阿哌沙班中3个杂质的合成研究

目的设计并合成阿哌沙班中的3个杂质。方法以2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯和5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮为起始原料,经过环合和水解反应得到目标化合物1,化合物1分别经过水解和取代反应得到目标化合物2和3。结果合成了目标化合物,并利用MS、~1H-NMR和~(13)C-NMR确证了结构:目标化合物1~3的质量分数分别为99.3%、99.1%、99.2%。结论 3个杂质的合成和纯化为阿哌沙班的杂质研究奠定了物质基础。     

4,6-二甲基-2-(2,2-二苯基-乙烯氧基)嘧啶的合成工艺研究

目的设计并合成安立生坦降解杂质4,6-二甲基-2-(2,2-二苯基-乙烯氧基)嘧啶。方法以3,3-二苯基-2,3-环氧丙酸甲酯为起始原料经水解、脱羧、开环、亲核取代反应定向合成目标化合物。结果合成目标化合物并经IR、1H-NMR、HRMS确证其结构;HPLC归一化法测得样品质量分数为99.5%。结论该杂质作为对照品用于安立生坦的质量研究工作。     

2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸的合成

对头孢布烯的关键中间体2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸(1)的合成工艺进行了研究。选用国内易得的(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯(2)作为起始原料,经过氨基保护、M ichae l加成-消除和选择性酯化三步反应制得目标化合物1,反应总收率63.0%。该工艺操作简单,生产成本低,适合工业化生产。     

抗阿尔茨海默病药物2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的合成

目的:合成2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸。方法:以对三氟甲基氯苯和5-氨基水杨酸为起始原料通过5步反应合成了细胞坏死抑制剂2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸。结果与结论:目标产物结构经1H-NMR,13C-NMR和ESI-MS确证,总产率为37.7%。该合成路线具有原料价廉易得、反应条件温和、收率高、操作简便的特点,适合于工业化生产。     

1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成

目的对抗真菌药酮康唑的重要中间体1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成工艺进行研究。方法以六水合哌嗪和对氯硝基苯为原料合成目标化合物,并对工艺进行探索。结果得到目标化合物,总产率优于现行路线。结论该路线有希望用于工业化生产。     

2-(2-取代苯基)噻唑-4-(甲)乙酸类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性

目的为了寻找有效的Pin1小分子抑制剂,以2-苯基咪唑-4-甲酸为先导化合物,设计并合成了18个2-(2-取代苯基)噻唑-4-(甲)乙酸类化合物8a-8r。方法以2-甲氧基苯甲酸为起始原料,经8步反应得到目标化合物;利用已建立的酶活性筛选平台测试了目标化合物浓度为10μmol·L~(-1)时对Pin1酶的抑制率;采用MTT法,考察了目标化合物对人前列腺癌PC-3细胞的生长抑制作用。结果与讨论合成了18个未见文献报道的化合物,其结构经~1H-NMR谱和MS谱确证;多数化合物具有Pin1抑制活性,其中化合物8 h的抑制率达到100%;化合物的整体细胞生长抑制作用较弱,化合物8 c和8 g对PC-3细胞具有中等生长抑制作用。     

(S)-(-)-氨磺必利-D-(-)-酒石酸盐的合成

目的 研究(S)-(-)-氨磺必利-D-(-)-酒石酸盐的制备方法。方法 以4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸为原料,经乙基化、氧化得4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸(4),另由1-乙基-2-氨甲基吡咯烷经D-(-)-酒石酸拆分得S-(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷(6),4与6缩合制得S-(-)-氨磺必利(7),再与D-(-)-酒石酸成盐制得目标物S-(-)-氨磺必利-D-(-)-酒石酸盐(1)。总收率达25%(以4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸计算)。结果 所得产物经元素分析,红外光谱、核磁共振谱及质谱确证了结构。结论 本方法原料易得,反应条件温和,产品质量易控制。     

