糖尿病心肌病心肌间质重构

在糖尿病心肌病的发生发展过程中,心肌间质重构起着重要作用.糖尿病心肌间质重构的特点包括成纤维细胞增生、胶原代谢异常、层粘连蛋白和纤维连接蛋白含量增加等.其形成可能与蛋白激酶C活化、肾素-血管紧张素系统激活、转化生长因子β1含量增加及基质金属蛋白酶表达和活性改变等有关.     

脂肪细胞因子与糖尿病心肌病变

糖尿病心肌病变在病理上主要表现为心肌间质重构和心肌纤维化,其具体发病机制尚不明确,与糖代谢障碍、心肌微血管病变等有关.新近研究发现脂肪组织可分泌多种生物活性物质如apelin、网膜素、visfatin、chemerin等,这些脂肪因子可能通过影响肾素-血管紧张素系统、心肌胰岛素抵抗、心肌能量代谢及心肌血管内皮功能等途径直接或间接影响心肌纤维化过程,进而对糖尿病心肌病变产生作用.     

基质金属蛋白酶与心肌间质重构

在心力衰竭的进展过程中，心室重构起主要作用。心室重构包括心肌实质重构和心肌间质重构，心肌间质重构是指成纤维细胞增生、纤维化以及细胞外基质胶原网的量和组成的变化。基质金属蛋白酶（MMPs）是一种能特异地降解细胞外基质成分的Zn^2 依赖的酶家族，心肌中的MMPs能够降解心脏中所有的基质成分，是心肌间质重构中基质降解的推动力量。MMPs的表达与活性受到肿瘤坏死因子-α、白介素－1β、血管紧张素Ⅱ、内皮素以及金属蛋白酶组织型抑制物等因子的调控。通过直接或间接的方法调节MMPs的活性，可以改变心肌间质重构过程，从而最终改变心力衰竭的进程。     

福辛普利和咪达普利对糖尿病大鼠心肌保护作用的比较

目的 通过观察血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和半胱天冬蛋白酶（Caspase）-3蛋白的表达率以及Ⅰ,Ⅲ型胶原的表达,探讨福辛普利与咪达普利逆转糖尿病大鼠心肌间质重构的可能作用机制。 方法 将40只健康雄性SD大鼠随机分为正常对照组（n=10）和糖尿病组(n=30)。糖尿病组通过注射链脲佐菌素（STZ）建立糖尿病模型,成功后又随机分为糖尿病未治疗组（糖尿病对照组）、福辛普利治疗组和咪达普利治疗组,每组10只。两个治疗组分别按药品说明书的推荐剂量每天以福辛普利（10 mg/kg）水溶液灌胃和咪达普利（10 mg/kg）水溶液灌胃,正常对照组和糖尿病对照组每天以同等体积的生理盐水灌胃。给药9周后,麻醉处死动物,用放射免疫法测定心肌局部AngⅡ的含量,用ABC免疫组化染色法检测Caspase-3蛋白的表达率,用SP免疫组化染色法检测心肌间质Ⅰ,Ⅲ型胶原的含量。 结果 与正常对照组相比,糖尿病对照组与两个治疗组的左心室指数均增大（P<0.05）;AngⅡ的含量、Caspase-3蛋白的表达率及Ⅰ,Ⅲ型胶原的表达均明显增加（P<0.05）。用福辛普利和咪达普利治疗后,上述指标均有显著改善;但两个治疗组相比较,各个指标没有统计学差别。结论 在糖尿病大鼠心脏中存在心肌间质重构现象,福辛普利与咪达普利均可通过降低AngⅡ的含量、Caspase-3蛋白的表达率来降低Ⅰ,Ⅲ型胶原的表达,明显改善心脏的功能,但两治疗组相比没有明显的差别。     

