骨髓源性抑制细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展及与肺癌预后的关系

免疫治疗是肺癌新兴治疗方法,其疗效受肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment,TIME）影响。骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是免疫微环境的主要免疫抑制细胞,在肿瘤的发生、发展、侵袭和转移过程中起关键作用。近年来,探索克服MDSCs的免疫抑制,从而增强抗肿瘤治疗疗效的研究已经成为研究热点。在这篇综述中,我们讨论了靶向MDSCs以及与ICI联合治疗的进展,并总结了MDSCs对肺癌患者预后的影响。     

肿瘤患者临床特征与免疫检查点抑制剂疗效及患者预后关系的研究进展

免疫检查点是一类免疫抑制性分子,对维持正常的免疫平衡具有重要的作用,而肿瘤细胞可利用免疫检查点抑制T淋巴细胞的抗肿瘤作用,从而发生免疫逃逸。免疫检查点抑制剂(ICI)通过阻断免疫检查点激活免疫系统发挥抗肿瘤作用。然而ICI治疗实体肿瘤的总体有效率较低。目前认为,程序性死亡受体配体1(PD-L1)高表达、高肿瘤突变负荷(TMB)、高度微卫星不稳定(MSI-H)和错配修复基因缺陷(dMMR)的患者是免疫治疗的优势人群,但上述指标的获取较为困难,且对疗效的评估并不十分准确,因此,寻找可靠的免疫治疗疗效预测标志物成为遴选优势人群、提高疗效的关键。相对而言,肿瘤患者的一般临床特征的获取简单、方便,一些临床特征如性别、年龄、肿瘤家族史、体力状态(PS)评分、远处转移情况、吸烟史、放疗史、化疗史、免疫相关不良反应(irAE)、中性粒细胞计数(ANC)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、乳酸脱氢酶(LDH)、C反应蛋白(CRP)可能与ICI的疗效和患者的预后密切相关。     

卵巢癌患者化疗及减瘤手术对机体免疫功能影响的研究进展

卵巢癌作为免疫相关性肿瘤,可通过特殊的免疫抑制微环境促进肿瘤生长。随着研究的进展可以发现,以铂类为基础的化疗方案,可以诱导卵巢癌肿瘤微环境中淋巴细胞,尤其是CD8+T细胞的浸润与活化、减少肿瘤内调节性T细胞浸润,提高抗原提呈细胞的功能促进抗肿瘤免疫。上调免疫检查点抑制分子的表达,促进免疫抑制形成,调节细胞因子网络,破坏导致肿瘤生长的炎症环境,提高外周淋巴细胞的抗肿瘤活性等。而手术也通过直接减少肿瘤负荷、增加肿瘤微环境中淋巴细胞的浸润对机体免疫产生调节作用。针对一线治疗方案对抗肿瘤免疫产生的积极作用,在卵巢癌治疗过程中加强机体免疫功能变化的检测,或许能对治疗方案的制定提供帮助。     

调节性T细胞与肿瘤免疫治疗的研究进展

调节性T细胞（Treg）在免疫系统中发挥负性调节作用,对维持机体免疫稳态起重要作用,其特征是CD4+CD25+叉头框蛋白P3(FOXP3)+。Treg在抗原识别、抗原呈递、免疫效应阶段都能发挥免疫抑制功能,通过多种细胞因子、激酶调控肿瘤微环境,在肿瘤免疫抑制和免疫逃逸中发挥重要作用。通过减少Treg数量或下调Treg功能可以起到抗肿瘤作用,针对这些靶点的药物单用或联合免疫检查点抑制剂治疗已取得较大进展。通过改变缺氧微环境,抑制血管生长也可以调控Treg功能。Treg可能与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)和程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)单抗潜在的耐药和超进展有关,因此针对Treg的治疗可能有助于解决免疫检查点抑制剂在治疗中的一些问题。本文对Treg在肿瘤免疫中的作用机制予以综述,并阐述通过调控Treg发挥抗肿瘤作用的研究进展。     

