非小细胞肺癌免疫治疗预测标志物研究进展

摘 要：目前免疫检查点抑制剂在肺癌治疗方面取得了突破性进展,正在迅速的改变着肺癌的治疗模式。由于免疫治疗费用高昂,单药治疗的获益人群较低,且非筛选人群免疫治疗的获益率仅为20%,因此如何筛选出免疫治疗获益人群显得尤为重要。肿瘤通过PD-1/PD-L1通路发生免疫逃逸,在效应CD8+ T细胞进入肿瘤细胞周围过程中,产生大量IFNγ,可以诱导肿瘤细胞表面PD-L1上调,与效应T细胞表面的PD-1受体结合,从而降低效应T细胞的增殖,诱导其凋亡,引起细胞毒T细胞的耗竭,通过上调PD-L1的表达下调效应T淋巴细胞的抗肿瘤免疫反应,创造出适合自身生长的局部微环境,形成免疫逃逸,促进肿瘤细胞的生长。肿瘤突变负荷已被多个临床研究证实可作为一种免疫治疗预测标志物,其表达高低可能与吸烟具有一定的相关性。微卫星不稳定在肺癌中表达较低,是否可将其与肿瘤淋巴浸润联合作为预测免疫治疗的标志物有待证实。除此之外,T细胞受体多样性、主要组织相容性复合体1分子的表达均可能影响肿瘤新抗原的呈递和识别。DNA损伤修复基因的异常发生功能性突变,导致其他驱动基因缺失和插入性突变增加,这些移码突变导致新抗原和肿瘤突变负荷增加,与免疫检查点抑制剂的疗效相关。免疫治疗时代的开展推动了对免疫治疗预测标志物更加严格的要求,新的免疫预测标志物层出不穷,免疫时代赋予非小细胞肺癌免疫治疗的预测标志物更需要临床进一步证实。     

MMR/MSI在结直肠癌抗PD-1/PD-L1免疫检查点治疗中的作用

摘 要：随着免疫检测点抑制剂类药物研究的深入,研究发现抗PD-1/PD-L1 抑制剂仅在部分患者中获得良好的疗效,寻找可靠的生物标记以区别出可获益的人群是免疫治疗能否更好应用于临床的关键。抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗的潜在预测标志物是从肿瘤细胞、免疫细胞以及各种细胞因子的生物学特性和彼此之间相互作用中寻找,目前研究最多的有PD-L2、TILs、IFN-γ、BIM、免疫评分、体细胞基因突变的负荷和MMR基因缺失等。全文就MMR基因缺失在结直肠癌抗PD-1/PD-L1 免疫治疗疗效预测中作用作一综述。     

以肿瘤相关免疫细胞为标志物预测和评估抗PD-1/PD-L1疗效的研究进展

研发生物标志物以准确预测或评估抗PD-1/PD-L1治疗的疗效具有重要意义。T细胞、B细胞、巨噬细胞、DC、中性粒细胞、NK细胞和髓源性抑制细胞等肿瘤相关免疫细胞通过多种途径影响肿瘤免疫治疗的疗效。近年来的研究发现,有些免疫细胞可以作为预测指标,在治疗前预判肿瘤患者能否对抗PD-1/PD-L1治疗产生应答;有些免疫细胞可以作为疗效评估指标,在治疗早期判断患者从长期治疗中获益的可能性。本文主要就上述肿瘤相关免疫细胞对于肿瘤免疫治疗的影响以及预测作用进行综述。     

