PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤临床研究进展

近年来,随着肿瘤免疫治疗研究的突破性进展,免疫检查点抑制剂,如程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂已成为一种新的肿瘤临床治疗药物。目前已有多种PD-1/PD-L1抑制剂上市,并且获得了较为满意的临床效果。本文简述了PD-1/PD-L1抑制剂与传统药物的结构与生物学特点差异,介绍了PD-1/PD-L1抑制剂免疫疗法的临床应用,药物间相互作用等安全性数据,并对目前存在的超进展现象等用药挑战进行了展望。     

抗PD-1/PD-L1单抗在肿瘤治疗中耐药机制研究进展

抗程序性死亡受体/配体1 (PD-1/PD-L1)单抗因其在多种恶性肿瘤中临床疗效良好且患者能获得长期缓解,被认为是有潜力的抗肿瘤药物,但其高发的耐药问题(包括原发性及获得性耐药)仍不容忽视。目前研究显示抗PD-1/PD-L1单抗的原发性耐药与肿瘤免疫微环境动态变化、肿瘤突变负荷及致癌通路激活等因素相关。获得性耐药机制包括新抗原谱系演化,JAK1/JAK2、β2-微球蛋白基因突变及衰竭T细胞表观遗传学稳定性。因此,可通过联合放化疗增强肿瘤免疫原性,通过阻断共表达的抑制性受体、细胞因子等打破肿瘤微环境免疫抑制状态,提高抗PD-1/PD-L1单抗的临床疗效。     

PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期肝细胞癌的研究进展

随着肿瘤免疫治疗的不断应用,免疫检查点抑制剂(ICI)治疗肿瘤的相关临床研究开展广泛.多项研究表明,以程序性死亡受体/配体1(PD-1/PD-L1)抑制剂为代表的ICI在肝细胞癌治疗中取得了较好的疗效并改善了患者生存期;除单药治疗外,PD-1/PD-L1抑制剂还能与化疗、靶向药物及其他ICI联合治疗.但免疫治疗相关不良...     

放射性蛋白药物在PD-1/PD-L1靶向免疫治疗评估中的应用进展

程序性细胞死亡受体1(PD-1)和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)靶向治疗作为一种新型免疫疗法，改变了许多癌症的治疗格局，但仅有部分患者可从免疫治疗中获益，其影响因素之一是肿瘤PD-1/PD-L1的表达水平。如何实现对其无创性的活体动态监测，非侵入性核素药物的分子成像可提供潜在的解决方案。放射性核素标记的完整单克隆抗体、抗体片段、多肽等探针进行靶向PD-1/PD-L1显像可实时动态地监测全身PD-1/PD-L1的表达，为免疫治疗过程中实时、无创、动态地筛选潜在受益者，以及预测治疗效果和预后，为PD-1/PD-L1靶向治疗提供了有效手段。通过对放射性蛋白药物在PD-1/PD-L1靶向免疫治疗中的监测和疗效评估的应用进行综述，以期为未来的新型放射性蛋白诊疗药物的临床转化和优化提供依据。     

PD-1抑制剂治疗左肾透明细胞癌致重症心肌炎1例

<正>免疫检查点抑制剂(ICIs)是继手术、放化疗、靶向治疗后,临床应用最广泛的肿瘤免疫治疗方式,ICIs是通过抗体抑制免疫检查点的活性,恢复并提高T细胞的功能,调动机体免疫系统,增强抗肿瘤免疫能力,从而起到抑制和杀伤肿瘤的作用^[1]。目前上市的ICIs有两种：程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及配体PD-L1抑制剂,细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 4(CTLA4)抑制剂。在临床应用较多的PD-1抑制剂包括：特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、     

PD-1/PD-L1信号通路抗肿瘤抑制剂的研究进展

程序性细胞死亡受体1(programmed death 1,PD-1)及其配体(programmed death ligand 1,PD-L1)通路在许多实体瘤中过度激活,有助于肿瘤细胞免疫逃逸,所以阻断PD-1和PD-L1信号通路是恢复肿瘤特异性T细胞免疫能力从而治疗肿瘤的一个有效策略。目前,已有抗PD-1/PD-L1信号通路单克隆抗体药物上市,用于非小细胞肺癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌及黑色素瘤等实体瘤的治疗。除了抗体药物外,靶向PD-1/PD-L1信号通路的肽类以及小分子抗癌药物也已成为研究热点。本文对近年来PD-1/PD-L1信号通路抑制剂在肿瘤治疗中的研究现状及进展进行总结。     

