,样品碱化后固相萃取,用 MACHEREY-NAGEL C_(18)反相色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm,Germany)进行分离,以乙腈-缓冲盐(30 mmol 醋酸铵和0.6‰甲酸)(65:35)为流动相,柱温40℃,流速0.85 mL·min~(-1)。采用质谱电喷雾电离源(ESI)将样品离子化,选择性离子监测(SIM)准分子离子峰。结果:氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀,文拉法辛及内标氟伏沙明在9 min 内完全分离;各物质在5～1000 ng·mL~(-1)时线性关系良好,相关系数均大于0.9964;萃取回收率均大于73.2%;方法回收率均大于95.0%;最低检测浓度:氟西汀0.5 ng·mL~(-1)、西酞普兰0.3 ng·mL~(-1)、帕罗西汀0.3 ng·mL~(-1),文拉法辛0.1 ng·mL~(-1);日内日间变异系数均小于15%。结论:本方法简便快速,灵敏准确,可用于血药浓度的临床监护、中毒分析,药物动力学以及代谢机制的研究。     

反相高效液相色谱法测定人血浆中马来酸氟伏沙明浓度

目的:建立高效液相色谱法测定人血浆中马来酸氟伏沙明浓度。方法:以安定为内标,待测血浆样品经乙醚萃取后,用高效液相色谱法紫外进行检测。色谱柱为 Discovery~(?)RP Amide C_(16)(5μm,150 mm×4.6 mm),柱温35 ℃;流动相为乙腈-0.05 mol·L~(-1)醋酸铵(40:60),流速1.2 mL·min~(-1);检测波长250 nm。结果:血浆中马来酸氟伏沙明浓度线性范围为1.56～99.6 ng·mL~(-1),最低定量浓度1.56 ng·mL~(-1);回收率为95.7%～106.1%。结论:本法分离效果良好,灵敏度高,回收率高,能满足于人体血药浓度测定及药代动力学研究。     

吸烟降低精神药物浓度

本文复习了吸烟对精神药物浓度的影响,发现吸烟显著降低氟奋乃静、氟哌啶、氯氮平、奥氮平、齐拉西酮、丙咪嗪、氯丙咪嗪、氟伏沙明、度洛西汀、米氮平、曲唑酮和拉莫三嗪血浓度;吸烟有可能降低氯丙嗪、利培酮、文拉法辛、阿普唑仑、氯羟安定、地西泮血浓度;吸烟不降低三氟啦嗪、奎硫平、阿立哌唑、阿米替林、去甲替林、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、安非他酮、卡马西平、丙戊酸钠、加巴贲丁、碳酸锂、三唑仑、咪达唑仑、艾司唑仑、唑吡坦血浓度,现综述如下.     

吸烟降低精神药物浓度

本文复习了吸烟对精神药物浓度的影响,发现吸烟显著降低氟奋乃静、氟哌啶、氯氮平、奥氮平、齐拉西酮、丙咪嗪、氯丙咪嗪、氟伏沙明、度洛西汀、米氮平、曲唑酮和拉莫三嗪血浓度;吸烟有可能降低氯丙嗪、利培酮、文拉法辛、阿普唑仑、氯羟安定、地西泮血浓度;吸烟不降低三氟啦嗪、奎硫平、阿立哌唑、阿米替林、去甲替林、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、安非他酮、卡马西平、丙戊酸钠、加巴贲丁、碳酸锂、三唑仑、咪达唑仑、艾司唑仑、唑吡坦血浓度,现综述如下。     

互为内标法测定患者血浆中氟西汀和西酞普兰的浓度

目的：建立测定人血浆中氟西汀、西酞普兰的高效液相色谱-荧光（HPLC-FLU）法,为临床用药提供参考。方法：氟西汀和西酞普兰互为内标,血浆样品碱化后经液-液萃取,以Ultimate XB-C18反相色谱柱进行分离,流动相为乙腈：0.02 mol·L-1磷酸氢二钠溶液（35∶65,pH 5.0）,流速为1.0 ml·min-1,柱温为30℃。荧光检测氟西汀和西酞普兰的激发波长为230nm,发射波长为305 nm。结果：氟西汀、西酞普兰血药浓度均在15.625～1 000μg.L-1范围内线性关系良好;平均回收率分别为100.72%和100.94%;分析方法的最低定量限均为5μg.L-1;日内、日间RSD均〈3%;冻融稳定性RSD均〈10%。结论：本法快速、简便、灵敏、准确,适用于氟西汀、西酞普兰的血药浓度监测及药动学研究。     