克山病心肌胶原重构的形态学研究

本文以本室克山病尸检材料为基础,应用苦味酸—天狼星红染色和偏振光显微镜观察技术,结合图像分析仪测定,系统地研究了克山病心肌胶原的变化。结果显示,在新鲜瘢痕灶内,Ⅲ型胶原比例增加,陈旧性瘢痕灶内Ⅲ型胶原比例减少,I型胶原比例增加。在心肌非病变区域胶原含量明显高于对照组,出现间质纤维化。肌外膜及血管周围的胶原含量明显高于对照组。这些结果表明,在克山病心肌细胞变性坏死的同时伴随着胶原代谢的紊乱,使心肌间质胶原发生重构,其结果出现心肌肥厚,舒张期心肌硬度增加,心肌顺应性下降,收缩力减弱,以至出现心力衰竭。     

Tribble 3在糖尿病心肌病心肌间质重构时的表达和缬沙坦干预的影响

目的探讨Tribble3(TRB3)基因在大鼠Ⅱ型糖尿病心肌病心肌间质重构中的可能作用及缬沙坦干预的影响。方法32只Wistar大鼠以高脂高热量饮食诱导加小剂量链脲佐菌素注射建立Ⅱ型糖尿病心肌病动物模型,随机分为糖尿病心肌病组和缬沙坦治疗组(缬沙坦30mg·kg-1·d-1灌胃),以8只正常大鼠作对照。采用Masson染色测定心肌胶原含量,实时定量逆转录-聚合酶链反应检测心肌TRB3mRNA表达。结果与对照组比较,糖尿病心肌病组左室心肌组织胶原含量显著高(11·01±3·05比16·92±3·18,P<0·01),与糖尿病心肌病组相比,缬沙坦组心肌胶原含量明显低(16·92±3·18比13·23±3·14,P<0·05),心肌组织胶原含量与空腹血糖呈明显正相关(r=0·746,P<0·01);与对照组相比,糖尿病心肌病组大鼠心肌TRB3mRNA表达水平明显高(0·0198±0·0082比0·1108±0·0933,P<0·05);与糖尿病心肌病组比较,缬沙坦组TRB3mRNA表达水平明显低(0·1108±0·0933比0·0367±0·0234,P<0·05);与对照组比较,缬沙坦组TRB3mRNA表达水平差异无统计学意义(P>0·05);糖尿病心肌病组大鼠心肌TRB3mRNA表达与血糖正相关(r=0·69,P<0·05),与心肌组织胶原含量正相关(r=0·67,P<0·05)。结论首次证实TRB3基因在大鼠心肌中表达,发现了TRB3基因可能参与了糖尿病心肌病心肌间质重构,缬沙坦干预减轻糖尿病心肌病心肌间质重构,改善左室舒张和收缩功能,下调TRB基因的表达。     

转化生长因子β1与糖尿病心肌病关系的实验研究

目的 观察链脲佐菌素（STZ）实验性糖尿病大鼠心肌转化生长因子β1（TGF－β1）、纤维连接蛋白（FN）、层粘连蛋白（LN）、胶原含量变化及心肌超微结构的改变，探讨TGF－β1、细胞外基质（ECM）在糖尿病心肌病发病中的作用。方法 在电镜下观察心肌超微结构，用免疫组化方法测定心肌TGF－β1、FN、LN变化，用VG染色观察心肌胶原（Col)含量改变。结果 糖尿病大鼠较正常大鼠心肌组织中上述物质含量增加（P＜0．01）。电镜发现糖尿病心肌细胞肿胀，肌丝稀疏，线粒本肿胀、逸出，间质胶原增生及微血管基底膜增厚。结论 持续高血糖能导致心肌TGF－β1增加，使ECM在细胞间沉积，同时心肌细胞超微结构也发生改变，上述变化可能共同组成糖尿病心肌病的病理基础。     

雷米普利联合螺内酯对心血管胶原更新影响及机制探讨

减低心肌间质重构是控制高血压心血管并发症进展的关键。神经内分泌激素异常是启动和加剧重构的重要因素，除血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）外，醛固酮主要通过促进冠状动脉小血管周膜和心肌间质纤维化，成为病理性心肌肥厚和心肌僵硬度增加的主要原因。本研究旨在了解高血压患平稳有效控制血压前提下抑制AngⅡ和醛固酮对心血管系统胶原更新的影响。     

