基质金属蛋白酶及抑制剂、转化生长因子β1对慢性鼻-鼻窦炎组织重塑的机制研究

慢性鼻-鼻窦炎(chronic rhinosinusitis, CRS)常以鼻塞、流黏或脓涕、头痛等为主要临床表现,影响日常生活质量,且因其发病机制尚不明确,缺乏准确有效的治疗方法,患者常需进行反复或多种方法联合治疗,这造成了较大的心理负担和经济负担。组织重塑理论是国内外均已认可的慢性鼻-鼻窦炎发病的主要机理,其中细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的生成和降解发生失衡是组织重塑的重要特点之一,而CRS不同亚型的组织重塑机理也并不相同,这是由于不同亚型中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)及其抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMPs)表达并不相同。基质金属蛋白酶及其抑制剂除单独影响ECM来参与CRS组织重塑,还通过其摩尔比值来影响ECM代谢以此参与CRS组织重塑。转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)除直接刺激各种通路及细胞因子来影响组织重塑,还可通过TGF-β1/Smad通路来影响ECM代谢,以此参与CRS组织重塑。本文对MMPs、TIMPs、TGF-β1结构及对CRS组织重塑的机制进行综述。      

慢性鼻-鼻窦炎的组织重塑研究进展

慢性鼻-鼻窦炎的病理特点是鼻腔及鼻窦黏膜存在持续炎症浸润,依据是否存在鼻息肉,被分为伴息肉及不伴息肉型。现有的研究表明,慢性鼻一鼻窦炎的发生、发展中存在组织重塑,其中TGF-β及基质金属蛋白酶是影响重塑最重要的细胞因子。研究重塑过程中的细胞因子及其作用机制,有助于选择最佳的治疗靶点。未来研究应进一步明确慢性鼻一鼻窦炎组织重塑复杂径路。     

重塑相关因子在慢性鼻窦炎的表达

目的 研究重塑相关因子基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）、组织金属蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMPs）以及转化生长因子β1（transforming growth factor β1,TGF-β1）和白蛋白（albumin）在慢性鼻窦炎（chronic rhinosinusitis,CRS）组织中的表达.方法 按数字表法随机选择95例鼻息肉组织（chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CRSwNP）,33例慢性鼻窦炎组织（chronic rhinosinusitis without nasal polyps,CRSsNP）和24例对照鼻甲黏膜.采用组织匀浆,酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）检测MMP-1,2,3,7,8,9,12,13以及TGF-β1和白蛋白.结果 MMP7,8,9在CRSwNP中的表达高于对照组,并且中性粒细胞型鼻息肉（neutrophilic CRSwNP,Neu CRSwNP）组织中MMP-8明显高于嗜酸性粒细胞型鼻息肉（eosinophilic CRSwNP,Eos CRSwNP）组织.TIMP-1在CRSsNP鼻窦黏膜组织中的表达明显高于对照组和鼻息肉组织.TIMP-2在鼻息肉组织和CRSsNP鼻窦黏膜组织中的表达明显高于对照组.TGF-β1的表达在各组间没有差异,而鼻息肉组织中albumin的表达明显高于CRSsNP鼻窦黏膜和对照组黏膜.结论 MMPs和TIMPs在不同炎性反应类型的CRS组织重塑中可能发挥重要的作用.     

慢性鼻窦炎患者鼻窦黏膜上皮中TGF-β信号通路分析

背景 研究发现,CRSsNP和CRSwNP患者的鼻窦黏膜组织之间存在TGF-β1表达量的显著不同。而在下气道疾病的研究中发现,TGF-β通过调节气道黏膜上皮细胞增殖能力从而影响下气道黏膜重塑。TGF-β可能作为一个关键的因素参与了慢性鼻窦炎的鼻窦黏膜上皮重塑过程。 方法 通过Western Blot 分析CRS患者和正常对照组中筛窦黏膜组织中TGF-β1, TGF-β 受体I, TGF-β 受体 II, Smad3, 磷酸化的Smad3, Smad7 及 SARA差异。 以TGFβ1、EGF及相应抑制剂分别或共同作用于原代培养的鼻窦黏膜上皮细胞,通过MTT法测定各刺激组间细胞增殖水平的差异。 结果 在CRSsNP组, TGF-β1, TGF-β受体I, TGF-β 受体II和 Smad3 蛋白水平显著高于正常对照组。在 CRSwNP组, TGF-β1, Smad3 及 磷酸化的Smad3 蛋白水平 显著低于正常对照组. Smad7 蛋白在各CRS组均显著高于正常对照组.体外细胞培养实验中。各CRS组的鼻窦黏膜上皮细胞增殖能力均显著低于正常对照组。 结论 与正常对照组相比,CRSwNP 患者有着TGF-β 信号通路信号的显著低水平表达。在CRSsNP ,尽管TGF-β上游信号为高表达,负性调节因子Smad7蛋白的高表达可能抑制了TGF-β信号通路。从而,在CRSsNP 及 CRSwNP 患者中不同表达的TGF-β1并未显著影响鼻窦黏膜上皮增殖能力。     