强迫症的药物治疗进展

强迫症的识别相对容易,治疗常较困难,常用的一线药物为氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林,二线药物为氯丙咪嗪、文拉法辛缓释剂、西酞普兰、米氮平等,三线药物为静脉注射氯丙咪嗪和口服反苯环丙胺.本文综述强迫症药物治疗的新进展,以期指导临床用药.     

LC-MS/MS法同时测定人血浆中氟西汀、去甲氟西汀、帕罗西汀和氟伏沙明的质量浓度

目的建立一种简单、快速的能同时测定血浆中氟西汀、去甲氟西汀、帕罗西汀和氟伏沙明质量浓度的LC-MS/MS方法。方法血浆经乙腈沉淀后,上清液直接进样分析。色谱柱为Hypersil GOLD aQ,流动相为乙腈-1 mL·L~(-1)甲酸溶液,梯度洗脱。正离子检测,扫描方式为选择性反应监测,氟西汀、去甲氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明和内标罗红霉素的检测离子对分别为m/z 310.2→44.4,296.1→134.1,330.2→192.1,319.2→259.1和837.7→679.3。结果血浆中氟西汀、去甲氟西汀、帕罗西汀和氟伏沙明的质量浓度在1～1 000 ng·mL~(-1)范围内线性关系良好,最低定量下限为1 ng·mL~(-1)。氟西汀、去甲氟西汀、帕罗西汀和氟伏沙明的日内和日间精密度RSD值均小于15%,日内和日间相对误差在-15%～15%之间,药物的提取回收率均大于90%,无显著基质效应。药物在反复冻融3次、室温下保存12 h和-80℃保存1个月的条件下稳定。该方法成功应用于抑郁症患者的氟西汀、去甲氟西汀、帕罗西汀和氟伏沙明血药质量浓度监测。结论建立的LC-MS/MS分析方法简便、灵敏、准确,可用于临床血药质量浓度的监测。     

氟伏沙明对比氯米帕明治疗强迫症的疗效与安全性的Meta分析

目的:系统评价氟伏沙明对比氯米帕明治疗强迫症(OCD)的疗效与安全性。方法:计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库,收集国内公开发表的关于氟伏沙明对比氯米帕明治疗OCD的随机对照试验(RCT),对纳入研究进行方法学评价后,采用Rev Man 4.2统计学软件进行Meta分析。结果:共纳入11项RCT,合计625例患者。Meta分析结果显示,氟伏沙明治疗强迫症的总有效率[OR=1.12,95%CI(0.80,1.55),P=0.51]、痊愈率[OR=1.20,95%CI(0.80,1.80),P=0.38]与氯米帕明比较,差异无统计学意义;但氟伏沙明组的不良反应发生率显著低于氯米帕明组,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论:氟伏沙明治疗OCD疗效与氯米帕明相当,但安全性更好。     

氯米帕明和艾司西酞普兰治疗强迫症临床疗效的对比观察

目的对比观察氯米帕明和艾司西酞普兰治疗强迫症的临床疗效及不良反应。方法选取牡丹江神经精神病医院自2008年3月至2009年11月的强迫症患者84例,采用随机数字方法,分成两组,氯米帕明组42例,应用氯米帕明50～200mg/d治疗,艾司西酞普兰组42例,应用10～20mg/d治疗,两组均以8周作为1个疗程,观察1疗程治疗后两组GI和TESS。结果氯米帕明组和艾司西酞普兰组两组在治愈率方面无统计学意义(P>0.05);不良反应发生率方面氯米帕明组要高于艾司西酞普兰组,二者之间存在统计学差异(P<0.05)。结论氯米帕明和艾司西酞普兰治疗强迫症均有较好的疗效,在治愈率方面类似,但氯米帕明可能会出现不良反应的概率明显高于艾司西酞普兰。     