MDSCs与肿瘤免疫逃逸

髓源抑制性细胞(myeloidderived suppressor cells, MDSCs)是一群异质性细胞,来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞(immature myeloid cells, IMCs),是树突状细胞（dendritic cells, DCs）、巨噬细胞和（或）粒细胞的前体。在荷瘤小鼠的血液、脾脏和肿瘤组织及肿瘤患者的外周血和肿瘤组织存在大量MDSCs的扩增。MDSCs可以通过多种途径抑制机体的获得性和天然抗肿瘤免疫,使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视和攻击,促进肿瘤发展。MDSCs首先从骨髓募集到外周,并在外周被激活后才能发挥抗肿瘤免疫抑制功能,肿瘤来源的慢性炎症相关的一系列因子在介导MDSCs的募集和活化中起关键作用。当前靶向MDSCs的抗肿瘤治疗取得了一定的进展,但MDSCs从发现到现在仅仅经历了10年左右的时间,该领域中许多的未知尚需要大量的基础和临床研究来阐明。本文主要介绍MDSCs的特征及其亚群、MDSCs的募集和活化、MDSCs介导免疫逃逸的机制及当前靶向MDSCs的抗肿瘤治疗策略,以期为从事该领域的研究工作者提供参考。     

T细胞衰老在血液系统恶性肿瘤及其免疫治疗中的研究进展

衰老T细胞是一类缺乏抗原特异性反应的分化增殖末期的淋巴细胞。肿瘤细胞可以诱导T细胞衰老，衰老T细胞的增殖能力被抑制和表现出衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype,SASP），从而抑制机体免疫能力。血液系统恶性肿瘤患者的免疫功能常受损，常规治疗后有复发风险。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor,ICI）和嵌合抗原受体基因修饰T细胞（chimeric antigen receptor T cell,CAR-T）等免疫疗法在部分血液系统肿瘤中显示出较好的应用前景，然而T细胞衰老可能是部分免疫疗法治疗失败的潜在原因，阻断和恢复T细胞衰老的治疗方案可能是协同增强肿瘤免疫治疗的关键目标。全文对T细胞衰老的特征和机制，以及T细胞衰老在血液系统恶性肿瘤中的表达及治疗策略进行综述。     

基于免疫抑制性受体的血液肿瘤靶向免疫治疗研究

T细胞免疫功能缺陷导致多数血液肿瘤患者不能产生有效的抗肿瘤免疫应答,从而逃避宿主免疫系统的攻击,即肿瘤细胞免疫逃逸.近年来认为肿瘤免疫抑制最为重要的机制之一是CD8+T细胞的功能耗竭,主要为免疫细胞异常表达程序性死亡分子1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA-4)等免疫抑制所介导,而阻断此通路可以使T细胞部分或全部恢复功能.文章介绍近年来血液肿瘤中PD-1和CTLA-4及二者在介导T细胞免疫耐受中的作用及其在靶向治疗研究中的进展,为血液肿瘤的免疫靶向治疗提供新的思路.     

免疫检查点抑制剂在前列腺癌治疗中的研究进展北大核心

肿瘤诱导的免疫抑制状态在包括前列腺癌(PC)在内的癌症的发病机制中起着至关重要的作用。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体PD-L1是近年来研究比较透彻的免疫检查点分子。通过阻断免疫检查点(主要针对CTLA-4和PD-1/PD-L1通路)来增强细胞介导的抗肿瘤免疫成为研究热点。本文主要综述了免疫检查点抑制剂及其用于晚期前列腺癌的理论基础和前列腺癌治疗中的进展。     

免疫检查点LAG-3在肿瘤中的研究进展

免疫检查点抑制剂治疗是目前研究最为充分的免疫疗法之一，其基本原理即应用免疫检查点抑制剂阻断抑制信号的传递，刺激细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的活化，诱导T淋巴细胞的抗肿瘤效应。淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）作为免疫检查点家族的一员，是一种对 T 细胞功能有着多种生物学效应的抑制性分子，在多种类型的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中高表达，参与肿瘤的免疫逃逸机制。因此，LAG-3可作为肿瘤预后的指标以及肿瘤治疗的靶点。本文对LAG-3在肿瘤中表达及功能的研究进展作一综述，并探讨LAG-3在肿瘤临床治疗上的应用前景。     

