金天格胶囊治疗慢性精神分裂症患者骨量减少和骨质疏松的疗效观察

目的 观察和评价金天格胶囊对慢性精神分裂症患者骨量减少和骨质疏松的疗效。方法 选取北京市西城区平安医院精神科病房慢性精神分裂症患者共病骨量减少或者骨质疏松的患者共59例，随机分为对照组（14例）和观察组（45例），对照组口服碳酸钙治疗，观察组口服金天格胶囊治疗。24w后，通过调查患者的腰背疼痛、腰膝酸软、下肢痿弱等临床症状、观察治疗前后其生化指标和骨密度变化。结果 治疗24w后，患者腰背疼痛，腰膝酸软等临床情况均有所恢复（P<0.01）；两组患者血钙值及骨密度值在治疗后较治疗前均有所升高，自身对照差异有显著性(P<0.05),但组间比较差异无显著性(P>0.05)；结论 金天格胶囊对慢性精神分裂症患者的骨质疏松症的治疗有一定效果，同时可以缓解腰膝酸软，腰腿疼痛，下肢痿弱，改善生活质量。     

金天格胶囊治疗早期糖尿病肾病合并骨质疏松症的临床观察

目的 观察金天格胶囊(人工虎骨粉)对早期2型糖尿病肾病合并骨质疏松症的临床疗效。方法选择2013年-2014年来我院诊治的早期2型临床糖尿病肾病合并骨质疏松症102例患者,随机分为A、B、C 3组,各组34例。A组：口服金天格胶囊,每次3粒,每日3次;B组：口服碳酸钙D3片600 mg/d、骨化三醇胶丸0. 25 ug/d及阿仑膦酸钠肠溶片70mg/周;C组:在西药治疗组的基础上,服用金天格胶囊,每次3粒,每日3次。各组疗程为24周。比较各组患者治疗前后腰椎（L1 -4)及右侧股骨颈骨密度值(BMD)及骨质疏松症症状评分。结果 骨密度：各组治疗前骨密度检查无统计学差异(P >0.05)。经过治疗后,各组治疗前后比较,差异明显,有统计学意义（P <0.05); A组与B组治疗后比较未见明显差异,无统计学意义（P > 0. 05);C组分别与A组、B组相比,差异明显,有统计学意义（P <0. 05)。骨质疏松症症状评分：各组患者治疗前比较无统计学差异(P >0. 05)。A、C两组治疗后较治疗前显著改善,有统计学意义（P <0. 05);B组治疗后较治疗前未见明显改善（P >0.05）。各组治疗后比较,A组较C组未见明显差异,无统计学意义(P>0. 05); A、C两组分别与B组比较有显著性差异,有统计学意义(P <0. 05)。结论 金天格胶囊能显著改善早期糖尿病肾病合并骨质疏松症患者腰背疼痛、腰膝痿弱、步履艰难等临床症状,促进骨形成,增加骨密度,金天格胶囊联合西药治疗疗效更佳。     

鲑鱼降钙素联合金天格胶囊治疗老年性骨质疏松症的临床观察

目的观察鲑鱼降钙素联合金天格胶囊治疗老年性骨质疏松症的临床疗效。方法将46例骨质疏松的患者随机分为治疗组和对照组,每组23例,治疗组采用鲑鱼降钙素联合金天格胶囊治疗骨质疏松,连续3个月为1疗程,对照组单独采用鲑鱼降钙素肌肉注射治疗骨质疏松,连续3个月为1疗程;评价治疗前后的疼痛缓解情况和腰椎骨密度(BMD)变化。结果对照治疗2个疗程后总有效率与对照组比较差异有统计学意义(P0.05)。结论鲑鱼降钙素联合金天格胶囊治疗老年性骨质疏松症有效提高骨密度,缓解临床症状。     