56℃加热30min灭活血液标本对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗药物监测的影响

目的:评估新型冠状病毒肺炎疫情期间56℃加热30 min灭活血液标本对5-羟色胺再摄取抑制剂治疗药物监测的影响。方法:血清样品用乙腈蛋白沉淀法前处理,用液相色谱串联质谱法测定艾司西酞普兰、氟伏沙明、氟西汀、去甲氟西汀、帕罗西汀和舍曲林血清药物浓度,考察血液标本灭活前后基质效应、血清质控样品灭活后药物稳定性和临床血液标本灭活后对血清药物浓度的影响。结果:6个化合物灭活前后内标归一化基质效应无明显差别,艾司西酞普兰、氟伏沙明、氟西汀、去甲氟西汀和帕罗西汀在该灭活条件下可保持稳定,血液标本灭活后浓度无明显改变,舍曲林灭活后出现降解,而血液标本由于加热后溶血导致细胞内舍曲林扩散至血清中,其灭活后血清浓度反而增加。结论:艾司西酞普兰、氟伏沙明、氟西汀、去甲氟西汀和帕罗西汀的血液标本可用56℃加热30 min灭活处理,而舍曲林在该灭活条件下检测结果不准确。     

奥氮平不同给药次数治疗精神分裂症的有效性及安全性

目的: 阐明奥氮平不同给药次数治疗精神分裂症的有效性及安全性,获得奥氮平不同给药次数的有效浓度范围及警戒浓度值。方法: 纳入符合《国际疾病分类第十版》(ICD-10)精神分裂症诊断标准,采用奥氮平治疗14 d以上的患者作为研究对象。收集年龄、性别、奥氮平日给药剂量、浓度、给药天数、给药次数/日、合并用药、量表评分以及不良反应。分析奥氮平给药次数与收集指标的关系,确定奥氮平不同给药次数的有效浓度范围,结合不良反应发生率确定奥氮平警戒浓度值。结果: 奥氮平的给药次数与日给药剂量(β₁)、浓度(β₂)、减分率(β₃)具有相关性(r=0.381、0.102、-0.082,均P<0.01),多元回归方程为y=0.882+0.041β₁ -0.002β₂-0.002β₃;根据检出率值最大原则,奥氮平浓度qd和bid给药分别对应的10,90 ng·mL^-1和15,110 ng·mL^-1的界值,检出率数值均大于总病例的上限界值2.02;当奥氮平浓度≥130 ng·mL^-1界值时,不良反应发生率≥70%。结论: 当奥氮平剂量相同时,给药次数增加,峰浓度降低,有效浓度范围更宽,对于奥氮平大剂量使用时更安全。奥氮平qd和bid给药有效浓度范围分别是10~90 ng·mL^-1和15~110 ng·mL^-1,最佳疗效浓度范围为15~45 ng·mL^-1,安全使用警戒浓度值应小于130 ng·mL^-1。     

高效液相色谱-电雾式检测器法同时测定川芎茶调颗粒中7个活性成分

目的：建立高效液相色谱法联合电雾式检测器同时测定川芎茶调颗粒中阿魏酸、甘草酸、阿魏酸松柏酯、洋川芎内酯A、Z-藁本内酯、欧前胡素及异欧前胡素的含量。方法：采用Agilent Eclipse XDB-C₁₈（250 mm×4.6 mm,5 μm）色谱柱,以10 mmol·L^-1甲酸铵（A）-80%乙腈（B）为流动相,梯度洗脱,流量1.0 mL·min^-1,柱温35℃,CAD雾化器温度为35℃,采集频率10 Hz,过滤常数5.0。结果：阿魏酸、甘草酸、阿魏酸松柏酯、洋川芎内酯A、Z-藁本内酯、欧前胡素及异欧前胡素的质量浓度分别在0.55~17.50（r=0.999 9）,5.90~295.00（r=0.999 9）,2.51~125.50（r=0.999 9）,5.02~251.00（r=0.999 9）,4.99~249.50（r=0.999 9）,1.03~51.50（r=0.999 8）及0.59~29.50 μg·mL^-1（r=0.999 8）内线性关系良好;平均加样回收率分别为97.78%,97.76%,97.54%,98.09%,97.98%,97.89%及98.05%,RSD（n=6）分别为0.96%,1.50%,0.84%,1.49%,1.50%,1.37%及1.65%;方法精密度、重复性和溶液稳定性均符合规定。10批样品中上述7个成分含量范围分别为0.45~0.60,4.93~6.20,2.01~2.73,2.63~3.43,4.72~5.70,1.13~1.84及0.38~0.52 mg/袋。结论：经方法学验证,本方法准确性好,灵敏度高,简便易行,可用于川芎茶调颗粒中多指标成分的质量控制研究。     

