细胞周期蛋白E1与恶性肿瘤关系的研究进展

细胞周期蛋白E1（Cyclin E1），是由CCNE1基因编码的一种核蛋白，在细胞周期中表现为循环式的表达，在整个细胞周期进程中发挥至关重要的作用。该蛋白通过激活细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）并与之形成复合物，促进细胞通过细胞周期G1/S期限制点，发挥调控真核细胞有丝分裂的作用。正常情况下，Cyclin E1在细胞周期中有序的进行表达和降解。但在异常情况下，Cyclin E1在细胞周期中无序的不稳定表达可导致细胞周期失调控，干扰细胞的有丝分裂，进一步导致细胞染色体的不稳定性，促进肿瘤的发生。近期有研究表明Cyclin E1异常表达参与肿瘤治疗过程中肿瘤细胞对化疗药物产生的抵抗，并与喉癌、胃癌和肝癌等多种肿瘤的发生和发展相关。本文就细胞周期蛋白与恶性肿瘤的关系概况作一综述。     

CDK6 导致肿瘤的机制研究进展*

细胞周期的异常调控导致细胞过度增殖是人类肿瘤发生的重要原因之一,目前已发现CDK 6 和CDK 4 是细胞周期的重要调控因子,促进细胞周期正向进行,且在人类大多数肿瘤中过度激活,与肿瘤的发生密切相关。最近,研究证实以CDK 4/ 6 为靶点的肿瘤治疗有广泛前景。但是对于CDK 6 过度激活导致肿瘤发生的机制尚不完全清楚。因此有必要进一步了解CDK 4/ 6 在细胞周期调控通路、细胞分化中的作用及其在不同类型肿瘤中的异常表达,对深入了解肿瘤的发生机制及治疗有重大意义。本文拟对CDK 6 的结构、生物学功能、促进肿瘤的相关机制,以及其抑制剂的临床应用等方面的内容进行阐述。      

p57kip2与肿瘤

p57kip2基因的编码产物是一种广泛的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制蛋白.它通过调控细胞周期进程,参与肿瘤细胞的增殖、分化与凋亡.在多种肿瘤中均发现p57kip2基因表达异常,且在某些肿瘤中是一种独立的预后因素,与肿瘤的发生、发展及预后有着密切关系.     

细胞周期调控异常与宫颈癌

细胞周期调控异常，尤其是G1-S期调控异常在肿瘤的发生中起重要作用，G1-S期调控主要包括Rb通路（p16^INK4A-CyclinD1-CDK4／6-pRb-E2F）和p53通路（p14^ARF-Mdm2-p53）。HPV感染已被确认为是宫颈癌发生的首要病因，尤其是高危型HPV16、18癌蛋白E6、E7可分别与肿瘤抑制蛋白p53和pRb结合，使p53通路和Rb通路失活，细胞周期调控异常，导致宫颈癌的发生。     

p57^kip2与肿瘤

p57^kip2基因的编码产物是一种广泛的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制蛋白。它通过调控细胞周期进程，参与肿瘤细胞的增殖、分化与凋亡。在多种肿瘤中均发现p57^kip2基因表达异常，且在某些肿瘤中是一种独立的预后因素，与肿瘤的发生、发展及预后有着密切关系。     

细胞周期调控及其在肿瘤发生与治疗中的应用

细胞周期素(cyclin)和细胞周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDK)是细胞周期调控的基本分子。CDK的活性依赖于cyclin的存在,cyclin-CDK复合体周期性装配、激活和降解是驱动细胞周期有序进行的基本分子机制。已经发现cyclin有11种:cyclin A-K,CDK有10种:CDK 1-10。但是在细胞周期过程发挥主要作用的只有:cyclin A、B、D和E,以及CDK1、2、4和6。CDK在大部分细胞中恒定表达,而cyclin的合成与降解仅仅发生在细胞周期的某一时相。cyclin与CDK装配成不同的复合体在细胞周期的不同时相发挥作用,保证细胞周期有序进行。     

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂与肿瘤相关性的研究进展

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂相关基因的突变和表达失调可直接或间接影响细胞的周期、增殖以及凋亡等功能,与肿瘤的发生发展密切相关。p16能够抑制CDK4／CDK6介导的Rb蛋白产物的磷酸化,其CpG岛异常甲基化参与宫颈癌的发生发展;p21作为p53的下游调节因子,与肿瘤血管的生成、淋巴转移及预后相关;p27作用机制复杂,与乳腺癌预后关系密切,并可恢复耐药乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性;p57在细胞周期G1到S期的转变中至关重要,其表达程度与部分肿瘤的恶性程度相关,它还参与了肿瘤细胞的凋亡过程。了解这些基因的结构和作用机制,探究其在肿瘤发生、发展中所产生的作用,进而寻找有效治疗靶点,已成为肿瘤分子生物学关注的热点。     