心室重构的发生与药物逆转——血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和ACEI …

心室重构主要病理基础包括心肌细胞的反应性变化和心肌间质的纤维化（包括负荷加重的左心室和正常负荷的右心室）两部分,心肌纤维化引起的左心室重构是指左心室几何形状的改变,即体积和重量的增加,近年来对其发病机制认识的重要突破之一就是：血流动力学的变化并不是决定心肌间质纤维化与心肌重构的决定性因素,心肌纤维化的发生与循环和局部肾素－血管紧张素系统的激活有关。近年来的临床研究表明,抑制该系统的活性有助于心肌纤     

心室重构的发生与药物逆转--血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和ACEI应用研究进展

心室重构主要病理基础包括心肌细胞的反应性变化和心肌间质的纤维化(包括负荷加重的左心室和正常负荷的右心室)两部分,心肌纤维化引起的左心室重构是指左心室几何形状的改变,即体积和重量的增加,近年来对其发病机制认识的重要突破之一就是:血流动力学的变化并不是决定心肌间质纤维化与心肌重构的决定性因素,心肌纤维化的发生与循环和局部肾素一血管紧张素系统的激活有关.近年来的临床研究表明,抑制该系统的活性有助于心肌纤维化的逆转,本文综述近两年来该领域中的基础与临床研究进展.     

基质金属蛋白酶-2及其抑制物在糖尿病大鼠心肌间质重构中的作用

目的探讨糖尿病心肌病变发生的机制。方法将16只雄性Wistar大鼠随机分为对照组和观察组各8只，观察组腹腔注射链脲佐菌素（STZ）建立糖尿病模型。喂养4周后处死大鼠，取心脏称重，计算心脏质量指数；测定血清基质金属蛋白酶-2（MMP-2）及其抑制物TIMP-2含量，心肌组织MMP-2活性、TIMP-2蛋白、MMP-2 mRNA和TIMP-2 mRNA表达；VG染色观察心肌胶原容积分数（CVF）变化。结果与对照组比较，实验4周时观察组心脏质量、体质量显著下降，心脏质量指数升高，血清TIMP-2显著升高，心肌MMP-2活性和mRNA表达明显减弱，TIMP-2mRNA表达显著增强，心肌CVF明显升高；相关分析表明CVF与心肌MMP-2活性、mRNA表达呈明显负相关，而与TIMP-2mRNA表达呈明显正相关。结论糖尿病心肌组织中MMP-2活性和mRNA表达显著减弱、TIMP-2表达明显增强，其与间质胶原蓄积密切相关，是糖尿病心肌间质重构的重要原因之一；血清TIMP-2水平与心肌表达一致，可作为糖尿病心肌病早期预测和病情监测的指标之一。     

血管紧张素Ⅱ与基质金属蛋白酶及其抑制剂在糖尿病大鼠心肌中的表达及影响

目的研究糖尿病（DM）大鼠心肌间质重构与血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、转化生长因子（TGF）-β1、基质金属蛋白酶（MMP）-1及其抑制剂（TIMP-1）的关系。方法20只sD大鼠分为正常对照组（10只），DM组（10只），用STZ法建立DM模型，10W时麻醉处死大鼠，免疫组化法检测Ⅰ和Ⅲ型胶原的表达，TGF—β1、MMP-1和TIMP-1蛋白的表达，RT—PCR法检测TIMP-1和MMP-1mRNA的表达。结果DM组心脏指数和左心室指数显著高于正常组（P〈0．05），I、Ⅲ型胶原的表达也增加，存在着心肌间质重构，同时AngⅡ，TGF—β1，TIMP-1蛋白及TIMP-1mRNA表达增高，MMP-1蛋白及mRNA表达减少（P〈0．05）。结论DM大鼠可能因肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活，AngⅡ表达增加，直接或间接的影响TGF—β1及MMPs的表达，导致心肌间质重构。     