HPLC-MS/MS法同时测定人血浆中替格瑞洛和阿司匹林及其代谢物

目的:建立液相色谱-质谱(HPLC-MS/MS)法同时测定人血浆中替格瑞洛、AR-C124910XX、阿司匹林和水杨酸的浓度.方法:色谱柱:Diamonsil C18(150.0mm×4.6mm,3.5μm),流动相:乙腈(B)-0.2％甲酸水溶液(A),梯度洗脱;流速:0.8 mL·min-1;柱温:35℃;进样量:...     

HPLC-MS/MS法测定人血浆中舒巴坦和氨苄西林浓度的不确定度评价

目的:评价高效液相色谱串联质谱法(HPLC-MS/MS法)测定人血浆中舒巴坦和氨苄西林浓度的不确定度。方法:用HPLC-MS/MS法测定人血浆中舒巴坦和氨苄西林浓度,分析称量、溶液配制、测量重复性及标准曲线拟合等因素对结果的影响,计算各因素的不确定度及合成不确定度,并评定扩展不确定度。结果:当置信概率P=95%(k=2)时,人血浆中低(120 ng·mL^-1),中(1 600 ng·mL^-1)和高(16 000 ng·mL^-1)浓度舒巴坦的拓展不确定度分别为8.06,81.60,765.79 ng·mL^-1。人血浆中低(180 ng·mL^-1),中(2 400 ng·mL^-1)和高(24 000 ng·mL^-1)质量浓度氨苄西林的拓展不确定度分别为9.16,113.24,1 069.69 ng·mL^-1。结论:本方法灵敏度高,分析处理时间短,能快速准确测定人血浆中舒巴坦和氨苄西林浓度,在不确定度分析中发现低浓度时...     

利拉鲁肽血药浓度变化对2型糖尿病合并动脉粥样硬化患者的临床影响评价

目的：探究2型糖尿病合并动脉粥样硬化患者血药利拉鲁肽浓度与其不良反应相关性,确定最佳利拉鲁肽血药浓度。方法：选取2018年2月至2019年2月在巴中市中心医院接受利拉鲁肽药物治疗的80例2型糖尿病合并动脉粥样硬化患者为研究对象。患者均在用药过程中检测利拉鲁肽血药浓度;治疗时间1年,根据血糖临床控制疗效标准确定显效、有效及无效组。分别统计各组患者治疗前、治疗后12个月不良反应及相关因子指标;ROC曲线分析降低患者不良反应的最佳血药利拉鲁肽的浓度。结果：HPLC检测利拉鲁肽血药浓度色谱图基线平稳,回归方程线性良好;显效患者42例,有效患者25例,无效患者13例,3组患者中位利拉鲁肽谷浓度分别为116.40,102.58,82.33 ng·mL^-1,显效组中位利拉鲁肽谷浓度最高,有效组次之,无效组最后,各组之间差异有统计学意义（P<0.05）。利拉鲁肽分成A组（<100 ng·mL^-1）、B组（100~120 ng·mL^-1）、C组（120~140 ng·mL^-1）及D组（>140 ng·mL^-1）4个浓度区间;当高于120 ng·mL^-1时,易发生低血糖症,差异有统计学意义（P<0.05）。利拉鲁肽血药浓度对FPG、PBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、ALT、Cr、AIP、IMT厚度、sICAM-1、sVCAM-1及颈动脉粥样硬化面积影响性大,差异有统计学意义（P<0.05）。ROC曲线分析利拉鲁肽最佳浓度为108.44 ng·mL^-1,差异有统计学意义（P<0.05）。结论：适度调整糖尿病合并动脉粥样硬化患者血液中利拉鲁肽浓度可以降低药物不良反应,提高临床疗效。     