免疫治疗相关生物标志物在消化道肿瘤中的应用

以程序性死亡-1（programmed death-1,PD-1）及程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1,PD-L1）等免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗,使多种消化道肿瘤如胃癌、直肠癌、肝癌等能够获得持续缓解和生存获益,尤其是对有转移或者复发的患者获益更多。但并非所有胃肠道肿瘤的患者对抗PD-1和抗PD-L1的治疗均有较好的反应。因此亟需其他生物标志物来识别对治疗有效和无效的患者,以更好地预测其临床疗效。PD-L1的表达已逐渐成为预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物,但仅依靠PD-L1不足以对患者可能的临床结果进行分类。其他生物分子,如肿瘤突变负荷（tumor mutational burden,TMB）、微卫星不稳定（microsatellite instability,MSI）及循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）等也在进一步探索中。但由于这些分子自身的局限性,目前在消化系统肿瘤免疫治疗中尚缺乏较好的生物标志物来实现患者识别和筛选,尤其是肝癌。本文将对已发现的生物标志物进行总结,以期为临床治疗和探索其他新的生物标志物奠定基础。      

中国食管癌PD-L1蛋白表达检测临床病理专家共识

近年来, 以程序性死亡受体1(PD-1)免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在食管癌治疗领域取得了巨大进展, 并逐步改写着全球食管癌的治疗模式。但仅有部分食管癌患者能从免疫治疗中显著获益, 因此如何筛选出PD-1抑制剂的潜在获益人群是目前面临的重要挑战。食管癌程序性死亡受体配体(PD-L1)蛋白表达水平与PD-1抑制剂疗效密切相关, 是目前最重要的疗效预测标志物。随着不同PD-1抑制剂和PD-L1蛋白表达检测平台的临床应用, 明确食管癌PD-L1蛋白表达检测的临床意义、检测时机、建立规范化和标准化检测流程有助于提高检测结果的准确性和降低室间差异性, 使患者获益更大。结合相关文献、专家经验、委员会成员内部讨论和投票最终达成中国食管癌PD-L1蛋白表达检测临床病理专家共识, 以期为临床医师决策提供准确可靠的依据。     

阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期三阴性乳腺癌的Ⅲ 期临床试验——IMpassion130研究解读

【简评】 乳腺癌一直被认为是低免疫原性的“冷肿瘤”，因此免疫疗法在乳腺癌中乏善可陈。三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是一种特殊亚型，治疗方案有限却又极具侵袭性。越来越多的研究发现，TNBC肿瘤突变负荷较大，肿瘤细胞免疫检查点程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）表达量较高，肿瘤微环境中富含肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL），故推测其可能是一种对免疫积极应答的“热肿瘤”。IMpassion130是全球首个在晚期TNBC患者中获得阳性结果的Ⅲ期免疫治疗临床试验，结果令人鼓舞。 首先，免疫治疗联合化疗与单纯化疗相比，不管在意向性治疗分析集（intention-to-treat）人群还是程序性死亡［蛋白］配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）（+）人群，均显著延长无进展生存期（progression-free survival，PFS）；总生存期（overall survival，OS）期中分析显示，PD-L1（+）人群OS延长将近10个月。继化疗、多聚ADP核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制剂以后，IMpassion130研究开启了免疫治疗的新希望，为TNBC患者提供新的治疗选择和获益机会。 其次，PD-L1（+）人群OS获益更明显，提示PD-L1表达检测可能是一种富集将从免疫治疗获益的TNBC患者的有效途径。入组患者中PD-L1（+）比例高达40.9%，意味着相当比例的TNBC患者可能从免疫治疗中获益。目前PD-L1表达检测大都基于免疫细胞而不是肿瘤细胞，如何准确检测肿瘤组织PD-L1表达、不同检测方法的一致性、如何利用更多免疫活性标志物富集更有效人群等还需进一步研究。 再次，免疫制剂可能需要其他药物来帮助引爆免疫系统，提高疗效。紫杉类药物是针对乳腺癌有效的药物之一，但既往研究提示紫杉醇治疗前需要用糖皮质激素预处理，后者可能影响免疫治疗效果。白蛋白结合型紫杉醇不需要激素预处理，还具备免疫调节功能，不影响阿特珠单抗介导的免疫治疗效应，可能成为免疫治疗的最佳拍档。 综上，本研究为TNBC患者带来了新希望和新选择，有望改变现有晚期TNBC的临床治疗标准，未来还需探索更多生物标志物精准筛选免疫治疗获益的人群，让TNBC患者预后越来越好。     