2-[(吡啶-4-基)甲基氨基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的合成工艺研究

目的合成2-[(吡啶-4-基)甲基氨基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(Ⅰ)。方法以邻硝基苯甲酸为起始原料,经氯代、氨解、水合肼还原、缩合、硼氢化钠还原共5步反应合成得到目标化合物Ⅰ。结果与结论经5步反应合成了目标化合物Ⅰ,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证。改进后的合成工艺反应条件温和,操作简便,收率可达54.5%。     

西格列汀中间体(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成工艺研究

目的优化(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成工艺。方法以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料,经缩合、醇解、氨化"一锅法"得到(Z)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯,再经氨基乙酰化、不对称氢化、水解、氨基保护制得(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。结果与结论目标产物的结构经质谱和核磁共振谱确证,总收率53.1%(以2,4,5-三氟苯乙酸计),纯度为99.7%(HPLC法)。该工艺步骤少、操作简单、反应条件温和,可为西格列汀的工业化生产提供有效方法。     

洛索洛芬钠的合成新方法研究

目的 研究消炎镇痛药洛索洛芬钠的关键中间体2-(4-溴甲基）苯基丙酸的合成新方法。方法 以4-甲基苯乙酮为原料,经还原、氯化、氰化得到2-(4-甲基)苯基丙腈（Ⅲ）,然后经水解、溴化得到关键中间体 2-(4-溴甲基）苯基丙酸（Ⅴ）,该中间体再Ⅴ经过4步反应可制得洛索洛芬钠。结果与结论 关键中间体2-(4-溴甲基）苯基丙酸的结构经¹H-NMR、FT-IR、MS谱确证,目标化合物的总收率为38%。该工艺路线具有原料易得,操作简便,副产物少、收率高的特点,适合于工业化生产。     

葛根素注射液联合巴曲酶治疗突发性耳聋的临床疗效观察

目的 研究葛根素注射液联合巴曲酶治疗突发性耳聋的临床效果。方法 选择2016年2月—2016年12月在榆林市星元医院进行诊治的突发性耳聋患者78例，随机分为两组，每组各39例。对照组给予巴曲酶注射液，每次10 BU，加入500 mL生理盐水中稀释后进行静脉滴注，每两天1次。观察组在对照组基础上联合静脉滴注葛根素注射液治疗，将0.4 g葛根素注射液加入250 mL生理盐水中进行静脉滴注，每天1次。两组均治疗10 d。比较两组的临床治疗效果，以及治疗前后的活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、凝血酶原时间和血浆纤维蛋白原，全血黏度低切、血细胞比容、全血黏度高切、血浆黏度和纯音听阈值。结果 观察组的有效率为89.74%，明显高于对照组的71.79%，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后的凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间以及凝血酶原时间均明显升高，血浆纤维蛋白原明显降低，同组治疗前后比较差异有统计学意义（P<0.05）；且两组间相比差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后的全血黏度低切、血细胞比容、全血黏度高切及血浆黏度均明显降低，同组治疗前后比较差异有统计学意义（P<0.05）；且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后的纯音听阈值均明显改善，同组治疗前后比较差异有统计学意义（P<0.05）；且观察组明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 葛根素注射液联合巴曲酶治疗突发性耳聋的临床效果明显优于单独使用巴曲酶，不仅可以有效改善患者的临床症状还可以改善血液流变学状态以及血液高凝状态。     

注射用丹参多酚酸对脑卒中患者的疗效及血流变、肢体与神经功能的影响

目的 探讨注射用丹参多酚酸对脑卒中患者血流变、肢体与神经功能的影响。方法 选取唐山市人民医院2017年2月-2019年2月诊治的脑卒中患者146例,采用随机数字表法分为两组（各73例）,对照组患者实施常规治疗,观察者患者常规治疗基础上联用注射用丹参多酚酸0.13 g/d静脉滴注,均连续治疗14 d。于治疗前后行血流变、生化指标检测,并行肢体与神经功能评价,比较两组患者的治疗效果及安全性。结果 两组患者治疗后全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、血小板聚集率、C反应蛋白、D-二聚体、同型半胱氨酸（Hcy）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、美国国立卫生研究院卒中量表（NHISS）评分较治疗前显著降低（P<0.05）,简式运动功能量表（FMA）、日常生活能力（ADL）评分较治疗前显著增加（P<0.05）。观察组患者治疗后全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、血小板聚集率、C反应蛋白、D-二聚体、Hcy、NSE、NHISS评分低于对照组（P<0.05）,FMA评分、ADL评分高于对照组（P<0.05）;观察组患者总有效率高于对照组（P<0.05）。两组患者不良反应（心率异常、血压异常、肝肾功能损害）比较,差异无统计学意义。结论 注射用丹参多酚酸可改善脑卒中患者的血流变状况,并提高患者的肢体与神经功能。     

