鼻咽癌靶向治疗及免疫治疗的研究进展

鼻咽癌治疗方式主要包括放疗和化疗。近几年,尽管治疗方案有较多进展,但是局部复发或远处转移常常导致治疗失败。鼻咽癌与爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染、肿瘤淋巴细胞浸润(TIL)和程序性死亡受体1(PD-1)或其配体(PD-L1)表达增加有关,这些都可能成为治疗靶点,因此靶向及免疫治疗可能是未来的发展方向。目前有多项临床研究正在进行,验证了靶向及免疫治疗在鼻咽癌治疗中具有潜力,特别是在治疗复发或转移性鼻咽癌方面取得了突破进展。全文就靶向及免疫治疗在鼻咽癌中的研究进行综述。     

转移性肾癌免疫治疗临床研究新进展

肾癌是泌尿系统常见的恶性实体肿瘤,其发病率逐年递增。对于早期肾癌,手术仍是最主要的治疗手段。而对于转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma,mRCC）,需要以内科为主的多学科综合治疗,从而最大限度改善患者的生存期。过去十年间,多种血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）和mTOR 抑制剂已获得批准用于mRCC 的治疗,极大改善了患者的预后,但近年来应用上述药物带来的治疗获益已到达一个平台期,几乎所有患者最终出现耐药。随着新的免疫治疗的发展,免疫检查点抑制剂,特别是程序性死亡受体（programmed death- 1,PD- 1）/ 程序性死亡受体配体- 1（programmed death ligand1,PD-L1）抑制剂在转移性肾癌中取得显著疗效,进一步延长患者的生存期。与单药治疗相比,PD- 1/PD-L 1 抑制剂联合其他免疫治疗或抗VEGF等靶向治疗可减少肿瘤诱导的免疫耐受,有望进一步改善预后。      

免疫相关细胞水平在乳腺癌中的预测及预后价值

乳腺癌是女性高发的恶性肿瘤,目前乳腺癌的综合治疗使其死亡率较前明显降低。随着肿瘤免疫学的发展,乳腺癌的免疫治疗或将成为除手术、放化疗、内分泌治疗及靶向治疗外的新的治疗手段。乳腺癌的相关免疫指标对乳腺癌化疗疗效及其预后的影响也是目前研究的热点,其结果将为乳腺癌个体治疗提供新的思路。本文主要就乳腺癌的相关免疫细胞水平的预测及预后价值进行综述。      

鼻咽癌治疗中的放疗联合免疫治疗

鼻咽癌的临床治疗中,放疗和免疫治疗都取得了肯定的疗效。但只有部分患者受益于免疫治疗,这与T细胞的免疫应答等有关。放疗在鼻咽癌的治疗中有着极高的肿瘤控制率,但放疗的毒性作用以及对患者生存质量的影响不容忽视。放疗具有免疫调节作用,使得放疗和免疫治疗的联合为鼻咽癌的治疗提出一个新方向。全文就放疗和免疫治疗在鼻咽癌治疗中的作用机制,以及两者联合应用的现况作一综述。     

鼻咽癌免疫治疗进展

鼻咽癌是一种与EB病毒(EBV)感染密切相关的恶性肿瘤。鼻咽癌在接受现代调强放疗技术为主的综合治疗后,疗效得到进一步提高。提高高危患者和复发/远处转移鼻咽癌(R/M-NPC)患者的疗效成为治疗的主要目标。近年来,免疫治疗在肿瘤治疗领域不断取得进步。随着对EBV抗原及免疫检查点抑制剂的研究,免疫治疗在R/M-NPC治疗中取得了较大进展,免疫治疗联合放化疗将成为初治高危鼻咽癌临床研究的重点。     

鼻咽癌的免疫治疗研究进展

鼻咽癌是中国南方地区发病率较高的恶性肿瘤,鼻咽癌的治疗目前以同步放化疗为主要治疗方式,早期鼻咽癌的预后较好,而晚期鼻咽癌的预后较差。免疫治疗作为一种治疗恶性肿瘤的新方法,在临床上应用越来越广泛,并在一些恶性肿瘤的治疗上取得较好效果,成为目前临床研究热点。本文对免疫治疗应用在鼻咽癌方面的研究进行综述,以发现存在的问题和新的研究方向。     