靶向髓系抑制性细胞的药物在肿瘤治疗中的研究进展

髓系抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是机体在肿瘤等病理情况下髓系细胞分化发育受阻而形成的一群未成熟的髓系细胞。肿瘤微环境中的MDSCs具有较强的免疫抑制功能,并与肿瘤的发展密切相关,寻找以MDSCs为靶点的药物在肿瘤治疗中具有良好的应用前景。近年来,许多研究发现多种药物通过促进MDSCs分化、或抑制MDSCs扩增、或诱导MDSCs凋亡或减弱MDSCs的免疫抑制功能等方式抑制肿瘤的进展,这些研究为肿瘤的临床治疗提供了新策略。     

T细胞免疫代谢调控与免疫检查点抑制剂联合应用的现状及研究进展

近年来免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor,ICI）已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗,但由于其单药客观缓解率较低,部分瘤种仅10%~20%,因此ICI联合用药成为近期研究热点。研究表明,肿瘤特殊的代谢方式及产物可以调控T细胞的分化和功能,而细胞代谢调节药物可以使T细胞在肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）中寿命延长及功能增强,联合ICI提高其治疗效果。拟对T细胞免疫代谢调控机制,TME和ICI对T细胞免疫代谢的影响,以及细胞代谢药物联合ICI的研究进展进行综述。     

Mechanisms of immune suppression mediated by myeloid derived suppressor cell and the targeted therapy strategy

Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are a heterogeneous population of immature myeloid cells at different stages of maturation. MDSCs mediate the suppression of the anti-tumor immunity，and play a crucial role in cancer tolerance through suppressing the activity of T cells and natural killer cells ,inducing T-regs and involving the angiogenesis, and then contribute to the tumor development and metastasis. Promoting the differentiation of MDSCs, reducing its quantity and inhibiting its function by using various methods may contribute to the recovery of patients normal immune status, the tumor progression control, and improvement of the efficacy of other anti-neoplastic therapies. Therefore，possible novel therapeutic approaches targeted at MDSCs could be considered and developed rapidly now.     

髓源抑制性细胞的功能及其逆转策略

髓源抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）是在骨髓中产生的一群具有高度异质性的免疫抑制细胞， 在 肿瘤等病理状态下大量聚集，是促进肿瘤进展、降低患者对传统治疗反应性的关键因素。近年来，免疫检查点阻断剂和基因工程 T细胞过继回输治疗延长了许多晚期恶性肿瘤患者的生存期，但上述免疫疗法在肺癌、结直肠癌等实体瘤中有效率仅为 15%~40%，这与实体瘤免疫抑制微环境密切相关。MDSC在肿瘤微环境中聚集，通过抑制T细胞或NK细胞增殖及功能减弱宿主 抗肿瘤免疫反应，是患者对免疫治疗耐受的关键机制。因此，明确MDSC聚集及功能特征是探索提高免疫治疗效果的重要研究 方向。本文将系统阐述MDSC的产生、聚集及其免疫抑制功能的调控机制，概述目前靶向MDSC治疗的最新研究进展。     

放疗对肿瘤微环境的重塑及增强免疫治疗疗效机制的研究进展

摘 要：以免疫检查点抑制剂（ICIs）为主的免疫治疗改变了传统癌症治疗手段，但对于大多数类型的癌症，ICIs治疗受益十分有限（10%~30%），并且在某些癌症类型中基本无效（如胰腺癌、脑胶质瘤）。将ICIs治疗与现有及潜在的疗法相结合从而克服肿瘤原发性和获得性抵抗，对于提高治疗率、增加疗效的持久性和延长患者的生存期有重要意义。放射治疗能杀伤肿瘤细胞，同时引起促炎性分子的释放和免疫细胞的肿瘤浸润。此外，放射治疗能在肿瘤细胞中诱导产生微核，从而激活胞质核酸感应器，其中最重要的是环GMP-AMP合成酶-干扰素诱导基因通路，并且所产生的炎性反应信号效应重塑了肿瘤免疫微环境。肿瘤细胞在放射处理后还可通过新抗原的表达来影响免疫监测。本文将深入探讨放射治疗对于肿瘤微环境的免疫调节作用以及放疗与ICIs联合治疗作为一种潜在的癌症治疗策略，并介绍放射治疗引起的肿瘤微环境的重塑，包括对树突状细胞、T细胞浸润以及抑制性髓样细胞群的影响。     

