PPARγ激活剂与动脉粥样硬化的防治(综述)

PPARγ属于核受体超家族成员 ,是一种配体激活型转录因子 ,参与体内多种生理和病理过程。近几年研究表明 ,该受体激活后可对动脉粥样硬化病变所涉及的病理路径进行调节 ,其激活剂可能对动脉粥样硬化的防治具有重要意义。此文将结合动脉粥样硬化病变过程 ,对 PPARγ激活剂与动脉粥样硬化的防治研究进行综述 ,以期为开展积极有效的动脉粥样硬化防治提供理论依据和参考。     

PPARγ激动剂与小胶质细胞和中枢神经系统炎症变性疾病的关系

过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)是一种核转录因子,属由配体激活的Ⅱ型核受体超家族的成员。PPARγ除参与脂质代谢、胰岛素抵抗、脂肪细胞分化、动脉粥样硬化和肿瘤生成外,还参与炎症反应及免疫调节。PPARγ激动剂能通过PPARγ依赖或非依赖机制抑制活化的小胶质细胞、保护神经元、促进活化的小胶质细胞凋亡从而控制中枢神经系统(CNS)炎症变性疾病如阿茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和多发性硬化(MS)。提示PPARγ激动剂有可能成为一类很有治疗CNS炎症性及退行性变性疾病前景的药物。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ在肺移植后闭塞性细支气管炎中的表达

背景：过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptor,PPARγ)具有抑制组织纤维化和免疫调节的作用;但对其在实体器官移植方面的作用了解很少,而且它可能是抑制排斥反应的理想因子。 目的：通过检测过PPARγ在肺移植术后闭塞性细支气管炎中的表达情况,以探讨其作用机制。 方法：小鼠异位气管移植后,应用免疫组化染色检测PPARγ在移植后不同时期的定位;RT-PCR检测移植气管PPARγ mRNA表达情况。原代培养气道纤维母细胞,经转化生长因子β1(5 mg/L)处理后,于不同时间点采用RT-PCR法检测PPARγ mRNA表达;并于特定时间加入转化生长因子β1(5 mg/L)或PPARγ配体-罗格列酮(10 mmol/L)处理后,经Western Blot检测肌纤维母细胞的标志物α-平滑肌肌动蛋白原的表达。 结果与结论：PPARγ于移植后的炎性期定位于炎性细胞核内;而纤维增生期则定位于纤维细胞内。异位移植气管组织匀浆检测到PPARγmRNA含量明显下降。同样,培养的肺纤维母细胞经转化生长因子β1处理后PPARγmRNA含量也明显下降;而加入罗格列酮则能抑制转化生长因子β1诱导的α-平滑肌肌动蛋白原产生。提示,PPARγ表达的降低可能是肺移植后发生闭塞性细支气管炎的重要因素之一;而激活PPARγ能够抑制转化生长因子β1诱导产生的肌纤维母细胞分化。     

过氧化物酶体增殖因子活化受体γ和神经系统疾病

过氧化物酶体增殖因子活化受体(PeroxisomeProliferatoractivatedreceptors,PPARs)属于Ⅱ型核受体超家族成员,是一种配体激活转录因子,通过与位于某些基因上游的特异的DNA反应元件相互作用而调控基因表达。PPARγ在胶质瘤、垂体腺瘤中表达丰富。噻唑二酮类化合物(Thiazolidinediones,TZDs)是PPARγ的人工合成配体,可能通过抑制PPARγ的表达来抑制肿瘤的增殖和生长。     

PPARγ的抗抑郁效应研究进展

研究表明,约有30％的糖尿病患者存在不同程度的抑郁症状,且抑郁也增加了糖尿病的致残率和自杀率[1]。多项研究揭示,抑郁症状不仅是2型糖尿病发病的风险因素,而且与糖尿病并发症的过早出现相关[2]。尽管抑郁症与糖尿病潜在的机制尚不明确,但两者之间有许多共同的危险因子,包括肥胖、炎性反应和血管反应等。过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome Proliferator － Activated Receptor,PPAR)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员。其中PPARγ与肥胖、炎性反应等息息相关,成为近年来研究热点。新的研究提示,PPARγ的激活可能参与抑郁症发病及抗抑郁作用机制[3－9]。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ及配体在脑缺氧缺血性疾病中的作用