抗PD-1/PD-L1治疗肿瘤的心脏毒性不良事件研究进展

随着肿瘤精准医疗的发展，免疫治疗成为肿瘤治疗的重要治疗方法，程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及配体（PD-L1）单克隆抗体在肿瘤治疗中表现出良好疗效。但伴随使用其相关不良反应增加也被逐步报道并受到重视。抗PD-1/PD-L1治疗可引起相关心脏毒性事件，包括心肌炎、心包疾病、心律失常等。虽然临床发生率低，但死亡率高，并可造成免疫治疗延迟或终止，需要肿瘤学科和心脏学科医生合作诊治。该综述从临床研究及基础研究简要介绍其流行病学、临床特点、机制及诊疗策略，为临床实践提供参考。     

肿瘤免疫治疗疗效和预后相关生物标志物的研究进展

[摘要] 免疫治疗是继传统的手术、化疗、放疗和靶向治疗后的一种新兴的肿瘤治疗手段。以免疫检查点抑制剂（ICP）疗法为代表的免疫治疗在肿瘤临床治疗中取得了突破性进展。随着ICP 在临床的应用,用于肿瘤诊断、疗效及预后的生物标志物的探索也成为肿瘤免疫治疗研究的热点。在当前精准医疗的背景下,多项临床研究证实程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）表达、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定以及肿瘤微环境相关的生物标志物与免疫治疗的疗效密切相关。然而,许多患者并不能从这些疗法中受益,缺乏有效的疗效和预后生物标志物在很大程度上限制了其临床应用。本文总结了有关免疫治疗生物标志物的相关研究文献,重点关注免疫治疗疗效和预后生物标志物在临床应用的相关研究进展,阐述可能有助于指导临床决策及治疗方案选择的潜在生物标志物。     

外泌体PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用及应用研究进展

摘 要：肿瘤细胞表面的PD-L1主要通过与其在T细胞上表达的受体PD-1结合来抑制T细胞的抗肿瘤活性，在肿瘤免疫逃逸中起着关键作用。PD-1/PD-L1抑制剂已成为抗肿瘤治疗的一大突破性进展，然而，免疫疗法的有效率仍然有限。因此仍需进一步探索PD-L1介导的免疫逃逸机制。PD-L1除了表达于肿瘤细胞表面外，还可存在于肿瘤细胞分泌的外泌体表面（exosomal PD-L1，ExoPD-L1），其与肿瘤细胞表面的PD-L1具有相同的膜拓扑结构，在抗肿瘤免疫应答中发挥着重要的调节作用。全文综述ExoPD-L1对局部和系统免疫反应的影响及促肿瘤生长等方面的研究成果，并讨论ExoPD-L1作为诊断和免疫治疗疗效、预后等预测因子的潜在意义，以及在临床上应用特异性外泌体合成抑制剂联合免疫治疗的新型治疗策略。     

免疫检查点抑制剂治疗相关超进展的研究现状

在多种恶性肿瘤中,免疫检查点抑制剂(ICIs)因临床应用见效显著、治疗应答时间长而成为最有前景的免疫治疗手段之一。与此同时,临床研究发现接受ICIs治疗的患者往往在治疗应答中表现出异质性。越来越多的研究表明,在接受免疫治疗后,部分患者不仅未达到临床获益,反而出现肿瘤进程加速演进,即超进展性疾病(HPD)。HPD已成为患者接受ICIs治疗后进展的新模式。迄今为止,尚未发现可靠的生物学标记物来预测肿瘤在ICIs治疗过程中的加速生长。本文旨在总结目前HPD的定义、相关风险因素、潜在病理生理机制、候选生物学标志物和后续治疗策略。     