局部晚期鼻咽癌的治疗研究进展

鼻咽癌是我国一种高发的恶性肿瘤,尤其在华南地区,其中约四分之三的患者诊断时即为局部晚期。其中调强放疗和全身化疗是目前鼻咽癌患者的重要治疗方法,但大部分患者治疗后仍会复发或转移。而同期放化疗后辅助性化疗或诱导化疗后同期放化疗是目前临床较常用的治疗方案,而其他新的治疗方法,如靶向治疗、免疫治疗、节律化疗等也为治疗提供了更多的选择,有望进一步提高患者的生存率。因此,本文就局部晚期鼻咽癌的治疗研究进展进行综述。     

B 细胞淋巴瘤之治疗展望

B 细胞淋巴瘤是恶性B 细胞单克隆扩增的一组异质性肿瘤,约占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma ,NHL ）的85% 。以利妥昔单抗为代表的免疫治疗联合化疗在B 细胞淋巴瘤治疗中获得了巨大成功,患者生存期得到显著改善,但仍有部分复发或病情进展。随着研究和治疗水平的提高,新的靶向药物不断研发和临床应用,自体造血干细胞移植、细胞免疫治疗、放射免疫治疗在血液系统肿瘤中获得较大的进展,给B 细胞淋巴瘤的治疗提供了更多的选择,本文就其最新治疗研究进行综述,并探讨未来治疗的发展方向。      

鼻咽癌免疫治疗的研究进展

鼻咽癌是一种来源于鼻咽黏膜的恶性肿瘤,由Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus,EBV）感染、遗传、环境等多种因素所致。其恶性程度高,且易于复发和转移的特点,导致其治疗难度较大。放射治疗联合化疗目前是鼻咽癌的主要治疗模式,但是这种治疗模式复发率较高而且并发症较多。近几年鼻咽癌的免疫治疗发展迅速,取得了一些研究成果,并且其可以在不破坏机体免疫系统结构和功能的前提下发挥抗肿瘤作用,所以已经成为继手术、放疗、化疗之后的第四大炙手可热的抗肿瘤疗法。现综述近几年鼻咽癌免疫治疗的最新研究进展,为今后鼻咽癌免疫治疗相关的研究提供参考。     

鼻咽癌抗独特型抗体的基础和初期临床研究

基于抗独特型抗体在免疫网络中的特殊地位，尤其是抗独特型抗体在肿瘤免疫治疗及预防中的潜力引起了广泛兴趣，国外已对多种实体瘤制备了相应抗独特型抗体．并已(或准备)试用于临床。但未见有鼻咽癌抗独特型抗体的研究报导。鼻咽癌为我国有区域性分布的高发肿瘤，对其常规治疗之外的免疫治疗研究不够充分     

Adoptive immunotherapy for EBV-associated malignancies

Latent Epstein-Barr virus (EBV) infection is associated with a diverse group of malignancies including Burkitt's lymphoma, Hodgkin's disease, nasopharyngeal carcinoma (NPC), and lymphoproliferative disease (LPD). EBV proteins expressed in these malignancies provide targets for the adoptive immunotherapy with antigen-specific cytotoxic T cells (CTL) and EBV-specific CTL have been used successfully for the prophylaxis and treatment of EBV-LPD post hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). The clinical experience with EBV-specific CTL for other EBV-associated malignancies such as Hodgkin's disease and NPC is limited and the results obtained so far indicate that EBV-specific CTL are less effective than for EBV-LPD post HSCT. Decreased CTL efficacy most likely reflect immune evasion strategies by tumor cells such as down regulation of immunodominant EBV proteins and secretion of inhibitory cytokines. To overcome these immune evasion strategies a number of approaches have been developed including targeting CTL to subdominant EBV antigens and genetically modifying CTL to increase their potency.     

Adoptive transfer of allogeneic Epstein-Barr virus (EBV)-specific cytotoxic T cells with in vitro antitumor activity boosts LMP2-specific immune response in a patient with EBV-related nasopharyngeal carcinoma.