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是配体活化的核转录因子,属核受体超家族成员。目前研究发现其在脑缺氧缺血性疾病中有对抗炎症介质、抗脂质过氧化反应、对抗神经元的兴奋性毒性等作用。因此,对其及配体在脑缺血缺氧性疾病中进行作用机制的研究,可能有助于对脑缺血缺氧性疾病预防或治疗中起作用的新药物靶位点的发现。     

垂体腺瘤中过氧化物酶体增殖因子活化受体γ的表达及意义

目的研究过氧化物酶体增殖因子活化受体γ(PPARγ)在垂体腺瘤组织中的表达情况,分析PPARγ与垂体腺瘤激素免疫分型之间的关系。方法选取2002年1月￣2005年5月我科手术切除的垂体腺瘤38例,对它们的病理切片作免疫组织化学染色后PPARγ进行阳性细胞计数,以阳性细胞所占百分比进行半定量分析。结果所有肿瘤病理切片中均发现有PPARγ的表达。PPARγ免疫染色阳性细胞的表达率从8%￣65%不等。PPARγ染色阳性表现为细胞核染成均一棕黄色至深棕色,主要定位于细胞核内,在细胞浆内也有弱表达。按照垂体腺瘤激素免疫分型,各组肿瘤表达的PPARγ阳性细胞等级比在统计学上未发现有显著差异。分析8例侵袭性垂体腺瘤和非侵袭性垂体腺瘤病例之间PPARγ的阳性细胞率,发现也无统计学上的显著差异。结论人类垂体腺瘤中有PPARγ的表达。PPARγ的人工合成配体-TGZs类药物对所有激素类型和侵袭性或非侵袭性垂体腺瘤都有潜在的治疗效应。     

颈动脉狭窄患者血管内支架置入

血管内支架置入能使狭窄的血管得以重建,大脑得到充足的血液供应,有效防止脑缺血及脑梗死的发生,具有创伤小、安全性高和并发症少等特点，被认为是治疗颈动脉狭窄的新方法。但目前血管内支架置入后再狭窄仍影响介入治疗的长期疗效, 支架置入损伤血管壁从而激活一系列的愈合过程是导致支架内再狭窄的主要原因, 炎性反应在动脉粥样硬化的形成过程中可能起重要作用,药物洗脱支架通过局部输送针对支架置入后局部炎症的抗炎药物, 以达到增加疗效、降低支架内再狭窄发生的目的。     

PPAPγ和缺血再灌注脑组织损伤关系的研究

目的明确实验性缺血再灌注脑组织PPAPγmRNA和蛋白的表达变化,结合相关文献分析PPAPγ和缺血再灌注脑组织损伤的关系。方法建立SD大鼠MCAO缺血90min再灌注模型。实验分为对照组、假手术组和缺血再灌注组。缺血再灌注组取缺血后12h、24h和48h3个时间点进行观察。用RT-PCR方法及Western blotting方法分别检测PPARγmRNA和蛋白的表达。结果脑缺血再灌注组PPARγmRNA和蛋白表达较正常对照组和假手术组明显降低。通过对缺血后12h、24h和48h3个时间点的动态变化观察显示,缺血后12h表达最低,并且随缺血后时间的推移,其表达逐渐增加,存在显著性差异。但缺血后48h的表达值仍低于正常对照组和假手术组。结论缺血再灌注脑组织PPARγ表达下调可能通过炎性机制参与了脑缺血病理损伤,提示针对PPARγ作为一靶点进行干预可能对于缺血性脑血管病的治疗是一个新的研究方向。     

幽门螺杆菌与动脉粥样硬化

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）与慢性胃炎、消化性溃疡胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤以及胃腺癌等胃肠疾病密切相关,近年来研究发现Hp亦可导致心脑血管疾病的发生,相应机制可能是通过促血管动脉粥样硬化形成,具体表现在促全身炎性反应、促代谢紊乱等方面,本文即从生物学特征以及致病机制两方面对Hp与动脉粥样硬化的关系作一综述。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ在中枢神经系统疾病中作用的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体Υ(PPARΥ)是一种配体激活的核转录医子.它参与调节脂质代谢、脂肪生成、胰岛素敏感、炎症反应、细胞生长和分化等重要生化反应及生物调节过程.本文先对PPARΥ及其配体做一简介,然后就其在脑缺血及缺血再灌注损伤、创伤性脑外伤及脊髓损伤、癫痫、运动障碍性疾病、神经变性性疾病和脱髓鞘疾病中的抗炎、抗氧化作用及其机制进行综述.     