芪血通络片联合依达拉奉治疗急性脑梗死的临床研究

目的 研究山楂酸对鼻咽癌CNE2细胞增殖和自噬的影响,探讨PI3K/Akt/mTOR通路在该过程中的调控作用。方法 采用CCK-8法检测不同浓度的山楂酸作用不同时间对CNE2细胞增殖的影响;MDC染色法检测不同浓度山楂酸处理CNE2细胞24 h后自噬小体的形成情况;Western blotting法检测山楂酸对CNE2细胞自噬相关蛋白及PI3K/AKT/mTOR通路关键蛋白表达的影响。结果 与溶剂对照组相比,山楂酸可以抑制CNE2细胞的增殖,而且随药物处理时间和浓度的增加,抑制效果增强（P<0.05）;山楂酸能够诱导细胞自噬小体的形成,且可显著提高Atg5和LC3-II/LC3-I的表达,降低p62的表达;此外,山楂酸可抑制PI3K-p110α、p-Akt和p-mTOR的蛋白表达。结论 山楂酸可抑制鼻咽癌细胞增殖,诱导鼻咽癌细胞发生自噬,其机制与PI3K/Akt/mTOR信号通路有关,可作为治疗鼻咽癌的潜在药物研究。     

注射用丹参多酚酸联合疏血通治疗脑梗死的疗效观察

目的 观察注射用丹参多酚酸联合疏血通治疗脑梗死的临床疗效。方法 将68例急性脑梗死患者随机分为两组,各34例。对照组用疏血通6 mL加0.9%氯化钠250 mL,静脉滴注,1次/d;观察组在对照组基础上加用注射用丹参多酚酸0.13 g加0.9%氯化钠250 mL,静脉滴注,1次/d,两组均治疗14 d,比较两组的临床有效率以及血液流变学指标。结果 治疗后,观察组临床总有效率79.41%,高于对照组的55.88%,观察组的临床疗效优于对照组的（P<0.05）;两组血液黏度、血浆黏度和血浆纤维蛋白原较治疗前均有改善（P<0.05）,且观察组改善程度较对照组更为显著（P<0.05）。结论 注射用丹参多酚酸联合疏血通治疗脑梗死能有效控制病情发展,疗效显著,值得临床推广。     

注射用丹参多酚酸联合依达拉奉治疗急性脑梗死疗效分析及对血液流变学的影响

目的 通过对用丹参多酚酸联合依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效进行分析,同时观察治疗对血液流变学的影响,从而判断两种药物联合治疗对于治疗急性脑梗死的临床价值。方法 将2016年1月—2018年12月在安阳市第六人民医院院神经内科接受诊治的80例脑梗死患者使用随机数表法对进行分组,对照组、治疗组各40例。对照组患者在常规治疗基础上使用依达拉奉注射液,治疗组在对照组治疗基础上加用注射用丹参多酚酸0.13 g溶于0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注,1次/d。两组经过14 d的治疗后,对比患者的治疗效果、对治疗前后血液流变学相关指标的影响以及NIHSS评分改善状况。结果 治疗前两组的NIHSS评分比较无统计学差异;治疗后,两组NIHSS评分均降低,且治疗组的低于对照组,两组比较差异具有显著性（P<0.05）。治疗后,对照组的总有效率为52.5%,治疗组的总有效率为85.0%,且治疗组的总有效率高于对照组,两组比较差异具有显著性（P<0.05）。在治疗前,两组患者的血浆黏度、纤维蛋白原、红细胞压积无显著性差异。治疗后,两组患者的血浆黏度、纤维蛋白原、红细胞压积均降低,且治疗组的低于对照组的,差异具有显著性（P<0.05）。结论 注射用丹参多酚酸盐联合依达拉奉治疗急性脑梗死与单一使用依达拉奉相比,近期疗效确切同时改善患者的血液流变学指标,降低患者NIHSS评分。     