PD-L1和sPD-L1作为肝癌免疫治疗标志物的研究进展

肝细胞癌（HCC）是最常见的肝脏原发性肿瘤。研究显示免疫治疗可使更多的HCC患者受益,PD-1/PD-L1检查点抑制剂是癌症免疫治疗中最有前景的治疗策略。然而仍只有少数HCC患者从中受益,因此选择生物标记物来指导个性化抗PD-1的治疗使更多的患者受益尤为重要。PD-L1是PD-1的主要配体,sPD-L1是由PD-L1蛋白膜裂解释放,同样可与PD-1受体结合。PD-L1与sPD-L1已被证实在多种肿瘤中可作为预后标志物。而这两者在HCC患者中的表达及其预后价值仍有争议,本文将阐述PD-L1与sPD-L1在HCC患者中研究进展。     

循环外泌体PD-L1表达水平与PD-1/PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤疗效的相关性研究现状

外泌体作为具有生物学功能的小囊泡，是近年肿瘤研究领域关注的热点。研究发现，肿瘤细胞分泌的外泌体表达的程序性死亡受体配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)，可在肿瘤患者外周血液中检测到，可能参与并抑制机体免疫反应。近年来，一些研究发现，外泌体PD-L1可能影响程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）/PD-L1抑制剂的抑制效应。反之，亦然。应用PD-1/PD-L1抑制剂治疗，可影响外泌体PD-L1的表达水平。二者有怎样的联系和相关性？本文就循环外泌体PD-L1在不同肿瘤免疫反应及抗PD-1/PD-L1免疫治疗中的研究进展作一综述。     

非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂疗效预测标志物研究进展

近年来，免疫靶向治疗成为针对肿瘤微环境干预治疗异军突起的新领域。免疫检查点筛选及免疫检查点抑制剂转化性研究方兴未艾，也逐渐挑战非小细胞肺癌传统治疗。但在泛瘤种、未加选择人群中，仅仅约1/5左右患者可从免疫检查点抑制剂获益。因此，如何筛选免疫检查点抑制剂疗效预测相关标志物，成为当前关注焦点。本文针对预测相关标志物包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定、驱动基因状态、DNA损伤修复相关基因突变情况等与免疫检查点抑制剂疗效相关研究进展进行梳理，并结合当前存在的问题提出未来可能的探索方向。     

胸腺上皮肿瘤中程序性死亡蛋白1及其配体的临床研究进展

近年来，随着免疫治疗及肿瘤微环境概念的广泛普及，许多肿瘤靶向位点被人们关注并投以大量的实验研究。程序性死亡蛋白1及其配体（PD-1/PD-L1）作为目前最热门的一个免疫靶点通路，其抑制剂已经应用于多种恶性肿瘤的治疗当中。胸腺上皮肿瘤（TETs）是一种较为少见的肿瘤，目前已有证据表明PD-L1在TETs中存在高表达水平并且其与疾病的预后相关，因此本文针对PD-1/PD-L1在TETs中的临床研究进展作一综述。     

肝内胆管细胞癌组织中PD-L1表达及与临床病理特征的关系

目的:利用免疫组化方法检测肝内胆管细胞癌组织中程序性细胞死亡配体1(PD-L1）的表达情况，进而研究PD-L1表达与肝内胆管细胞癌临床病理因素之间的关系。方法:选取2014年1月至2017年12月就诊于蚌埠医学院第一附属医院并且接受手术治疗的60例肝内胆管细胞癌患者癌组织并选取其中40例癌旁组织作为对照，采用免疫组织化学法检测PD-L1分子在60例癌症组织以及40例癌旁组织中的表达情况，在此基础上探究肝内胆管细胞癌中PD-L1表达与临床病理因素之间的关系。结果:PD-L1分子在肝内胆管细胞癌组织中的表达与癌旁组织相比存在显著差异，差异有统计学意义(51.7％ vs 5％，P<0.05）；不同TNM 分期间及不同淋巴结转移情况中，PD-L1分子表达差异具有统计学意义(P<0.05）；肝内胆管细胞癌患者性别、年龄、分化程度和肿瘤直径与PD-L1表达无关，差异无统计学意义(P>0.05）。结论:肝内胆管细胞癌组织中PD-L1分子呈高表达，并且很大可能推动肿瘤的发生发展。     