神经血管内介入治疗--一个值得神经科关注的领域

在我国脑血管病是第二位的死亡原因和第一位的致残原因。动脉粥样硬化在脑血管病的发生中起着十分重要的作用，其引起脑卒中的机制包括动脉内膜不稳定斑块脱落导致远端血管的栓塞，以及血管狭窄引起局部脑组织的低灌注损伤。目前动脉粥样硬化性狭窄常用的治疗方法有药物治疗、手术治疗和血管内介入治疗。临床常用的药物包括他汀类、抗血小板聚集和抗高血压类等。手术治疗包括动脉内膜剥脱术、颅内外血管搭桥术等。血管内介入治疗包括动脉血管成形和支架置入术、血管内膜旋切术、激光或机械辅助的血管再通术等。在外科手术治疗颈动脉粥样硬化的方法中，动脉内膜剥脱术操作相对简单，疗效已经为50年的临床实践所验证，在西方发达国家已广泛开展。     

吡格列酮对大鼠脑出血后脑组织细胞凋亡及自由基水平的影响

目的:探讨吡格列酮对大鼠脑出血的保护作用及可能作用机制。方法:雄性SD大鼠分为6组,干预组1造模前6 h给药(吡格列酮15 mg.kg-1.d-1,灌胃),造模后维持原剂量;干预组2造模前6 h给药,造模后停用;干预组3造模前不给药,造模后给药;干预组4造模前后均不给药;另设假手术组和正常大鼠组。各组大鼠术后72 h处死,检测脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)浓度,Western blot测定过氧化小体增殖剂激活型受体γ(PPARγ)及半胱氨酸蛋白-3(caspase-3)表达;苏木精-伊红染色及TUNEL染色观察脑水肿及细胞凋亡。结果:吡格列酮能显著减轻脑出血大鼠72 h后的脑组织水肿程度,减少凋亡细胞数量,增加SOD活性和PPARγ蛋白表达,抑制MDA水平及caspase-3蛋白表达,且脑出血前预防性给药的效果较出血后治疗的效果好。结论:吡格列酮可减轻大鼠脑出血性脑损伤,可能作用机制是增加脑组织中PPARγ蛋白表达及SOD活性,抑制自由基水平和细胞凋亡。     

支架成形术治疗椎基底动脉冗扩性三叉神经痛1例

目的总结血管内治疗椎基底动脉冗扩（VBD）致三叉神经痛的经验。方法对1例VBD致三叉神经痛病例采用多支架植入治疗,并对比分析手术前后MRI表现,探讨其可能的治疗机制。结果术后病人三叉神经痛明显改善,冗扩血管段支架内血流增快,支架外血流淤滞,血栓形成。结论支架植入后的局部血液动力学改变可能是三叉神经痛缓解的基础,支架成形术治疗VBD致三叉神经痛值得尝试。     

PPARγ激动剂筛选细胞模型的构建及验证姜黄素为PPARγ天然激动剂的研究

目的构建过氧化小体增殖剂激活型受体γ(peroxisome prolifterator-activated receptor,PPARγ)激动剂筛选细胞模型,验证姜黄素是不是PPARγ的天然激动剂,结合可能的PPARγ路径机制分析姜黄素在脑血管病治疗中的应用前景。方法利用电转染技术在U937(自身不表达PPARγ)细胞中共转染PPARγ表达质粒加报告质粒(PPARγ激动剂筛选细胞模型)及单独转染报告质粒;在不同组别的细胞中分别加入吡格列酮(PPARγ已知激动剂)和不同浓度的姜黄素(10μmol/L、20μmol/L和30μmol/L)后测定报告质粒中虫荧光素酶表达活性。结果共转染细胞组加入吡格列酮20μmol/L后荧光强度较对照组荧光强度增加3.8倍,差异显著(P<0.01),单独转染PPARγ报告质粒细胞组,加入吡格列酮未导致荧光增强;共转染细胞组加入不同浓度的姜黄素(10μmol/L、20μmol/L和30μmol/L)后,3种不同浓度的姜黄素较对照组荧光增加的倍数分别为1.52、2.38和2.97,各组别浓度的姜黄素和对照组比较均差异显著(P<0.01);其中低浓度姜黄素组明显低于中高浓度姜黄素组(P<...     