流式细胞术动态检测肝大部切除后再生相关因子的实验研究

为探讨肝细胞生长因子(HGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)在肝再生中的作用及机制.应用流式细胞术(FCM)动态检测再生肝组织S期肝细胞百分含量及HGF、TGF-α、TGF-β的变化.结果表明HGF、TGF-α浓度在肝大部分切除6 h后达高峰,而TGF-β 24 h后缓慢上升.提示HGF、TGF-α、TGF-β分别通过不同的机制影响肝再生,HGF、TGF-α为正性调节因子,TGF-β为负性调节因子.     

慢性鼻窦炎黏膜组织中Eotaxin-3、Foxm1表达量与p38MAPK/NF-κB、炎症因子表达的相关性

目的:研究慢性鼻窦炎黏膜组织中Eotaxin-3、Foxm1表达量与p38MAPK/NF-κB、炎症因子表达的相关性。方法:选择在我院接受鼻内镜手术治疗的57例慢性鼻窦炎患者和38例鼻中隔偏曲患者,分别作为鼻窦炎组和对照组,采集鼻窦黏膜组织并测定Eotaxin-3、Foxm1、p38MAPK、NF-κB及炎症因子的表达量,采集血清标本并测定炎症因子的含量。结果:鼻窦炎组患者黏膜组织中Eotaxin-3、Foxm1、p38MAPK、NF-κB的蛋白含量均显著高于对照组,且Eotaxin-3、Foxm1的蛋白含量与p38MAPK、NF-κB的蛋白含量呈正相关关系;鼻窦炎组患者鼻黏膜组织中及血清中TGF-β1、IL-1β、IL-25、IL-33、YKL-40的含量均显著高于对照组且鼻黏膜组织中及血清中TGF-β1、IL-1β、IL-25、IL-33、YKL-40的含量与p38MAPK、NF-κB的蛋白含量呈正相关关系。结论:慢性鼻窦炎黏膜组织中Eotaxin-3、Foxm1呈表达趋势并且能够通过p38MAPK/NF-κB信号通路来启动炎症因子的表达、诱导炎症反应级联放大。     

细胞因子对肝纤维化影响的中医药研究进展

肝纤维化(HF)是慢性肝病向肝硬化发展的必经病理过程。其关键病机是肝星状细胞(HSC)的活化,导致细胞外基质(ECM)的合成与降解失衡,ECM在肝内大量沉积。HSC的激活受多种细胞因子的调控,促进因子主要有:转化生长因子(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNF),基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)、结缔组织生长因子(CTGF);抑制因子主要有:基质金属蛋白酶家族(MMPS)、肝细胞生长因子(HGF)。两大类细胞因子的调控维持着ECM在肝内的合成与降解平衡。近年来,在中医药研究抗HF过程中发现,中药可通过下调促进因子或上调抑制因子达到减轻及逆转肝纤维化进程,并具有多成分、多环节的作用特点,在治疗上具有综合优势。     

转化生长因子-β1及血管内皮细胞生长因子在胆道闭锁肝纤维化中的表达和意义

胆道闭锁(biliary atresia)的特点是肝内外胆道进行性炎症和纤维化,是婴幼儿阻塞性黄疸最常见的病因,未经治疗的胆道闭锁患儿通常在2岁之前因为进行性胆汁淤积性肝纤维化而死亡[1]。胆道闭锁的病因多而复杂,目前确切的病因尚不清楚,胆道闭锁的肝纤维化机制不单是胆道梗阻继发的肝纤维化[2],肝纤维化程度是影响胆道闭锁预后的主要因素,了解胆道闭锁肝纤维化的发病机制可能有助于提高认识改善预后。转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)可以激活肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC),使细胞外基质胶原蛋白的沉积促进肝脏的纤维化,是肝纤维化最重要的诱导因子之一[2,3]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一肿重要的促血管生长因子,具有调节内皮细胞迁移和增殖的作用,在血管形成和组织重塑中起重要作用,而肝纤维化往往与血管增生并存,近年来发现VEGF与肝纤维化也存在相关性[4]。本研究通过研究TGF-β1及VEGF在胆道闭锁患儿肝组织的表达情况,探讨TGF-β1及VEGF在胆道闭锁肝纤维化过程中的可能作用和机制,为临床诊断及评估患者病情提供理论依据,现报告如下。     