免疫检查点抑制剂在膀胱癌治疗中的研究现状与展望

近年来,免疫治疗的迅速发展改变了肿瘤治疗的格局,成为继手术和放化疗之后新的抗肿瘤手段。免疫检查点抑制剂作为目前临床研究最广泛、效果最佳的免疫治疗方法,在膀胱癌的治疗中表现出了良好的抗肿瘤活性和安全性。随着临床试验的不断开展,免疫检查点抑制剂在晚期或转移性膀胱癌的二线治疗乃至一线治疗、肌层浸润性膀胱癌的新辅助和辅助治疗、高危非肌层浸润性膀胱的治疗和保留膀胱的综合治疗中都表现出了极大的治疗潜力。本文重点对免疫检查点抑制剂在各期膀胱癌中的研究进展作综述。     

髓源性抑制细胞和调节性T细胞在感染和肿瘤微环境中的免疫抑制机制

髓源性抑制细胞(MDSC)和调节性T细胞(Treg)是重要的抑制性免疫细胞,在炎症、感染和肿瘤中大量扩增,可通过多种机制抑制机体抗肿瘤免疫,促进肿瘤生长和转移.寻找肿瘤微环境中MDSC、Treg细胞升高的原因及清除方法,已成为肿瘤免疫治疗的研究热点.     

B cell and B cell-related pathways for novel cancer treatments

B cells are recognized as the main effector cells of humoral immunity which suppress tumor progression by secreting immunoglobulins, promoting T cell response, and killing cancer cells directly. Given these properties, their anti-tumor immune response in the tumor micro-environment (TME) is of great interest. Although T cell-related immune responses have become a therapeutic target with the introduction of immune checkpoint inhibitors, not all patients benefit from these treatments. B cell and B cell-related pathways (CCL19, −21/CCR7 axis and CXCL13/CXCR5 axis) play key roles in activating immune response through humoral immunity and local immune activation via tertiary lymphoid structure (TLS) formation. However they have some protumorigenic works in the TME. Thus, a better understanding of B cell and B cell-related pathways is necessary to develop effective cancer control. In this review, we summarize recent evidences regarding the roles of B cell and B cell-related pathways in the TME and immune response and discuss their potential roles for novel cancer treatment strategies.     

干细胞样CD8+T细胞在抗肿瘤免疫治疗中的地位与演进效应

以抗细胞程序性死亡-1/细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death-1/programmed cell death-ligand 1,PD-1/PD-L1)为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗显现了CD8⁺T细胞在治疗和可能治愈恶性肿瘤方面的潜力。但仅约20%的患者对ICIs治疗获益,因此阐明CD8⁺T细胞在免疫微环境中的有效抗肿瘤功能,及其分子和空间的决定因素尤为重要。具有自我更新、增殖分化和杀伤肿瘤细胞能力的干细胞样CD8⁺T细胞亚群,在介导抗肿瘤免疫效应方面扮演极为重要的角色。本文就干细胞样CD8⁺T细胞在抗肿瘤免疫循环中的地位与演进效应进行综述。     

B细胞对抗肿瘤免疫的影响及疗效预测的研究进展

近年来,免疫疗法在多种肿瘤的一线/二线治疗中取得了非常卓越的成果,无论在国内还是国外都已在各大指南中作为I类证据推荐临床应用,但并不是每种肿瘤和每个肿瘤患者都能对该疗法敏感,且目前的免疫检查点抑制（immune checkpoint inhibitors,ICIs)多是靶向T淋巴细胞提高活性来增强机体抗肿瘤免疫应答。已有研究证实机体中存在大量除T淋巴细胞之外的免疫细胞,例如B淋巴细胞、调节性T(regulatory T,Treg)细胞、巨噬细胞等,相对于ICIs不敏感的患者,对ICIs敏感的患者肿瘤组织中B细胞大量富集。因此B淋巴细胞是否会对机体抗肿瘤免疫应答产生影响仍需进一步研究。本文旨在探讨B淋巴细胞在肿瘤患者免疫治疗过程中的作用以及能否作为ICB治疗的敏感性标志物以期能为临床工作提供思路。