穿黄制剂定性指纹图谱及多组分含量测定方法研究

目的： 采用高效液相色谱（HPLC）法,建立穿黄制剂指纹图谱定性分析和10个主要成分定量分析的测定方法,为穿黄制剂质量控制方法的建立提供科学依据。方法： 色谱柱为Agilent Technologies EC-C₁₈柱（250 mm×4.6 mm,4.0 μm）,乙腈-0.2%磷酸水溶液为流动相,梯度洗脱,流速为1.0 mL·min^-1,柱温为25℃,采用323 nm和215 nm双波长切换模式进行检测。结果： 研究建立了该制剂的HPLC指纹图谱共有模式,确定了11个共有峰,17批次穿黄制剂的指纹图谱的相似度均大于0.9;同时测定了其中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、异绿原酸B、异绿原酸A、异绿原酸C、穿心莲内酯、新穿心莲内酯、去氧穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯10种主要成分的含量,方法学考查结果显示,以上各成分的线性范围分别是0.009 2~0.101 0 mg·mL^-1（r=0.999 8）,0.012 9~0.142 0 mg·mL^-1（r=0.999 9）,0.010 1~0.111 1 mg·mL^-1（r=0.999 9）,0.013 0~0.143 0 mg·mL^-1（r=0.999 9）,0.008 9~0.097 9 mg·mL^-1（r=0.999 9）,0.004 7~0.051 4 mg·mL^-1（r=0.999 9）,0.032 6~0.359 0 mg·mL^-1（r=0.999 9）,0.051 7~0.569 0 mg·mL^-1（r=0.999 9）,0.011 7~0.129 0 mg·mL^-1（r=0.999 9）,0.056 6~0.623 0 mg·mL^-1（r=0.999 9）,平均回收率在98.10%~102.93%范围内,RSD<2.3%（n=6）。结论： 建立的穿黄制剂指纹图谱和含量测定方法准确可靠、快速高效,可用于穿黄制剂的定性、定量分析。     

基于指纹图谱及多组分定量分析对金荞麦止咳膏质量评价方法的研究

目的:建立金荞麦止咳膏指纹图谱定性分析和8个主要成分定量分析的测定方法,为金荞麦止咳膏质量控制方法的建立提供科学依据。方法:采用高效液相色谱法(HPLC)建立13批金荞麦止咳膏的指纹图谱,标定共有峰,并进行相似度评价,对采用对照品比对确认的8种组分进行定量分析。结果:金荞麦止咳膏标定共有峰21个,其中原儿茶酸、原儿茶醛、芦丁、柚皮苷、黄芩苷、汉黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素8种成分采用对照品比对确认,各成分的线性范围分别0.011 75~1.174 8 mg·mL^-1(r=1.000 0),0.016 92~1.691 8 mg·mL^-1(r=1.000 0),0.015 88~1.588 0 mg·mL^-1(r=0.999 9),0.030 34~3.034 mg·mL^-1(r=0.999 9),0.017 24~1.724 2 mg·mL^-1(r=0.999 9),0.016 86~1.686 4 mg·mL^-1(r=0.999 9),0.026 58~2.658 mg·mL^-1(r=0.999 9),0.017 04~1.704 mg·mL^-1(r=0.999 9),平均回收率在97.4%~102.3%范围内,RSD<1.1%(n=3)。结论:建立的金荞麦止咳膏指纹图谱和含量测定方法准确可靠、快速高效,可用于金荞麦止咳膏的定性、定量分析。     