金天格胶囊联合唑来膦酸治疗新疆维吾尔族骨质疏松 患者的疗效观察

目的探讨金天格胶囊联合唑来膦酸治疗新疆维吾尔族骨质疏松症患者的临床疗效。方法选取2011年6月至2012 年12月住院期间维吾尔族骨质疏松患者44例,年龄段为50 -59岁,所有患者均初次诊断为骨质疏松症,未曾行任何抗骨质 疏松治疗,同时排除其他骨代谢性疾病或药物影响,随机分为治疗组(23例,平均年龄56. 3岁）,给予唑来膦酸注射后辅以金 天格胶囊,同时口服钙尔奇600 mg/d及罗盖全0. 25 ug/d;对照组（21例,平均年龄57.1岁）,对照组仅给予口服钙尔奇600 mg/d及罗盖全0.25 ug/d,治疗时间一年,采用双能X线骨密度仪（DEXA)测定两组治疗前后的腰椎2 -4、股骨颈、Ward’s三 角区骨密度值。结果排除治疗组中2例患者脱失外,治疗组骨密度增幅程度均显著髙于对照组（P <0.05)。结论金天格 胶囊联合唑来膦酸可以明显增加新疆维吾尔族骨质疏松患者的骨密度,抑制骨量丢失,并且减少唑来膦酸不良反应的发生, 此二者联合用药治疗骨质疏松安全、经济、髙效。     

金天格胶囊治疗原发性骨质疏松症660例临床疗效

目的评价金天格胶囊治疗原发性骨质疏松症的临床疗效和安全性。方法入选原发性骨质疏松症患者660例,完成660例,采用多中心、随机、双盲对照试验设计分为5组,其中泰格1组(人工虎骨健步虎潜丸)120例、泰格2组(天然虎骨健步虎潜丸)120例、泰格3组(金天格胶囊)120例、泰格4组(天然虎骨胶囊)120例、开放组(泰格1的开放组)180例。其中治疗组420例,对照组240例,男性157例,女性505例,年龄41～50岁,按病程分为小于1a,1～3a,3～5a,大于5a。各服用以上药物3#tid,疗程3m。结果5组治疗原发性骨质疏松症显效率分别为29.17,30.83,33.33,27.50,35.00%,总有效率分别为88.34,84.16,80.83,80.83,83.33%,各组总体疗效无显著性差异;各组患者治疗前后均不同程度提高骨密度,各组间比较差异无显著意义(P>0.05);从症状和体征改善方面,各组治疗前后在腰背疼痛、腰膝酸软、下肢酸痛等改善具有非常显著性差异(P<0.001),症状和体征起效时间各组t检验分析差异无显著性意义(P>0.05);各组不良反应无显著性差异。结论金天格胶囊治疗原发性骨质疏松症有效,安全,无不良反应。     

特立帕肽治疗原发性骨质疏松症的短期疗效观察

目的：观察特立帕肽（ Teriparatide ）治疗原发性骨质疏松症的短期疗效和安全性。方法采用自身前后对照临床研究,纳入2011年12月-2012年12月在解放军第309医院骨内科住院的原发性骨质疏松症患者共10名,所有患者在每天口服补充元素钙600 mg和活性维生素D 0.25μg的同时,分别接受特立帕肽治疗,疗程6个月,具体用法为每日皮下注射特立帕肽20μg。所有患者均于用药前、用药后3、6个月采用双能X线吸收法（DEXA）测定腰椎（L2-4）、股骨颈、Ward’s区和大粗隆骨密度（BMD）,用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清骨钙素（sOC）、骨碱性磷酸酶（sBAP）和Ⅰ型胶原交联C端肽（sCTX）水平。观察患者治疗前后骨密度和骨标志物的变化并进行对比分析,记录患者的不良事件。结果10名患者均完成全疗程治疗。治疗3个月时,腰椎（L2-4）、股骨颈、Ward’s区和大粗隆骨密度改善不明显（P＞0.05）,血清骨钙素（sOC）和骨碱性磷酸酶（sBAP）较治疗前明显升高（P＜0.05）。治疗6个月时,腰椎（L2-4）骨密度较治疗前明显增高（P＜0.05）,而股骨颈、Ward’s区和大粗隆骨密度改善不明显（P＞0.05）。血清骨钙素（sOC）和骨碱性磷酸酶（sBAP）呈持续升高趋势（P＜0.05）,Ⅰ型胶原交联C端肽（sCTX）较治疗前略升高,但差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗期间不良事件的发生情况：头晕发生2例,恶心发生1例,上述情况均较轻微,没有给予特殊处理即自行缓解。结论特立帕肽能在3个月内改善患者的骨代谢状况（促进骨形成）,6个月内有效增加原发性骨质疏松症患者的腰椎骨密度,适用于绝经后及老年性骨质疏松症患者的治疗。     