二甲双胍对2型糖尿病大鼠心肌损伤的保护作用

目的 观察2型糖尿病(T2DM)大鼠心肌细胞凋亡、心肌间质胶原堆积及二甲双胍(MET)的干预作用.方法 8周龄SD大鼠高热量饮食1月后,腹腔注射小剂量链脲佐菌素(STZ,30 mg/kg)制备模型,成模后分别于12、24 w,采用光镜、原位末端标记法、流式细胞术检测心肌细胞凋亡,采用Masson染色观察胶原堆积程度,并分别检测各组大鼠心肌组织基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、金属蛋白酶组织抑制物-1(TIMP-1) mRNA表达变化及MMP-2、MMP-9、TIMP-1蛋白水平的变化.结果 成模后12、24 w,T2DM组大鼠心肌凋亡细胞数明显增多,MET干预组大鼠的凋亡率降低.T2DM大鼠心肌间质胶原含量明显增加,MMP-2的表达明显减低,MMP-9、TIMP-1的表达均明显增加,但MMP-9/TIMP-1的比值下降.MET治疗组胶原含量明显减少,MMP-2表达明显上调,MMP-9和TIMP-1下调,但MMP-9/TIMP-1的比值增加.结论 T2DM大鼠心肌损伤表现为心肌细胞凋亡增加和间质纤维化,MMP-2、MMP-9及TIMP-1的调节失衡参与了T2DM心肌间质纤维化的发生与发展,MET可通过抑制糖尿病大鼠心肌细胞凋亡和心肌纤维化而减轻心肌损伤.     

心肌僵硬度与间质胶原重构的关系

心肌僵硬度是指心肌受到应力发生应变的程度，是心肌本身的一种被动物理特性，是心脏舒张功能的主要决定因素。以Ⅰ、Ⅲ型胶原为主要组成的心肌间质网络支架在保护心肌细胞，维持心脏几何构型和舒缩僵硬度等方面起着十分重要的作用。研究发现，心肌间质胶原含量、Ⅰ、Ⅲ型胶原的比值及胶原交联的增加，均可以使心肌僵硬度增加，进而影响心脏的舒张功能。     

陪多普利预防压力负荷性心室重构的组织病理学观察

目的：采用缩窄腹主动脉造成压力负荷性心肌肥厚大鼠模型，观察血管紧张素转换酶抑制剂陪多普利早期给药对心室重构的预防作用以及相应的心肌组织病理学改变。方法：大鼠分三组，正常对照组、心肌肥厚组和陪多普利治疗组。治疗组在模型制备手术后即开始给药至１２周。心肌组织ＨＥ染色和胶原ＶＧ 染色，图像分析系统测量心肌细胞横径（ＴＤＭ）、心肌胶原容积分数（ＩＣＶＦ）和血管周围胶原面积（ＰＶＣＡ）。结果：在压力负荷增加致心肌肥厚过程中，同时有心肌细胞和间质胶原二方面重构改变；陪多普利早期给药能明显减轻心肌细胞和间质胶原重构发生。结论：早期使用陪多普利对压力负荷心室重构有一定的预防作用     

心肌僵硬度与间质胶原重构的关系

心肌僵硬度是指心肌受到应力发生应变的程度,是心肌本身的一种被动物理特性,是心脏舒张功能的主要决定因素.以Ⅰ、Ⅲ型胶原为主要组成的心肌间质网络支架在保护心肌细胞,维持心脏几何构型和舒缩僵硬度等方面起着十分重要的作用.研究发现,心肌间质胶原含量、Ⅰ、Ⅲ型胶原的比值及胶原交联的增加,均可以使心肌僵硬度增加,进而影响心脏的舒张功能.     

他汀类药物对糖尿病心肌病影响的研究进展

正糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是与糖尿病代谢异常同时发生的,以左心室扩大和弥漫性室壁运动减低,特别是舒张功能低下为特点的心肌结构大范围改变,且不能用高血压性心脏病、冠心病及其他心脏病变来解释的一种独立的特异性心肌病[1]。1972年Rubler等首次提出了DCM的概念[2]。DCM在心肌代谢紊乱和心脏微血管病变的基础上,引起心肌细胞及其间质纤维化,促进心肌重构、心室扩大,出现心功能异常。舒张期功能异常、心室限制是     