靶向USP2下调PD-L1表达的丹酚酸B抗肿瘤免疫作用研究

以程序性死亡配体1/程序性死亡受体1 (programmed cell death ligand 1/programmed cell death protein 1,PD-L1/PD-1)免疫检查点阻断治疗为代表的肿瘤免疫疗法在临床上取得了令人鼓舞的治疗效果。小分子肿瘤免疫治疗药物与免疫检查点抗体药物的联用,为肿瘤治疗提供了新策略。因此,研发能阻断PD-L1/PD-1免疫检查点相互作用的小分子药物是下一代肿瘤免疫疗法的新方向。本研究对丹酚酸B (salvianolic acid B, SAB)下调肿瘤细胞中PD-L1表达发挥抗肿瘤作用及机制进行了研究。利用Western blot、流式细胞术、PD-1/PD-L1相互作用分析SAB对结肠癌细胞RKO和前列腺癌细胞PC3细胞内和膜表面PD-L1蛋白表达水平的影响;荧光定量PCR检测SAB对PD-L1 mRNA的影响;细胞阻抗法和结晶紫法检测SAB对人类外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)杀伤肿瘤细胞的效果;表面等离子共振技术分析SAB与泛素羧基末端水解酶2 (ubiquitin c...     

肿瘤免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂的中药活性成分研究进展

肿瘤免疫治疗已成为新型的癌症治疗手段,有望彻底消除肿瘤。免疫检查点抑制剂,特别是程序性死亡受体-1（PD-1）和程序性死亡受体-配体1（PD-L1）抗体在多种实体瘤的治疗中取得很好的临床疗效,但是生物制剂存在免疫原性强、价格昂贵等缺点,因此,寻找免疫检查点小分子抑制剂成为未来肿瘤免疫疗法的新挑战。本文将综述近年发现的抑制PD-1/PD-L1表达的中药活性小分子及其对肿瘤免疫微环境的调控作用。     

PD-1/PD-L1抑制剂在肝癌免疫治疗中的研究进展

原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤,其恶性程度极高,传统治疗方法对晚期肝癌的治疗效果欠佳。随着肿瘤免疫治疗机制的进一步阐明,许多免疫检查点抑制剂类新药被研发,并广泛地用于临床治疗中,成为继手术、放疗、化疗和中医药特色诊疗后治疗恶性肿瘤的新模式。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)和程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)等免疫检查点是肿瘤免疫治疗的主要靶点。临床研究表明,PD-1/PD-L1抑制剂能使更多的肝癌患者获益,包括肝细胞肝癌(HCC)和胆管癌(ICC)2种主要的原发性肝癌。本文主要对以PD-1/PD-L1(程序性细胞死亡受体-1/程序性细胞死亡配体1)为靶点的肝癌免疫治疗中的研究进展进行综述。     

靶向程序性死亡分子1信号通路的单克隆抗体的研究进展

程序性死亡分子1 (programmed death-1,PD-1),1种T细胞表面的免疫抑制分子,可与程序性死亡配体1 (programmed death ligand-1,PD-L1)组成信号通路.PD-1/PD-L1信号通路可抑制T细胞活化,并对肿瘤免疫逃逸起关键作用.靶向PD-1信号通路的单克隆抗体包括抗PD-1和PD-L1抗体,它们通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用来增强机体内源性抗肿瘤免疫效应,在临床试验中,该类单克隆抗体在各类肿瘤患者中表现出令人惊喜的疗效,成为一类有希望的肿瘤免疫治疗药物.此文就靶向PD-1信号通路的单克隆抗体的生物学功能及其临床应用等方面的研究进展做一综述.     