肿瘤免疫治疗PD-1/PD-L1靶向核素分子探针的研究进展

Bone and soft tissue tumor is a rare disease and its incidence is low. There are few studies on this kind of tumors in the world every year. Based on the research of bone and soft tissue tumor in recent years, this paper reviews the core contents of osteosarcoma, Ewing’s sarcoma, soft tissue sarcoma, sarcomas followup, targeted therapy and immunotherapy. At the same time, we analyze the unsolved problems and put forward the solutions and suggestions to provide references for clinicians in this field. © 2020, CHINA RESEARCH ON PREVENTION AND TREATMENT. All rights reserved.     

基于PD-1/PD-L1抑制剂的非小细胞肺癌免疫治疗预测标志物的研究进展

肺癌的发病率及死亡率均居世界首位,其中非小细胞肺癌约占所有肺癌类型的85%,传统放化疗的有效率十分有限,靶向治疗的耐药问题广泛存在。随着对肿瘤免疫逃逸机制的不断深入研究,以PD-1/PD-L1抑制剂为首的免疫治疗有望为患者带来新的曙光。但相关临床研究提示,非选择人群只有约20%可从中获益,故筛选优势人群迫在眉睫。本文将对目前非小细胞肺癌PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗预测标志物的研究进展作一综述,旨在帮助临床更好的选择非小细胞肺癌免疫治疗优势人群,使患者最大程度获益。     

PD-1/PD-L1与胶质母细胞瘤关系的研究进展

胶质母细胞瘤（glioblastoma,GBM）是目前已知最具侵袭性和致命性的原发脑肿瘤,虽然进行了广泛的研究,预后依旧很差,中位生存期仅为15个月左右。而随着人们对血脑屏障的进一步认知以及中枢神经系统与颈深部淋巴系统密切联系的发现,使得GBM患者可能在免疫治疗这种新颖治疗方式中获得受益。PD-1/PD-L1为免疫调节轴上最主要的靶点,针对PD-1/PD-L1的治疗模式在多种类型肿瘤中取得了突破性进展,但在GBM方面仍处于初始阶段。本文就PD-1/PD-L1检查点与GBM的密切关系进行系统描述,并整理、总结近年来应用于GBM的PD-1/PD-L1免疫抑制剂治疗的临床进展,以期为临床治疗提供参考。     

Biomarkers for immune checkpoint inhibition in non–small cell lung cancer (NSCLC)

The emergence of immunotherapy has dramatically changed how non–small cell lung cancer is treated, and longer survival is now possible for some patients, even those with advanced disease. Although some patients achieve durable responses to checkpoint blockade, not all experience such benefits, and some suffer from significant immunotoxicities. Given this, biomarkers that predict response to therapy are essential, and testing for tumor programmed death ligand 1(PD-L1) expression is the current standard. The extent of PD-L1 expression determined by immunohistochemistry (IHC) has demonstrated a correlation with treatment response, although limitations with this marker exist. Recently, tumor mutational burden has emerged as an alternative biomarker, and studies have demonstrated its utility, irrespective of the PD-L1 level of a tumor. Gene expression signatures, tumor genotype (such as the presence of an oncogenic driver mutation), as well as the density of tumor-infiltrating lymphocytes in the tumor microenvironment also seem to affect response to immunotherapy and are being researched. Peripheral serum markers are being studied, and some have demonstrated predictive ability, although most are still investigational and need prospective validation. In the current article, the authors review the biomarker PD-L1 as well as other emerging and investigational tissue-based and serum-based markers that have potential to better predict responders to immunotherapy.