Cyclin E、CDK2和p21WAF1在食管上皮癌变过程中的表达及意义

目的探讨食管上皮癌变过程中细胞周期调控因子cyclin E、CDK2和p21WAF1的表达状况及其意义.方法应用免疫组化SP法和原位杂交方法分别检测48例食管癌组织、31例非典型增生组织和17例正常食管粘膜中cyclin E、CDK2和p21WAF1蛋白及mRNA表达.应用半定量RT-PCR和Western blot检测22例新鲜食管癌及相应癌旁组织的mRNA和蛋白表达.结果从食管正常粘膜、非典型增生组织到癌组织,cyclin E和CDK2蛋白和mRNA阳性表达率逐渐上升,差异具有统计学意义(P＜0.01或P＜0.05).食管癌组织中cyclin E、CDK2和p21WAF1蛋白及mRNA高表达,与癌旁组织或切缘正常食管粘膜有显著性差异(P＜0.01).cyclin E、CDK2和p21WAF1基因表达显著正相关(P＜0.01或P＜0.05).结论食管上皮癌变过程中,细胞周期相关基因cyclin E和CDK2表达逐渐增强.cyclin E基因表达异常是食管癌变过程中的早期事件.p21WAF1基因在食管癌中高表达,可能与细胞周期调控的反馈机制有关.     

细胞周期调控异常与宫颈癌

细胞周期调控异常,尤其是G1-S期调控异常在肿瘤的发生中起重要作用,G1-S期调控主要包括Rb通路(p161NK4A-CyclinD1-CDK4/6-pRb-E2F)和p53通路(p14ARF-Mdm2-p53).HPV感染已被确认为是宫颈癌发生的首要病因,尤其是高危型HPV16、18癌蛋白E6、E7可分别与肿瘤抑制蛋白p53和pRb结合,使p53通路和Rb通路失活,细胞周期调控异常,导致宫颈癌的发生.     

抑癌基因p16与细胞周期调控

细胞周期是细胞生命活动的基本过程,细胞在周期时相的变迁中进入增殖、分化、衰老和死亡等生理状态。若细胞周期调控异常,细胞将进入病理状态,且与肿瘤的发生也密切相关。参与细胞周期调控的分子主要包括:细胞周期蛋白(cyclin),细胞周期蛋白依赖性激酶(cy-clin-dependentkinase,CDK),磷酸化酶以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白(CDKinhibitorCKI),这些调节成分组成多条调节途径,通过使Rb磷酸化或去磷酸化构成以Rb为中心的一个复杂网络[1]。CKI通过竞争性结合cyclin或CDK/cyclin复合物,导致cyclin生物活性丧失,最终表现为负调控细胞…     

周期蛋白6在DNA复制、细胞周期检测点和肿瘤发生发展中的作用

周期蛋白6(CDC6)是组成前复制复合物(Pre-RC)的主要蛋白之一,控制细胞从G1期进入S期,同时也参与激活和维持有丝分裂S-M期检测点机制.最近的研究发现其也具有原癌基因的特性,并在人多种肿瘤细胞中存在高表达,对肿瘤发生发展起重要作用.CDC6致癌机制可能与INK4/ARF连结物信号途径和(或)某些替代机制有关.     

周期蛋白6在DNA复制、细胞周期检测点和肿瘤发生发展中的作用

周期蛋白6(CDC6)是组成前复制复合物(Pre-RC)的主要蛋白之一,控制细胞从G1期进入S期,同时也参与激活和维持有丝分裂S-M期检测点机制.最近的研究发现其也具有原癌基因的特性,并在人多种肿瘤细胞中存在高表达,对肿瘤发生发展起重要作用.CDC6致癌机制可能与INK4/ARF连结物信号途径和(或)某些替代机制有关.     

周期蛋白6在DNA复制、细胞周期检测点和肿瘤发生发展中的作用

周期蛋白6(CDC6)是组成前复制复合物(Pre-RC)的主要蛋白之一,控制细胞从G1期进入S期,同时也参与激活和维持有丝分裂S-M期检测点机制.最近的研究发现其也具有原癌基因的特性,并在人多种肿瘤细胞中存在高表达,对肿瘤发生发展起重要作用.CDC6致癌机制可能与INK4/ARF连结物信号途径和(或)某些替代机制有关.     

周期蛋白6在DNA复制、细胞周期检测点和肿瘤发生发展中的作用

周期蛋白6(CDC6)是组成前复制复合物(Pre-RC)的主要蛋白之一,控制细胞从G1期进入S期,同时也参与激活和维持有丝分裂S-M期检测点机制.最近的研究发现其也具有原癌基因的特性,并在人多种肿瘤细胞中存在高表达,对肿瘤发生发展起重要作用.CDC6致癌机制可能与INK4/ARF连结物信号途径和(或)某些替代机制有关.     