注射用丹参多酚酸联合甲磺酸倍他司汀片治疗后循环缺血性眩晕的疗效

目的 观察注射用丹参多酚酸联合甲磺酸倍他司汀片治疗后循环缺血性眩晕病人的临床疗效。方法 将96例患者随机分为2组,各48例,对照组采取常规治疗,口服甲磺酸倍他司汀片,6 mg/次,3次/d,观察组加用注射用丹参多酚酸治疗,0.13 g加入到0.9%氯化钠注射液250 mL中静滴,1次/d,14 d后比较两组椎基底动脉供血和血流变指标、临床疗效和不良反应。结果 观察组治疗后椎基底动脉血流速度（收缩期峰流速、舒张期末流速、平均流速）和血流变学指标（全血比黏度、血浆比黏度、纤维蛋白原）改善情况明显优于治疗前,且治疗后观察组优于对照组的,差异具有统计学意义（P<0.05）;观察组痊愈率和总有效率均明显高于对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）,且两组均无不良反应发生。结论 注射用丹参多酚酸联合甲磺酸倍他司汀片治疗椎后循环缺血性眩晕具良好的疗效,值得临床推广应用。     

注射用丹参多酚酸治疗急性脑梗死患者的疗效及对hs-CRP和血液流变学的影响

目的 评价注射用丹参多酚酸治疗脑梗死急性期患者的疗效及对超敏C反应蛋白（hs-CRP）和血液流变的影响。方法 将80例脑梗死急性期患者依据随机数字表法分为观察组与对照组,每组40例。对照组采用常规西药治疗,观察组在对照组治疗基础上加用注射用丹参多酚酸0.13 g用0.9%氯化钠注射液稀释,静脉滴注1次/d。两组疗程均为14 d。比较两组治疗后疗效变化,治疗前后NIHSS评分、细胞炎症因子和血流变学水平的变化,并记录药物不良反应。结果 治疗后,观察组总有效率95.0%,高于对照组的77.5%,两组比较差异有统计学意义（P<0.05）;两组NIHSS评分均较治疗前下降,同组治疗前后比较差异有统计学意义（P<0.05）;且观察组下降幅度高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前,两组患者hs-CRP水平,血浆黏度、血沉、全血黏度高切、全血黏度低切水平相似,差异无统计学意义;治疗后,两组患者血清hs-CRP水平、血浆黏度、血沉、全血黏度高切、全血黏度低切水平均降低,同组治疗前后比较差异有统计学意义（P<0.05）;但观察组患者的降低幅度明显于对照组,差异比较有统计学意义（P<0.05）。治疗过程中,两组患者无明显的药物不良反应。结论 注射用丹参多酚酸治疗脑梗死急性期患者疗效明确,可以降低hs-CRP水平和改善血液流变学,且比较安全。     

长春胺联合倍他司汀治疗突发神经性耳聋的临床研究

目的 研究长春胺胶囊联合倍他司汀治疗突发神经性耳聋的临床疗效。方法 纳入太原钢铁（集团）有限公司总医院2021年1月—2022年6月接诊的300例突发神经性耳聋患者,按照数字表法随机分为治疗组和对照,每组各150例。对照组口服盐酸倍他司汀口服液,10 mg/次,3次/d。治疗组在对照组基础上口服长春胺缓释胶囊,30 mg/次,2次/d。两组均治疗14 d。观察两组患者临床疗效,比较治疗前后两组患者听力阈值,C反应蛋白（CRP）水平,血流流变学指标高切黏度、低切黏度、全血黏度与纤维蛋白原。结果 治疗后,治疗组患者总有效率显著高于对照组（97.33%vs 85.33%,P<0.05）。治疗后,两组患者在1、2、4 kHz频率点的听力阈值显著低于治疗前（P<0.05）,且治疗组明显低于对照组（P<0.05）。治疗后,两组高切黏度、低切黏度、全血黏度与纤维蛋白原均明显低于治疗前（P<0.05）,且治疗组患者低于对照组（P<0.05）。治疗后,两组患者CRP水平均明显低于治疗前（P<0.05）,且治疗组患者低于对照组（P<0.05）。结论 长春胺联合倍他司汀方案可更好改善突发神经性耳聋患者的血液黏稠度与CRP水平,增强细胞免疫功能,提高临床疗效。     