转化生长因子-β1介导的ERK／MAPK信号通路与肺纤维化

肺纤维化的发生是一个由多种细胞因子启动和维持的胶原蛋白代谢调控失衡的结果.在众多致纤维化细胞因子中,转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)被公认为纤维化形成与发展的诱导和启动因子,可促进间质细胞如成纤维细胞(fibroblast,FB)的增殖、分化和分泌,继而促进胶原蛋白等细胞外基质(extra cellular matrix,ECM)成分在肺问质和肺泡间过度积聚[1].     

局灶节段硬化性肾炎患者血清肝细胞生长因子及肾组织中β-转化生长因子水平与肾纤维化的相关性

目的研究局灶节段硬化性肾炎(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)患者血清肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)、肾脏组织中β-转化生长因子(transforming growth factor-β,TGF-β)与肾纤维化程度的相关性。方法选择2004年3月-2007年11月我院收治的FSGS患者80例,均行肾穿刺病理活检确诊。免疫组化SABC法检测肾组织中TGF-β水平,用放射免疫法检测肾脏组织匀浆Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)水平,生物素-亲和素酶联免疫吸附试验(ABC-ELISA)测定血清HGF水平,对检测结果进行相关性分析。结果FSGS患者血清HGF水平与肾组织中的Ⅳ-C水平呈负相关(P<0.05);肾组织中的TGF-β水平与Ⅳ-C水平呈正相关(P<0.05)。结论血清HGF、肾组织中的TGF-β对评估肾纤维化程度有一定的参考价值。     

嗜酸性粒细胞在慢性鼻窦炎中的应用研究进展

慢性鼻 -鼻窦炎 (chronicrhinosinusitis ,CRS)是耳鼻喉科的常见病之一 ,其发病机制至今还未彻底清楚。许多组织病理研究证明CRS鼻窦黏膜组织中大量慢性炎症细胞浸润 ,其中嗜酸性粒细胞 (Eos)及其释放的毒性颗粒蛋白及炎性介质是引起鼻窦黏膜炎症发生、发展和迁延的重要原因之一[1] 。对Eos及其细胞因子的认识 ,成为研究CRS机制的热点之一。1　嗜酸性粒细胞及其毒性颗粒蛋白在CRS中的作用嗜酸性粒细胞 (Eos)不仅是变态反应的结果 ,更重要的是它有免疫调节作用。有观点认为CRS和鼻息肉是一种鼻黏膜的慢性的自体支持性的Eos性炎症[1] …     

肝细胞生长因子和转化生长因子在糖尿病肾病中的作用

肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)和转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)在糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)发生、发展中起着重要作用。研究表明,HGF和TGF-β1可以造成内皮细胞损害,又都可以刺激新血管形成。此外,TGF-β1可通过多种途径促进ECM堆积。对HGF和TGF-β1的研究有助于阐明DN的发病机制,为防治DN提供一种新的思路。     

基于TGF-β1/Smads信号通路中医药抗纤维化研究进展

组织器官纤维化是多种细胞因子、多条信号通路共同作用的产物,转化生长因子β1(TGF-β1)几乎参与了纤维化发生进展的全过程,是当前最强促纤维化细胞因子之一。TGF-β1主要通过TGF-β1/Smads信号通路发挥促纤维化作用,近年来关于该信号通路的研究成果不断增多。中医药因其成分复杂、靶点多样、不良反应少等优势被广泛应用于临床相关疾病的防治。中药复方、中药单体化合物的分子生物学研究也在如火如荼地开展,通过借助现代科学技术手段阐释中药的具体作用靶点及信号通路调控方式,可进一步明确中药疗效机理,对于中医药的科普与推广具有促进推动作用。该文阐述了TGF-β1/Smads信号通路的结构及其对纤维化的调控机制,并系统总结了近年来中医药通过干预TGF-β1/Smads信号通路改善、延缓多种脏器及组织纤维化的具体作用方式和可能机制,为今后纤维化性疾病的中医药靶向精准治疗提供参考。     