Anti-PD-L1 mediating tumor-targeted codelivery of liposomal irinotecan/JQ1 for chemo-immunotherapy

Immune checkpoint blockade therapy has become a first-line treatment in various cancers. But there are only a small percent of colorectal patients responding to PD-1/PD-L1 blockage immunotherapy. How to increase their treatment efficacy is an urgent and clinically unmet need. It is acknowledged that immunogenic cell death (ICD) induced by some specific chemotherapy can enhance antitumor immunity. Chemo-based combination therapy can yield improved outcomes by activating the immune system to eliminate the tumor, compared with monotherapy. Here, we develop a PD-L1-targeting immune liposome (P-Lipo) for co-delivering irinotecan (IRI) and JQ1, and this system can successfully elicit antitumor immunity in colorectal cancer through inducing ICD by IRI and interfering in the immunosuppressive PD-1/PD-L1 pathway by JQ1. P-Lipo increases intratumoral drug accumulation and promotes DC maturation, and thereby facilitates adaptive immune responses against tumor growth. The remodeling tumor immune microenvironment was reflected by the increased amount of CD8⁺ T cells and the release of IFN-γ, and the reduced CD4⁺Foxp3⁺ regulatory T cells (Tregs). Collectively, the P-Lipo codelivery system provides a chemo-immunotherapy strategy that can effectively remodel the tumor immune microenvironment and activate the host immune system and arrest tumor growth.     

实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠Th1、Th2和Th17免疫反应检测

目的探讨不同类型免疫反应在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)发病中的作用。方法 24只SD大鼠随机均分为EAE组和对照组,通过行为观测和大脑微观形态学确认免疫诱导的EAE模型,用ELISA法检测淋巴结和脾细胞培养上清液中IL-4、IFN-γ和血清中IgG水平,流式细胞术检测淋巴结和脾细胞中IL-17及Foxp3细胞频数。结果与对照组相比,EAE组IgG、IFN-γ、IL-17及IL-4水平均明显增高(P<0.05或P<0.01)。结论 Th1、Th2和Th17免疫细胞在EAE的发病均起着重要的作用。     

Th1/Th2型细胞因子失衡与Graves病相关性研究

目的探讨IL-6和TNF-α在Graves病（GD）发病中的作用。方法检测100例GD患者和40例年龄、性别相匹配的健康对照者血清IL-6、TNF-α水平,并与相关抗体进行相关性分析。结果观察组TNF-α、IL-6水平均显著高于对照组,差异有统计学意义（P〈0.05）;且TNF-α与血清甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）呈正相关。结论 GD一般呈Th2型细胞因子优势表达,体液免疫起主导作用。     

大豆异黄酮对YAC-1细胞和小鼠ESC艾氏肉瘤生长的抑制作用

目的　观察大豆异黄酮对YAC 1细胞及小鼠ESC艾氏肉瘤生长的抑制作用及对免疫功能的影响。方法　用MTT法测定大豆异黄酮对YAC 1细胞生长的抑制率和小鼠淋巴细胞转化刺激指数 ;LDH释放法测定小鼠NK细胞活性 ;称重观察肿瘤生长和脾指数和胸腺指数。结果　金雀异黄素和大豆甙元剂量依赖性抑制YAC 1细胞生长 ,并随时间延长作用增强 ;大豆异黄酮 5 0、10 0、4 0 0mg·kg- 1灌胃给药均明显升高雌性小鼠脾指数和淋巴细胞转化的刺激指数 ,对雄性小鼠则无明显作用 ;大豆异黄酮10 0、4 0 0mg·kg- 1明显抑制小鼠ESC艾氏肉瘤生长 ,同时 5 0、10 0、4 0 0mg·kg- 1均降低异常增高的脾指数 ,增加NK细胞活性。结论　大豆异黄酮明显抑制YAC 1细胞和小鼠ESC艾氏肉瘤的生长 ,同时增强非特异性免疫功能 ,并可增强正常雌性小鼠免疫功能。     