BACKGROUND: The outcome of patients with nasopharyngeal carcinoma (NPC) presenting as advanced-stage disease or failing conventional radio-chemotherapy is poor. Thus, additional forms of effective, low-toxicity treatment are warranted to improve NPC prognosis. Since NPC is almost universally associated with Epstein-Barr virus (EBV), cellular immunotherapy with EBV-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs) may prove a successful treatment strategy. Patient and methods A patient with relapsed NPC, refractory to conventional treatments, received salvage adoptive immunotherapy with EBV-specific CTLs reactivated ex vivo from a human leukocyte antigen-identical sibling. EBV-specific immunity, as well as T-cell repertoire in the tumor, before and after immunotherapy, was evaluated. RESULTS: CTL transfer was well tolerated, and a temporary stabilization of disease was obtained. Moreover, notwithstanding the short in-vivo duration of allogeneic CTLs, immunotherapy induced a marked increase of endogenous tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes, and a long-term increase of latent membrane protein 2-specific immunity. CONCLUSIONS: Preliminary data obtained in this patient indicate that EBV-specific CTLs are safe, may exert specific killing of NPC tumor cells in vitro, and induce antitumor effect in vivo.     

代谢重编程介导肿瘤微环境免疫抑制的研究评述

近十年免疫疗法在肿瘤的治疗中取得了突破性进展,导致肿瘤治疗的范式转变。然而大多数患者并不能从中获益,如何提高患者免疫治疗的应答率是亟待解决的热点问题。免疫疗法的成功有赖于机体免疫效应细胞的活化及杀伤效应。然而,在肿瘤微环境严苛的代谢和营养应激下,免疫细胞的功能常处于紊乱状态,导致抗肿瘤免疫应答受损。因此,通过靶向肿瘤代谢重塑免疫微环境,恢复抗肿瘤免疫应答,有望在与免疫疗法的联合应用中取得协同效应。本文着重探讨代谢重编程及其代谢产物如何调节抗肿瘤免疫应答,旨在为肿瘤免疫治疗提供新的思路和方法。     

代谢重编程介导肿瘤微环境免疫抑制的研究评述

近十年免疫疗法在肿瘤的治疗中取得了突破性进展,导致肿瘤治疗的范式转变。然而大多数患者并不能从中获益,如何提高患者免疫治疗的应答率是亟待解决的热点问题。免疫疗法的成功有赖于机体免疫效应细胞的活化及杀伤效应。然而,在肿瘤微环境严苛的代谢和营养应激下,免疫细胞的功能常处于紊乱状态,导致抗肿瘤免疫应答受损。因此,通过靶向肿瘤代谢重塑免疫微环境,恢复抗肿瘤免疫应答,有望在与免疫疗法的联合应用中取得协同效应。本文着重探讨代谢重编程及其代谢产物如何调节抗肿瘤免疫应答,旨在为肿瘤免疫治疗提供新的思路和方法。     

大剂量分割放疗与肿瘤免疫——新概念与新结合

现代免疫学认为肿瘤的逃逸机制与肿瘤特异抗原(TSA)和肿瘤相关抗原(TAA)的隐藏、丢失,肿瘤自身分泌一些免疫抑制因子抑制免疫杀伤和抗原呈递细胞(APC)有关。肿瘤微环境的变化对肿瘤免疫变化及肿瘤治疗的转归也有影响。在肿瘤局部,尽管抗原呈递细胞(APC)和免疫效应细胞CTL都存在,但是,免疫作用效果却取决于T细胞受体(TCR)和其他共调节受体(CD₂₈、CD₈₀/ CD₈₆、CTLA-4)的活化或抑制。近年来研究发现,放疗不仅能造成肿瘤细胞DNA损伤,还能引起肿瘤细胞的免疫原性。无论常规分割照射还是大剂量分割照射都可以产生肿瘤的至免疫原性(Immunogenesis)。至免疫性细胞调节能使受照射细胞表达多种抗原,使细胞易于免疫识别和杀伤;至免疫原性细胞死亡所释放的细胞内容物(如DNA、HMGB1等)能够刺激免疫反应,产生“原位疫苗”作用,进而产生放疗的远隔效应。许多抗肿瘤免疫治疗方法没能达到令人满意的效果,如何利用放疗,特别是SBRT方法与抗肿瘤免疫治疗结合成为近年来的研究新课题。     

Immunotherapy with dendritic cells and CpG oligonucleotides can be combined with chemotherapy without loss of efficacy in a mouse model of colon cancer