转化生长因子－β1调控与肝纤维化治疗的研究进展

肝纤维化是各种慢性肝病损伤过程的共同结果,也是各种慢性肝病向肝硬化发展的可逆中间环节,其发生的关键是肝星状细胞（hepatic stellate cell,HSC）活化后细胞外基质（ extracellular matrix,ECM）的异常表达。细胞因子的调控失衡被认为是重要原因,表现为促纤维化因子过多,而抑制肝纤维化的因子相对不足。转化生长因子（ transforming growth factor,TGF）－β是主要的促纤维化介质,其中,TGF－β1在肝纤维化时含量最高,功能最重要。很多学者对TGF－β1的作用机制加以调控,试图抑制并根本性地逆转肝纤维化。本文旨在对调控TGF－β1相关途径治疗肝纤维化的进展进行综述。     

肝细胞生长因子在大鼠肾间质纤维化中作用机制的研究

目的：通过观察大鼠单侧输尿管梗阻(UUO)后，肝细胞生长因子(HGF)的表达及其与转化生长因子-β1(TGF-β1)之间的动态变化关系，以探讨HGF在肾间质纤维化中的作用机制。方法：将36只雄性SD大鼠中的18只行左侧输尿管结扎术，另外18只行假手术。于术后第3、7、14天分别处死各组中的6只大鼠，用免疫组化方法测定HGF、TGF-β1、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)及纤维粘连蛋白(FN)的表达，并行苏木精-伊红(H—E)和Masson染色，动态观察肾的病理学改变。结果：在肾间质纤维化早期，肾HGF表达明显增加而TGF-β1表达却明显下降；在肾间质纤维化晚期，肾HGF表达明显下降而TGF-β1表达却明显上升，同时α-SMA和FN的表达明显增强，肾的病理改变明显，而且HGF表达与TGF-β1、α-SMA及FN表达呈明显负相关。结论：HGF可能是肾间质纤维化进程中重要的调节因子，它与TGF-β1相互作用，共同调节肾间质纤维化的发生和发展。     

获得性囊性纤维化跨膜传导调节因子功能障碍及炎性因子在儿童鼻-鼻窦炎中的表达特征分析

目的 探讨获得性囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR）功能障碍及炎性细胞因子在儿童鼻-鼻窦炎发展中的作用。方法 纳入2021年1—12月在首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科因急慢性鼻-鼻窦炎行鼻内镜手术治疗31例患儿，其中慢性鼻窦炎（chronic rhinosinusitis,CRS）患儿17例（CRS组），急性细菌性鼻窦炎（acute bacterial rhinosinusitis,ABRS）患儿14例（ABRS组）。收集所有患儿的全血、鼻黏膜及鼻息肉样本，应用全外显子二代测序技术检测全血样本中CFTR基因的表达情况，q RT-PCR检测息肉和黏膜组织中CFTR mRNA的表达水平，微量样本多重蛋白定量技术（cytometric bead array,CBA）检测息肉和黏膜组织中炎性细胞因子的表达水平。结果 根据CFTR基因检测结果，所有入组患儿均排除囊性纤维化。ABRS组鼻黏膜组织CFTR mRNA的表达水平明显低于CRS组，而CRS组鼻息肉组织CFTR mRNA的...     

阿德福韦对慢性乙型病毒性肝炎患者血浆细胞因子及肝纤维化指标的影响

目的 探讨阿德福韦对慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)患者血浆细胞因子及肝纤维化指标的影响.方法 选取68例轻中度慢性乙肝患者,将其随机分为阿德福韦组和对照组,各34例.对照组给予常规保肝治疗,阿德福韦组在对照组常规保肝治疗的基础上加用阿德福韦酯(10 mg,1次/d)治疗6个月.分别在治疗前和治疗6个月后检测两组患者的肝功能[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)]、血浆细胞因子[转化生长因子β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、肝细胞生长因子(HGF)]和肝纤维化指标[透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PC Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ C)、层粘蛋白(LN)]的变化.结果 两组患者治疗前肝功能、血浆细胞因子水平及肝纤维化指标间差异无统计学意义(P＞0.05);而治疗后两组患者ALT、AST、TGF-β1、TNF-α、HA、PC Ⅲ、Ⅳ C、LN水平均较治疗前显著下降,HGF水平较治疗前显著升高,差异均有统计学意义(P＜0.05);且治疗后两组患者上述指标比较,差异亦有统计学意义(P＜0.05).结论 阿德福韦能促进HGF的表达,减少肝组织中TGF-β1、TNF-α分泌,进而抑制肝星状细胞活化和细胞外基质的合成,促进其分解,从而起到抗肝纤维化和减轻肝组织炎症的作用.     