金天格胶囊在治疗骨质疏松中的疗效观察

目的 观察金天格胶囊在治疗骨质疏松中的疗效。方法 选择100例骨质疏松患者按照数字列表法随机分为观察组与对照组各50例,对照组给予口服碳酸钙D3治疗,观察组在服用碳酸钙D3的基础上再给予金天格胶囊治疗,比较两组患者治疗6个月后骨密度改善情况及有效率。结果 ①两组患者治疗后第二腰椎、股骨大转子骨密度均有所改善,观察组骨密度改善优于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05);②观察组有效率为76%,明显髙于对照组的44%,比较差异有统计学意义（P<0.05)。结论 金天格胶囊在治疗骨质疏松方面具有显著疗效,值得临床推广应用。     

金天格胶囊联合辛伐他汀对骨质疏松性I度胸腰椎压缩性骨折疗效的临床观察

目的探讨金天格胶囊联合辛伐他汀治疗老年骨质疏松I度胸腰椎压缩性骨折的疗效及对患者骨密度、骨代谢的影响。方法把128例老年骨质疏松I度胸腰椎压缩性骨折患者随机分为治疗组和对照组。两组患者均进行保守治疗及金天格胶囊干预,治疗组在对照组治疗的基础上给予辛伐他汀治疗。分别在治疗前及治疗后1个月、3个月及6个月评定两组患者视觉模拟评分(visual analogue score,VAS)及Oswestry功能障碍指数(oswestry disability index,ODI)评分;治疗前后6个月检测患者骨密度及骨特异性碱性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase,BAP)和I型前胶原肽(type I Pro collagen peptide,CTX);观察治疗组药品不良反应发生情况。结果治疗1个月、3个月及6个月后两组患者VAS与ODI评分均较治疗前明显改善(P0.05),且治疗组患者评分明显低于对照组(P0.05)。治疗后6个月,治疗组患者骨密度较治疗前显著改善(P0.05),血清BAP和CTX较治疗前明显下降(P0.05),且均明显优于对照组(P0.05)。两组药品不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P0.05)。结论金天格胶囊联合辛伐他汀对老年骨质疏松I度胸腰椎压缩性骨折疗效较好,能增加骨密度,降低血清BAP和CTX水平,且安全性佳。     

金天格胶囊治疗骨质疏松症疗效观察

目的通过观察单纯服用金天格胶囊及金天格胶囊与福美加片联合服用3月、6月后骨质疏松患者的治疗效果及对骨代谢的影响。方法选取我院2012年至2014年龄在65岁至75岁被诊断为骨质疏松症的老年女性患者共106例,随机分成2组。对照组:金天格胶囊3粒,每日三次。治疗组:在西药(钙尔奇D片,每日1片,福美加片,每周1片)抗骨质疏松治疗的基础上加用金天格胶囊3粒,每日三次。分别于治疗前后3月、6月行血钙、磷、血清碱性磷酸酶(ALP)、尿钙/肌酐(U-Ca/Cr)测定,于治疗6月后行MBD测定分析其治疗前后及治疗组与对照组的差异。结果单用金天格胶囊治疗骨质疏松症,治疗3月后症状明显减轻。治疗3月后血钙增加,血清碱性磷酸酶(ALP)、尿钙/肌酐(U-Ca/Cr)均减少,差异有统计学意义(P0.05),血磷水平无明显变化,差异无统计学意义。治疗6月后血钙趋于稳定,与治疗3月后比较无明显增加,差异无统计学意义,治疗6月后血清碱性磷酸酶(ALP)可进一步下降,与治疗前比较差异有统计学意义(P0.01)。与福美加片联合使用总有效率提高,治疗3月后血钙增加,血清碱性磷酸酶(ALP)、尿钙/肌酐(U-Ca/Cr)均减少,差异有统计学意义(P0.05),6月后血钙与治疗3月后比较也无明显增加(P0.05),血清碱性磷酸酶(ALP)、尿钙/肌酐(U-Ca/Cr)均较治疗前明显减少(P0.01),且治疗组较对照组疗效显著,两组间差异有统计学意义(P0.05)。6月后复查骨密度(MBD)治疗前后及对照组与治疗组之间均明显增加,差异有统计学意义(P0.05)。结论金天格胶囊治疗骨质疏松疗效显著,能有效地缓解症状,提高骨密度,与西药福美加片联合治疗效果更佳。     