卡托普利与贝那普利对糖尿病大鼠心肌的保护作用

目的: 探讨卡托普利与贝那普利对糖尿病大鼠心肌的保护作用。方法: 雄性SD大鼠60只随机分为空白对照组(n=15)和糖尿病组(n=45)。糖尿病组用链脲佐菌素(STZ,50 mg/kg)ip建模后,再随机分为糖尿病对照组、卡托普利50 mg/(kg·d)治疗组和贝那普利10 mg/(kg·d)治疗组。灌胃治疗9周后,处死全部大鼠,取心肌组织,用SP免疫组化染色法检测Ⅰ,Ⅲ型胶原的含量及Fas/FasL蛋白的表达率。电镜下观察心肌纤维及胶原的变化。结果: 与空白对照组相比,糖尿病对照组及两个治疗组的心脏指数明显增大(P<0.05);Fas蛋白的表达率及Ⅰ,Ⅲ型胶原的表达增加(P<0.05);FasL蛋白的表达率差异不显著。卡托普利和贝那普利治疗组,上述指标较糖尿病对照组有显著改善;但与贝那普利治疗组相比,卡托普利组心脏指数及Ⅰ,Ⅲ型胶原的含量改善效果较差(P<0.05)。结论: 糖尿病大鼠心肌中,有心肌细胞调亡和心肌间质重构发生。卡托普利与贝那普利可通过降低Fas和Ⅰ,Ⅲ型胶原的表达,明显改善心脏功能,但二者的效果稍有差别。     

卡托普利与贝那普利对糖尿病大鼠心肌间质重构的影响

目的通过观察卡托普利与贝那普利对糖尿病大鼠心脏指数、心肌局部血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、Caspase-3蛋白阳性染色指数、心肌细胞凋亡指数（AI）的影响，探讨二者对糖尿病大鼠心肌病的可能保护机制。方法将60只大鼠随机分成正常对照组和糖尿病组，采用链脲佐菌素（STZ）腹腔注射制作糖尿病模型，然后将糖尿病组随机分成糖尿病对照组、卡托普利治疗组（A组）和贝那普利治疗组（B组）。9周后处死大鼠，测定心肌AngⅡ含量、Caspase-3蛋白阳性染色指数及I、Ⅲ型胶原含量。结果与正常对照组比较，糖尿病组心脏指数均显著增大，AngⅡ含量、AI、Caspase-3蛋白阳性染色指数均明显增高（P均〈0.05）；A、B组治疗后上述指标均显著改善，A组较B组心脏指数、I、Ⅲ型胶原含量改善更为明显（P均〈0.05）。结论糖尿病心肌病中心肌间质有重构现象发生，卡托普利与贝那普利均可以通过降低AngⅡ、Caspase-3阳性蛋白指数来改善心脏的功能，而且两组相比稍有差别。     

糖/血小板反应素-1/转化生长因子β1信号传导途径在糖尿病心肌病发病中的作用

目的探讨糖／血小板反应素-1（TSP-1）／转化生长因子（TGF）B。信号传导途径在糖尿病心肌病发病中的作用。方法采用高脂高热量饮食诱导出胰岛素抵抗,加小剂量链脲佐菌素注射建立糖尿病心肌病动物模型,以Masson染色、实时定量逆转录-聚合酶链反应、Western blot技术,检测左室心肌胶原含量、TSP-1、TGFβ1 mRNA和蛋白质表达水平的变化。结果与对照组相比,糖尿病心肌病大鼠左室心肌组织胶原含量明显高,存在心肌间质纤维化;TSP-1 mRNA和蛋白质表达均明显高,TGFβ1 mRNA、活性和非活性TGFβ1蛋白质表达亦明显高;TSP-1、TGFβ1 mRNA水平与空腹血糖、心肌组织胶原含量以及左室舒张功能指标均明显相关,TSP-1、活性TGFβ1蛋白质表达水平与空腹血糖、心肌组织胶原含量以及左室舒张功能指标之间亦存在明显的相关关系,但非活性TGFβ1蛋白质表达水平与空腹血糖、心肌组织胶原含量以及左室舒张功能指标之间无相关性。结论糖／TSP-1／TGFβ1信号传导途径在糖尿病心肌病时心肌间质纤维化发生发展过程中可能起着重要的作用,为临床上糖尿病心肌病的治疗提供了新的靶点。