血浆TGF-β1测定在肝纤维化和炎症分期中的临床实用价值

目的探讨外周血浆转化生长因子β1(TGF-β1)检测对判定肝组织炎症分级和纤维化分期的临床意义。方法慢性乙型肝炎72例,早期肝硬化17例,正常对照组36例。肝组织标本采用Masson三色染色及Gordon-Sweets浸银染色判定炎症分级及纤维化分期,采用多媒体图像系统对Masson染色标本进行胶原定量测定,分析各纤维化分期及胶原纤维含量对应的血浆TGF-β1水平。结果慢性乙型肝炎和早期肝硬化患者血浆TGF-β1水平显著高于正常血浆对照组,TGF-β1水平随纤维化分期从S0～S4逐步升高,不同纤维化分期间差异显著(P<0.05),TGF-β1水平与肝组织胶原含量呈正相关(r=0.756,P<0.01),与肝组织不同炎症分级无相关性(r=0.165,P>0.05)。结论动态观察血浆TGF-β1变化有助于判定慢性乙型肝炎和早期肝硬化肝组织纤维化程度。     

三种抗纤维化细胞因子对HepG2细胞转化生长因子-β1基因启动子转录活性的影响

目的:观察抗肝纤维化细胞因子白介素10(IL-10)、肝细胞生长因子(HGF)和干扰素γ(IFN-γ)对含不同-509C＞T基因型的转化生长因子β1(TGF-β1)基因上游启动子转录活性的影响,探讨细胞因子可能的抗肝纤维化机制.方法:以TGF-β1基因上游5'侧翼区启动子(-1328 ～ 812)含有-509C＞T 位点的片段作为靶序列,将其与氯霉素乙酰基转移酶(CAT)报告基因组成重组体phTGF2.14C、phTGF2.14T,脂质体法转染至人肝癌细胞系HepG2,应用IL-10(4 ng/ml)、HGF(10 ng/ml)和IFN-γ(20 ng/ml)作用于转染后HepG2细胞,ELISA法测定报告基因的表达.结果:转染phTGF2.14C的HepG2细胞报告基因活性明显高于转染phTGF2.14T者(P＜0.01).IFN-γ对转染phTGF2.14C、phTGF2.14T的HepG2细胞TGF-β1启动子转录活性均具有明显的抑制作用(P＜0.05),HGF对转染phTGF2.14C HepG2细胞的TGF-β1启动子转录活性具有促进作用(P＜0.05),IL-10对两种情况下HepG2细胞TGF-β1启动子转录活性调控作用均不显著.结论:C等位基因可明显增强TGF-β1基因启动子转录活性;IFN-γ可能通过抑制TGF-β1基因启动子转录活性抑制肝纤维化,而HGF、IL-10的抗纤维化作用可能与此途径无关.     

人脐带间充质干细胞移植对肝硬化大鼠TGF-β1和HGF表达的影响

目的探讨人脐带间充质干细胞(HUC-MSCs)治疗肝硬化大鼠转化生长因子β1(TGF-β1)和肝细胞生长因子(HGF)的表达及机制。方法 40%CCl4大豆油腹部皮下注射制备肝硬化大鼠模型,将肝硬化大鼠随机分成模型组、生理盐水组(NS组)、移植组,每组8只,另设8只作为对照组。移植前、移植后3周分别用Western blot和ELISA法检测大鼠肝组织和血清TGF-β1和HGF水平。同时于光镜下观察肝纤维化程度,计算肝纤维化组织学半定量计分。结果模型组较对照组大鼠肝组织和血清TGF-β1明显升高,HGF明显降低(P<0.05);移植组较模型组TGF-β1明显降低,HGF明显升高(P<0.05)。光镜下,模型组肝组织破坏,假小叶形成;移植组,肝纤维化明显改善。模型组大鼠肝纤维化组织学半定量计分较对照组明显增高(P<0.05);移植组较模型组计分明显降低(P<0.05)。结论 HUC-MSCs移植后可通过下调TGF-β1及上调HGF的表达,改善受损的肝组织。