Although immunotherapy has shown promising results in the treatment of cancer, clinical studies assessing immunologic approaches in patients with advanced cancer will seldom be conducted in the absence of conventional treatment strategies such as chemotherapy. Here we investigate the combination of chemotherapy with CpG oligonucleotide and dendritic cell-based immunotherapy in the C26 mouse model of colon carcinoma. The coinjection of antigen-pulsed, mature dendritic cells and CpG oligonucleotides together with a peritumoral injection of CpG oligonucleotides elicits a CD8 T-cell response resulting in tumor rejection and long-term protection in the C26 model. Tumor-bearing mice were treated weekly for 4 weeks by this immunotherapy protocol, by 5-fluorouracil plus leucovorin or irinotecan, or by the combination of immunotherapy and chemotherapy. We observed that immunotherapy was more effective in reducing tumor growth and increasing survival than 5-fluorouracil or irinotecan. Immunotherapy was well tolerated, whereas therapeutic doses of 5-fluorouracil or irinotecan were associated with dose-limiting toxicity. Furthermore, the efficacy of immunotherapy combined with either 5-fluorouracil or irinotecan was similar to that of immunotherapy alone. Addition of immunotherapy to either 5-fluorouracil or irinotecan treatment strongly decreased the toxicity of chemotherapy. Immunotherapy both with and without chemotherapy generated a memory immune response, leading to tumor rejection in mice rechallenged with C26 tumor cells up to several months after treatment. In summary, immunotherapy with a combination of dendritic cells and CpG oligonucleotides is superior to chemotherapy in the C26 tumor model. This immunotherapy protocol can be combined with current chemotherapy agents with no loss in therapeutic activity.     

胶质瘤免疫治疗新进展

肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。尽管免疫治疗尤其是免疫检查点治疗在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer,NSCLC）和血液系统恶性肿瘤已显示出抗肿瘤效应,但在恶性胶质瘤中,免疫治疗尚处于研究初期阶段,大量临床试验证明免疫治疗在胶质瘤中是可行且安全的。本文对免疫检查点、过继免疫以及肿瘤疫苗等免疫治疗策略的最新进展做一综述。      

免疫微环境对髓母细胞瘤免疫治疗影响的研究进展

髓母细胞瘤（medulloblastoma,MB）是儿童最常见的恶性脑肿瘤。患者通过标准的手术切除联合放、化疗能够获得长期生存,但需要承受严重的神经、内分泌系统功能障碍,因此,毒副作用小且有效的治疗方法成为临床治疗MB的迫切要求。免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗方法,在部分脑外肿瘤和胶质瘤治疗领域中进展迅速,但在MB中免疫治疗往往以失败告终,这与其复杂的免疫微环境有关。深入探讨MB免疫微环境的组成与功能,有助于我们发现更有效的免疫治疗方法。该综述总结分析了目前MB免疫微环境及其对MB治疗影响的研究进展,旨在为提高MB免疫治疗的有效性提供理论依据。     

胃肠道间质肿瘤：微环境特点及免疫治疗思路

胃肠道间质肿瘤（GIST）是胃肠道最常见的间充质来源的肿瘤，对放化疗敏感性低。近二十年来，以伊马替尼为代表的 酪氨酸激酶抑制剂类药物在很大程度上改善了GIST患者的预后，但仍有相当数量的患者出现原发或继发性耐药，因此需要开拓新 的治疗方法。随着肿瘤免疫治疗的基础与临床研究的进展，越来越多的肿瘤患者从免疫治疗中获益。但是，免疫治疗在GIST中的 应用却较为缓慢。目前，免疫检查点抑制剂治疗在GIST中的应用取得了初步进展，未来还需要有更多的循证证据。在发展迅速的 免疫细胞疗法和肿瘤疫苗领域，目前尚无相关新技术用于GIST的临床研究。尽管如此，GIST的免疫微环境具有丰富的免疫细胞 浸润，提示GIST是潜在的免疫治疗优势病种。但是，免疫治疗在GIST中的应用不能“照搬”上皮来源肿瘤的特征，必须在充分了解 GIST免疫特征的基础上，进行针对性研究，开发出基于GIST的免疫治疗策略，才能使免疫治疗真正改善患者的预后。