金天格胶囊联合密盖息治疗骨质疏松性椎体压缩性骨折的临床分析

目的：观察金天格胶囊联合密盖息在治疗骨质疏松性椎体压缩性骨折（ Osteoporotic Vertebra Compressive Fracture, OVCF ）的临床疗效。方法通过随机对照试验设计将200例OVCF患者随机分为治疗组和对照组两组,治疗组100例接受金天格胶囊、密盖息联合治疗;对照组100例单纯使用密盖息治疗,观察治疗有效率、VAS评分及右股骨中1／3处骨密度（ bone density,BMD）值变化情况。结果治疗3个月后,治疗组患者治疗有效率、VAS评分及右股骨中1／3处BMD值显著优于对照组同期结果（P＜0．05）。结论金天格胶囊联合密盖息对OVCF具有良好疗效。     

金天格胶囊对老年高血压患者骨密度、骨代谢及骨硬化蛋白水平的影响

目的探索老年高血压并骨质疏松患者口服金天格胶囊对骨密度及骨代谢指标的影响。方法选择2013年7月至2015年9月我院老年高血压并骨质疏松患者144例为研究对象,随机、双盲分为治疗组(n=72)和对照组(n=72)。治疗组患者口服金天格胶囊+钙剂,对照组口服钙剂。两组观察12个月,测定治疗前及治疗后12个月的血清骨钙素(OC)、血清Ⅰ型胶原C末端肽(s-CTX)、血清骨源性碱性磷酸酶(BAP)、血清骨硬化蛋白(SCL)和骨密度值(腰椎正位、股骨颈、前臂、股骨粗隆)。结果两组骨密度及骨代谢指标参数基线值比较,差异无统计学意义(P0.05)。治疗后12个月后,两组OC、BAP及腰椎正位、股骨颈、前臂、股骨粗隆的BMD显著增大,且s-CTX、SCL水平显著降低(P0.05);而治疗组治疗后OC、BAP、sCTX、SCL及腰椎正位、股骨颈、前臂、股骨粗隆的BMD改变显著优于对照组(P0.05)。结论口服金天格胶囊可以通过改变骨代谢和抑制SCL表达而提高高血压合并骨质疏松患者的骨密度。     

金天格胶囊对经皮球囊椎体后凸成形术后患者骨密度、骨代谢及生活质量的影响

目的观察骨质疏松椎体压缩性骨折患者,在经皮球囊椎体后凸成形术(percutaneous kyphoplasty,PKP)后服用金天格胶囊对骨密度、骨代谢及生活质量的改善情况。方法选取2016年5月至2019年1月在我院行PKP治疗的骨质疏松椎体压缩性骨折患者80例,根据治疗方法不同分为治疗组(n=40)与对照组(n=40);在术后1周治疗组口服金天格胶囊治疗,对照组口服钙尔奇D3片。在治疗前、治疗后6个月记录骨密度(腰椎、股骨颈)、血清骨钙素(OC)和血清Ⅰ型胶原C末端肽(S-CTX)评估骨密度和骨代谢改善情况;在治疗前及治疗后3、6个月记录健康调查简表(SF-36)、疼痛视觉模拟评分(VAS)及Oswestry功能障碍指数评分(ODI)评估生活质量改善情况。结果对比治疗前,两组患者的骨密度、SF-36量表、VAS评分与ODI评分在6个月随访中均显著改善(P<0.05);治疗组的骨密度、SF-36量表、VAS评分和ODI评对比对照组改善更为显著(P<0.05);治疗组的OC水平升高,S-CTX水平降低,对照组OC与S-CTX水平较治疗前无明显差异(P>0.05)。结论PKP术后服用金天格胶囊可提升患者骨密度,调节骨代谢,进一步缓解腰背部疼痛,改善术后生活质量。     