高效液相色谱-电雾式检测器法同时测定小儿解感片中7种黄酮类成分的含量

目的：建立同时测定小儿解感片中芦丁、槲皮苷、橙皮苷、黄芩苷、汉黄芩苷、山奈酚及黄芩素7种黄酮类成分含量的方法。方法：采用高效液相色谱-电雾式检测器（HPLC-CAD）法,色谱柱为Waters XBridge C₁₈（250 mm×4.6 mm,5 μm）,甲醇（A）-20 mmol·L^-1乙酸铵（乙酸调pH至4.5）（B）为流动相,梯度洗脱,流速0.8 mL·min^-1,柱温35℃,进样量20 μL,CAD雾化器温度为35℃,过滤常数5.0。结果：芦丁、槲皮苷、橙皮苷、黄芩苷、汉黄芩苷、山奈酚及黄芩素检测质量浓度线性范围为0.28~5.60 μg·mL^-1（r=0.999 2）,0.23~4.60 μg·mL^-1（r=0.999 6）,0.17~3.40 μg·mL^-1（r=0.999 1）,1.88~37.60 μg·mL^-1（r=0.999 6）,0.51~10.20 μg·mL^-1（r=0.999 5）,0.15~3.00 μg·mL^-1（r=0.999 4）,0.16~3.20 μg·mL^-1（r=0.999 1）;检测限分别为0.06,0.06,0.06,0.07,0.07,0.05,0.05 μg·mL^-1,定量限分别为0.17,0.16,0.16,0.18,0.19,0.13,0.13 μg·mL^-1;平均加样回收率分别为99.44%,98.83%,98.44%,98.60%,98.05%,99.02%及98.53%,RSD分别为1.70%,1.47%,0.89%,1.20%,1.13%,1.80%及1.32%（n=6）。结论：本法准确性好,灵敏度高,简便易行,可用于小儿解感片中多指标成分的质量控制研究。     

基于群体药代动力学模型仿真探索氨磺必利有效浓度范围

目的:以群体药动学模型仿真为基础,探索氨磺必利有效浓度范围,解决临床实际应用中血药浓度超过治疗参考范围的问题。方法:回顾性收集广州医科大学附属脑科医院2019至2020年接受氨磺必利治疗的精神科患者的治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)数据及相关病历资料,采用非线性混合效应模型对氨磺必利血药浓度数据进行拟合分析,通过协变量筛选评估获得最终模型,模拟仿真各种剂量下氨磺必利血药浓度分布范围。结果:121名患者的330个血药浓度数据的68%可信区间血药浓度范围是185.59~650.94ng·mL^-1,采用建立的一室模型[最终模型:CL/F=61.1×(AGE/32)^-0.624,L·h^-1],模拟仿真发现当给药剂量在200~400mg·d^-1时,氨磺必利的平均血药浓度范围在《神经精神科治疗药物监测共识指南(2017版)》推荐有效浓度范围(100~320ng·mL^-1)内,在给药剂量400~800mg·d^-1时,平均血药浓度为300~600ng·mL^-1。结论:可根据临床治疗情况,将氨磺必利有效浓度范围暂定100~600ng·mL^-1,对应的推荐给药剂量为200~800mg·d^-1。     

超高效液相色谱-质谱联用法测定人血浆中沙丁胺醇浓度

目的：建立测定人血浆中沙丁胺醇浓度的超高效液相色谱-质谱联用方法。方法：内标选用沙丁胺醇-d9,以甲醇沉淀血浆中蛋白,取上清液吹干复溶;采用Welch Ultimate XS-C₁₈色谱柱（3.0 mm×100 mm,3 μm）,预柱选用Welch Ultimate XB-C₁₈柱（2.1 mm×5 mm,5 μm）,以含0.1%甲酸5 mmol·L^-1乙酸铵的5%乙腈和纯乙腈为流动相,梯度洗脱;应用电喷雾离子化,正离子模式下进行多反应监测沙丁胺醇（m/z 240.2→m/z 147.9）和内标沙丁胺醇-d9（m/z 249.1→m/z 149.1）的浓度。结果：沙丁胺醇的线性范围为5~2 000 pg·mL^-1,定量下限为5 pg·mL^-1,日内、日间准确度为101.93%~109.03%,精密度RSD为1.45%~8.50%。结论：本方法简便、准确、灵敏、稳健且经济,适用于硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂的临床药动学研究和生物等效性评价。