周期蛋白6在DNA复制、细胞周期检测点和肿瘤发生发展中的作用

周期蛋白6(CDC6)是组成前复制复合物(Pre-RC)的主要蛋白之一,控制细胞从G1期进入S期,同时也参与激活和维持有丝分裂S-M期检测点机制.最近的研究发现其也具有原癌基因的特性,并在人多种肿瘤细胞中存在高表达,对肿瘤发生发展起重要作用.CDC6致癌机制可能与INK4/ARF连结物信号途径和(或)某些替代机制有关.     

周期蛋白6在DNA复制、细胞周期检测点和肿瘤发生发展中的作用

周期蛋白6(CDC6)是组成前复制复合物(Pre-RC)的主要蛋白之一,控制细胞从G1期进入S期,同时也参与激活和维持有丝分裂S-M期检测点机制.最近的研究发现其也具有原癌基因的特性,并在人多种肿瘤细胞中存在高表达,对肿瘤发生发展起重要作用.CDC6致癌机制可能与INK4/ARF连结物信号途径和(或)某些替代机制有关.     

周期蛋白6在DNA复制、细胞周期检测点和肿瘤发生发展中的作用

周期蛋白6(CDC6)是组成前复制复合物(Pre-RC)的主要蛋白之一,控制细胞从G1期进入S期,同时也参与激活和维持有丝分裂S-M期检测点机制.最近的研究发现其也具有原癌基因的特性,并在人多种肿瘤细胞中存在高表达,对肿瘤发生发展起重要作用.CDC6致癌机制可能与INK4/ARF连结物信号途径和(或)某些替代机制有关.     

周期蛋白6在DNA复制、细胞周期检测点和肿瘤发生发展中的作用

周期蛋白6(CDC6)是组成前复制复合物(Pre-RC)的主要蛋白之一,控制细胞从G1期进入S期,同时也参与激活和维持有丝分裂S-M期检测点机制.最近的研究发现其也具有原癌基因的特性,并在人多种肿瘤细胞中存在高表达,对肿瘤发生发展起重要作用.CDC6致癌机制可能与INK4/ARF连结物信号途径和(或)某些替代机制有关.     

Mouse Anti-human Interleukin-6 Receptor Monoclonal Antibody Inhibits Proliferation of Fresh Human Myeloma Cells in vitro

Interleukin-6 (IL-6) is a major growth factor in multiple myeloma. We investigated the effect of mouse anti-human IL-6 receptor monoclonal antibody (anti-IL-6R mAb) on the in vitro proliferation of freshly isolated myeloma cells from 21 patients to evaluate the therapeutic potential. The addition of anti-IL-6R mAb inhibited more than 30% of the spontaneous proliferation of myeloma cells in 9 of 21 cases in a dose- (0.1 to 20 / μ /ml) and time-dependent manner. The inhibitory effects of anti-IL-6R mAb did not differ significantly from that of anti-IL-6 mAb, and were correlated with the extent of the response of myeloma cells to IL-6. Flow cytometric analysis showed that all myeloma cells expressed IL-6R, whose intensity was not correlated with either the extent of response of myeloma cells to IL-6 or the inhibitory effects of anti-IL-6R mAb on proliferation of myeloma cells. Although our study showed heterogeneity in the proliferative responses of myeloma cells to IL-6 and anti-IL-6R mAb, these observations suggest the possibility of using anti-IL-6R mAbs for treating some patients with multiple myeloma whose growth depends on IL-6.     

人组织型激肽释放酶6在卵巢上皮性肿瘤中的表达及其与临床病理特征和预后的关系

Objective To approach the relationship between the expression of hK6 in ovarian neoplasm and clinicopathological variables and prognosis in ovarian cancer patients for finding a new tumor marker of the ovarian cancer. Methods The expression of hK6 was detected by immunohistochemistry in 19 cases of benign, 11 cases of borderline and 45 cases of malignant ovarian neoplasms and statistically analyzed whether its expression correlate with clinicopathological variables and prognosis in patients with ovarian cancer. Results The expression of hK6 in ovarian cancer tissues (60.0%) was significantly higher than that in the benign (15.8%) and borderline (27.3%) ovarian neoplasm tissues (P < 0.01). The expression of hK6 in higher-grade ovarian cancer tissues (68.4%) was higher than that in low-grade ones (14.3%, P<0.05). The expression of hK6 in late-stage (stage Ⅲ ,76.7%) was significantly higher than that in early-stage (stage Ⅰ or Ⅱ ,26.7%, P < 0.01). The expression of hK6 was significantly higher in patients with lymph node metastasis (77.8%) than that in patients without (33.3% ,P<0.01). The expression of hK6 in the cancer tissues in the patients died, or with reeeurence or metastasis within 3 years after surgery was higher (75.0%) than that in the patients with stable disease (42.9%, P < 0. 05). Conclusion The expression of hK6 in ovarian cancer was higher than that in benign and borderline ovarian neoplasms. The expression of hK6 is higher in the ovarian cancer of late stage, higher-grade, with lymph node metastasis and is associated with a poorer prognosis, hK6 may become a new markers in prediction of prognosis of the patients with ovarian tumors.