阿仑膦酸钠联合钙尔奇D与钙尔奇D单药治疗对老年女性糖尿病骨质疏松疗效的观察

目的观察阿仑膦酸钠(ALN)联合钙尔奇D与钙尔奇D单药治疗老年女性糖尿病骨质疏松症的骨密度变化以及ALN的安全性。方法老年女性2型糖尿病(T2DM)骨质疏松患者72例,随机分为:ALN联合钙尔奇D组37例,给予ALN(70mg/w)和钙尔奇D(600mg/d);钙尔奇D组35例(600mg/d)总疗程6个月。采用双能X线骨密度测量仪(DXA)测定治疗前后腰椎及髋部骨密度。结果钙尔奇D组治疗前后腰椎及髋部骨密度各部位均有增加,但仅在L1及L4部位T值治疗前后有统计学差异(P0.05);ALN联合钙尔奇D治疗组,腰椎和髋部骨密度均有增加,尤其在腰椎的L1、L3、L4及L总部位均有统计学意义(P0.05)。ALN主要不良反应为上腹部不适,钙尔奇D则以便秘为主。结论ALN联合钙尔奇D治疗可以明显提高老年女性糖尿病骨质疏松患者的骨密度,并具有良好的耐受性和安全性。     

探讨体重指数对绝经后老年妇女不同部位骨密度的影响

目的分析不同体重指数患者的腰椎和股骨近端、股骨颈、Ward’s三角区的骨密度及T值评分,探讨体重指数对绝经老年妇女不同部位骨密度的影响。方法以我院225例年龄均为60以上的绝经老年妇女为研究对象,计算体重指数将患者分为体瘦组、正常组和肥胖组,检测患者腰椎和股骨近端、股骨颈、Ward’s三角区的骨密度,分析各部位骨密度变化与体重指数的关系。结果体瘦组的患者各部位骨密度明显低于正常和肥胖组的患者,体瘦组与正常组或肥胖组比较,腰椎(L1～L4)、股骨颈、股骨近端、Ward’s三角区的骨密度均有显著的差异(P<0.01);正常组与肥胖组比较,仅L3和L4的骨密度有显著的差异(P<0.05),其余部位的骨密度无显著的差异(P>0.05)。结论体重和体重指数是影响骨密度的一个重要因素,体重和体重指数与绝经老年妇女不同部位的骨密度存在一定的相关性,低体重指数的绝经老年妇女,骨丢失而引起的骨量减少明显,易发生骨质疏松。     

甲状旁腺激素(1-34)联合伊班膦酸钠治疗严重骨质疏松症的临床研究

目的甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)(1-34)联合伊班膦酸钠治疗严重骨质疏松症效果临床观察。方法98例严重绝经后骨质疏松症合并骨骼疼痛患者随机分为治疗组和对照组,治疗组使用PTH联合伊班膦酸钠治疗,对照组单纯予以伊班膦酸钠治疗,为期12个月。分别检测两组受试者腰椎及髋部骨密度、血清骨代谢指标治疗前后的改变。结果药物治疗6个月后两组患者腰椎L1~4及股骨粗隆、左侧股骨颈、Ward三角区的骨密度明显增加,且12个月后骨密度进一步增加,显著高于对照组(P0.05);药物治疗12个月后两组血清及碱性磷酸酶(ALP)、血清Ⅰ型胶原C末端肽(s-CTX)、血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)、血清骨源性碱性磷酸酶(BAP)及血清骨钙素(OC)水平均显著改变,且治疗组对ALP及s-CTX、BAP、OC及TRACP-5b影响更明显(P0.05),而两组血钙(Ca)及血磷(P)治疗前后无明显差异(P0.05)。结论PTH联合伊班膦酸钠使用能有效提高严重骨质疏松症患者髋部及腰椎骨密度,改善骨代谢。     