复方丹参滴丸联合马来酸桂哌齐特治疗不稳定型心绞痛的疗效观察

目的探讨复方丹参滴丸联合马来酸桂哌齐特治疗不稳定型心绞痛的临床疗效。方法选取2014年1月—2014年12月中国人民解放军成都军区总医院收治的不稳定型心绞痛患者120例,随机分为对照组和治疗组,每组各60例。对照组患者静脉滴注马来酸桂哌齐特注射液,8 m L/次,稀释于10%的葡萄糖注射液或生理盐水500 m L中,1次/d,滴注的速度为100 m L/h。治疗组在对照组基础上口服复方丹参滴丸,10丸/次,3次/d。两组均连续治疗12周。观察两组的临床疗效,同时比较两组治疗前后心功能指标包括心脏指数(CI)、心排出量(CO)、左室射血分数(LVEF)、左室收缩末期容积(LESV)、左室舒张末期容积(LEDV)和血液流变学指标包括全血黏度、血浆黏度、血细胞比容、血小板聚集率、纤维蛋白原的变化情况。结果治疗后,对照组和治疗组的总有效率分别为73.33%、91.67%,两组比较差异有统计学意义(P0.05)。治疗后,两组患者的CI、CO、LVEF均显著升高,LESV、LEDV、全血黏度、血浆黏度、血细胞比容、血小板聚集率和纤维蛋白原均显著降低,同组治疗前后差异有统计学意义(P0.05);且治疗组这些观察指标的改善程度优于对照组,两组比较差异具有统计学意义(P0.05)。结论复方丹参滴丸联合马来酸桂哌齐特治疗不稳定型心绞痛疗效较好,可改善患者的心功能和血流动力学,具有一定的临床推广应用价值。     

脑心通胶囊联合阿司匹林治疗急性心肌梗死的临床研究

目的 探讨脑心通胶囊联合阿司匹林治疗急性心肌梗死的临床研究。方法 选取2019年9月—2021年1月阜阳市肿瘤医院心血管内科收治的86例急性心肌梗死患者作为研究对象,按照治疗方法将86例患者分为对照组和观察组,各有43例。对照组口服阿司匹林肠溶片,100 mg/次,1次/d。观察组在对照组的基础上口服脑心通胶囊,0.8 g/次,3次/d。两组均连续治疗4周。观察两组患者的临床疗效,同时比较两组治疗前后的纤维蛋白原、血浆黏度、全血高切黏度、D-二聚体和红细胞压积（HCT）水平,检测两组左室射血分数（LVEF）、心搏出量（CO）水平。运用WHO生活质量量表（WHOQOL）对患者的生活质量进行评估。记录两组患者不良反应的发生情况。结果 治疗后,观察组患者的总有效率为95.35%,显著高于对照组的81.40%,组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后,两组的LVEF、CO均显著升高（P<0.05）;治疗后,观察组的LVEF、CO显著高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后,两组纤维蛋白原、血浆黏度、全血高切黏度、D-二聚体显著降低,HCT水平显著升高（P<0.05）;治疗后,观察组的纤维蛋白原、血浆黏度、全血高切黏度、D-二聚体和HCT水平显著优于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后,两组的WHOQOL评分均显著降低（P<0.05）,以观察组降低更明显（P<0.05）。两组的药物不良反应的发生率无明显差异。结论 脑心通胶囊联合阿司匹林可提高急性心肌梗死的疗效,改善患者血液流变学和心功能,增强生活质量,具有良好的疗效。