血管稳态对动脉粥样硬化发生发展影响的研究进展

动脉粥样硬化(AS)是心脑血管疾病的主要病理生理基础,其发生发展是在致病因素的作用下,内外环境改变,血管稳态失衡,从而导致血管功能及结构改变。本文以血管稳态这个角度,从血管壁、血液成分、炎症、表观遗传和营养物质五个方面对动脉粥样硬化机制进行阐述。     

脂蛋白相关磷脂酶A_2在缺血性脑卒中中的临床应用

正脂蛋白相关磷脂酶A_2是一种血管特异性炎性因子,与动脉粥样硬化的发生发展密切相关,是当前心脑血管疾病研究的热点。本研究回顾国内外脂蛋白相关磷脂酶A_2在缺血性脑卒中方面的相关研究,探讨其对缺血性脑卒中的发病风险、病情严重程度及预后的预测价值,以指导脂蛋白相关磷脂酶A_2的临床应用。动脉粥样硬化是缺血性脑卒中最主要的病理生理机制,关于缺血性脑卒中危险因素的研究围绕动脉粥样硬化的发生发展过程展开。血管炎症是动脉粥样硬化的发病机制和     

血浆PPARγ水平对非溶栓急性脑梗死患者出血性转化的诊断性价值研究

目的探讨非溶栓急性脑梗死患者血浆过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)水平预测出血性转化的价值。方法选取2017年5月~2020年5月于本院接受治疗的92例非溶栓急性脑梗死患者为研究对象,根据有无发生出血性转化将其分为出血性转化组14例和未出血性转化组78例。采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血浆PPARγ、纤维连接蛋白(Fn)水平,分析血浆PPARγ、Fn水平对非溶栓急性脑梗死患者出血性转化的预测价值。结果出血性转化组血浆PPARγ、Fn水平患者比例高于未出血性转化组,血浆PPARγ、Fn水平预测非溶栓急性脑梗死患者出血性转化的曲线下面积(AUC)分别为0.933、0.860,特异性分别为89.7%、78.2%,敏感度分别为85.7%、78.6%;二者联合预测的AUC为0.952,特异性为89.7%,敏感度为92.9%。PPARγ是影响非溶栓急性脑梗死患者发生出血性转化的独立危险因素(P 0.05)。结论血浆PPARγ是影响非溶栓急性脑梗死患者发生出血性转化的因素,对患者继发出血性转化可能具有重要的预测价值。     

内皮抑素、血管内皮生长因子与脑梗死

内皮抑素(Endostatin)能特异性抑制血管内皮细胞的增生、迁移,并诱导其凋亡,从而抑制新生血管的形成;还可抑制斑块内膜血管生成从而抑制动脉粥样硬化斑块的生长。血管内皮生长因子(VEGF)可诱导内皮细胞增殖,促进新生血管形成。内皮抑素和VEGF作为血管形成的调节因子,可能与脑梗死的发生、发展及转归密切相关。     

吡格列酮治疗血管性痴呆的实验研究

目的 探讨过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)激动剂吡格列酮对血管性痴呆(VD)的治疗作用.方法 将SD大鼠随机分为假手术组、VD组、吡格列酮高剂量[20 mg/(kg·d)]组及低剂量[5 mg/(kg·d)]组,采用Pulsinelli改良四血管结扎法建立VD模型;各组予以相应的药物干预7 d;检测各组大鼠Morris水迷宫定航试验潜伏期;应用免疫组化法观察脑组织PPARγ阳性神经元数及PPARγ的表达.结果 与VD组相比,吡格列酮高、低剂量组大鼠定航试验潜伏期明显缩短(均P<0.01);皮质区PPARγ阳性神经元数量及PPARγ表达量明显增加(均P<0.01);高剂量组的改变更明显.结论 吡格列酮可有效改善VD大鼠的认知功能,其神经保护作用可能与增加神经元PPARγ表达有关,并且呈剂量依赖性.