PD-1/PD-L1抑制剂致肝功能异常不良反应的回顾性分析

目的 分析程序性死亡蛋白-1/程序性死亡受体-1(programmed death protein 1/programmed death ligand 1,PD-1/PD-L1)抑制剂相关肝脏毒性发生情况,以指导临床合理应用。方法 纳入苏北人民医院2020年7月-2022年3月使用PD-1/PD-L1抑制剂期间出现免疫相关肝脏毒性(immune mediated hepatitis,IMH)的患者共26例,分析患者的年龄、性别、基础疾病、不良反应(adverse drug reactions,ADRs)发生时间、合并用药、临床表现、肝损伤类型、治疗手段和转归情况。结果 26例患者年龄范围为43~80岁,其中男性22例,女性4例; ≥ 3级不良反应中男性3例,女性3例;女性患者 ≥ 3级不良反应比例明显高于男性。发生肝功能异常不良反应的中位时间为27.5 d(2~248 d),其中20例为1~2级不良反应,均为肝脏生化学检查异常;6例为3~4级不良反应,分别为肝细胞损伤型1例、胆汁淤积型2例和混合型3例。停药或对症处理后肝功能恢复时间范围为2~41 d,平均好转时间为(18.45±9.89)d。不良反应恢复后19例患者继续免疫治疗,其中8例患者再次出现肝功能异常。随访22例患者肝功能均预后良好。结论 临床使用PD-1/PD-L1抑制剂需高度警惕IMH,尤其是用药初期和之前发生过IMH的患者。女性患者发生IMH的严重程度可能更高,需及时对症治疗。     

金茵清热口服液对甲型H1N1流感病毒致细胞病变效应的影响

目的：研究金茵清热口服液（试药）抑制甲型H1N1流感病毒的作用及其对喉癌上皮细胞（Hep-2细胞）免疫机能的影响。方法：甲型H1N1流感病毒感染狗肾细胞（MDCK细胞）和Hep-2细胞后,给予不同浓度的试药。显微镜观察细胞病变效应（cytopathic effect,CPE）,MTT法检测细胞活性,荧光定量PCR（qRT-PCR）检测试药作用于Hep-2细胞后细胞因子（TNF-α,IFN-1α,IFN-1β,IL-1α和IL-6）mRNA的水平。结果：实验细胞感染病毒后用试药处理,当试药质量浓度为3 mg·mL^-1时,MDCK细胞存活率提高了61.6%;试药质量浓度为4 mg·mL^-1时,Hep-2细胞存活率提高了40.6%,显著高于药物空白组细胞的存活率（P<0.05）。同时,试药显著上调Hep-2细胞的TNF-α（2.39倍）和IFN-1α（1.98倍）水平,下调炎症因子IL-1α（90%）和IL-6（64%）水平（P<0.05）,而IFN-1β水平的差异无统计学意义（P>0.05）。结论：金茵清热口服液可以显著提高染毒细胞的存活率,并能显著上调Hep-2细胞抗病毒免疫分子,同时抑制炎症反应,推测金茵清热口服液调节细胞免疫应答可能是其抗流感病毒作用机制之一。     

选择性鞘胺醇-1-磷酸受体1激动剂研究进展

鞘胺醇-1-磷酸 (S1P) 是调节细胞内外多种生物学功能的重要信号分子。S1P可通过结合5种G蛋白偶联受体亚型 (S1PR₁₋₅) 介导多重下游信号通路产生相关的细胞生理功能, 其中激动S1PR₁可以达到调节免疫的作用。新型S1PR₁激动剂芬戈莫德 (Fingolimod, FTY-720) 已完成临床研究成为自身免疫性疾病——多发性硬化症的治疗药物。选择性S1PR₁激动剂的研究已成为发现免疫性疾病治疗药物的热点。本文总结了近年来该领域的研究进展, 着重介绍S1PR₁激动剂的结构类型和构效关系研究, 并探讨了此类激动剂的发展方向。     

吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂的研究进展

吲哚胺2,3-双加氧酶1 (indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)是代谢色氨酸转化为犬尿氨酸的限速酶.其在肿瘤组织中过表达,造成肿瘤微环境中的色氨酸耗竭,从而抑制T细胞功能,介导肿瘤的免疫逃逸,是潜在的肿瘤免疫治疗靶点.目前,多个IDO1抑制剂处于临床研究阶段.本文主要介绍IDO1介导肿...