PM 2.5对去卵巢骨质疏松症大鼠骨密度和生物力学性能的影响

目的 探讨PM 2.5对去势致骨质疏松症大鼠腰椎（L3~5）、右侧股骨骨密度及左侧股骨骨生物力学特性的影响。方法 将3周龄雌性SD大鼠（SPF级）适应生长一周后随机分为假手术组、模型对照组和PM 2.5低、中、高剂量组,行气道滴注PM 2.5混悬液或生理盐水,滴注5个月后将模型对照组和PM 2.5各剂量组通过切除大鼠双侧卵巢建立绝经后骨质疏松症模型,假手术组仅切除卵巢周围约1 g的脂肪组织。继续气管滴注至第9个月末,其间分别测定去势后滴注第7、9个月末各组腰椎（L3~5）、右侧股骨骨密度(bone mineral density,BMD)数值,处死大鼠后取左侧股骨进行三点弯曲试验。结果 气管滴注7个月后, 各组大鼠腰椎（L3~5）及右侧股骨 BMD 比较差异无统计学意义 (P>0.05)。滴注9个月后, PM 2.5各剂量组大鼠腰椎及右侧股骨 BMD 明显低于模型对照组,且PM 2.5各剂量组之间呈现一定的剂量关联趋势,中、高剂量组BMD降低趋势明显,差异有统计学意义 (P<0.05)。此外,从骨生物力学角度分析,与假手术组相比,模型对照组、PM 2.5低剂量组的弹性载荷、极限载荷、弹性模量均下降,且差异有统计学意义( P＜0.05) ;与模型对照组比较,PM 2.5各剂量组的股骨弹性载荷、极限载荷和弹性模量降低( P＜0. 05),下降趋势与BMD一致,高剂量组下降最为显著。结论 PM 2.5加速了去势大鼠的骨密度降低,造成骨生物力学破坏,与PMOP的严重程度相关,具体机制有待探讨。     

雷奈酸锶治疗老年男性骨质疏松性骨痛的疗效和安全性评价

【摘要】〓目的〓观察雷奈酸锶在男性骨质疏松症治疗中对骨痛的疗效,并评价其安全性。方法〓共纳入58例男性骨质疏松症患者,其中26例雷奈酸锶组,32例为钙剂组,分别测定两组患者治疗前后腰背部视觉疼痛模拟评分(VAS评分)、L1~L4椎体和Wards三角的骨密度值,并观察两组骨质疏松性骨折的发生率及服药后的不良反应。结果〓雷奈酸锶组患者治疗后6月及12月的VAS评分明显改善,低于钙剂组(P<0.001);雷奈酸锶组L1~L4椎体和Wards三角的骨密度值及T值在治疗后较治疗前上升显著,明显优于钙剂组(P<0.001)。雷奈酸锶组患者的主要不良反应为恶心及腹泻,钙剂组主要为便秘。结论〓雷奈酸锶能有效地提高骨质量和缓解骨痛,副反应少,是治疗男性骨质疏松性骨痛的良好选择。     

绝经后2型糖尿病患者不同部位骨密度的 变化情况及影响因素

目的探讨绝经后2型糖尿病女性不同部位骨密度的变化、影响因素及骨质疏松诊断率,为早期诊断、早期防治糖尿病并发骨质疏松提供理论依据。方法回顾性分析在我院内分泌科住院的绝经后2型糖尿病患者169例,采用双能X线骨密度测量仪检测腰椎1-4椎体、左侧股骨颈、Ward’s三角及全髋的骨密度,统计各年龄组不同部位的骨密度值及T≤-2.5SD所占百分比,采用多元逐步回归分析各部位骨密度影响因素。结果各部位骨密度随着年龄的增长而下降,股骨颈及Ward’s三角、全髋部位的骨密度下降幅度较大,腰椎部位骨密度下降相对平缓。随着年龄增长,腰椎和髋部骨质疏松检出率增加。其中在50～59岁年龄组中,骨质疏松检出率最高的部位是L1-L4正位,在60岁以上的年龄组中检出率最高的部位是Ward’s三角。多元回归分析结果显示L1、L2、L3、L4、股骨颈、Ward’s三角及全髋部位骨密度均与BMI呈正相关,除L3、L4外,所有部位骨密度与年龄呈负相关,L3、L4部位骨密度与绝经年限及空腹C肽有关。各部位骨密度与空腹血糖、HbA1C未见相关性。结论随年龄的增长,绝经后糖尿病患者骨质疏松症检出率随测量部位不同而不同。腰椎正位(L1-L4正位)和Ward’s三角分别是50～59岁及60岁以上女性诊断骨质疏松最敏感的部位。影响绝经后2型糖尿病患者骨密度的主要因素为年龄、BMI。低体重、高龄的糖尿病女性因定期检查骨密度预防骨质疏松骨折的发生。