凡德他尼

凡德他尼（vandetanib）是由 AstraZeneca 公司研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。于2011年4月获美国 FDA 批准上市,商品名为 Zactima。该药为片剂,用于成年患者晚期甲状腺髓样癌的治疗。凡德他尼的中文化学名称：4-(4-溴-2-氟苯胺)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-甲氧基)喹唑啉;英文化学名称：N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin- 4-yl) methoxy]quinazolin-4-amine;分子式：C₂₂H₂₄BrFN₄O₂;分子量：475.36;CAS登记号：443913-73-3。     

治疗甲状腺髓样癌新药凡德他尼

凡德他尼是一种抑制血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、表皮生长因子受体(EGFR)和转染重排(RET)酪氨酸激酶活性的新型口服活性拮抗剂,于2011年4月6日获得美国食品与药品管理局(FDA)批准用于治疗甲状腺髓样癌(MTC)。文中综述了凡德他尼的药代动力学和药效学,重点介绍了其对MTC进行的II～III期临床试验的疗效和单用或与化疗药物联用对非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行4项III期临床试验和部分其他II期临床试验的结果。同时,对其在MTC和NSCLC的III期临床试验中的效果和不良反应进行了评价和讨论。此外,凡德他尼单用或与其他药合用对前列腺癌患者、晚期乳腺癌患者和恶性胶质瘤患者进行的II期试验已完成;而对胆管癌、尿道肿瘤和肾癌的II期临床试验正在征集受试者。这些试验的结果将能更好地确定凡德他尼的适当治疗方案、评价的最佳人群和长期使用凡德他尼的安全性等。     

抗癌药凡德他尼的合成

目的 合成凡德他尼(vandetanib)并改进其合成工艺.方法 以N-Boc-4-哌啶甲醇为起始原料,经磺化、缩合、N-甲基化、硝化、还原、环合、氯化、胺化反应制得凡德他尼.结果 所得产物经元素分析、核磁共振谱及质谱等确证了结构.结论 改进后的合成路线操作简单,收率高,易于实现工业化.     

RP-HPLC法测定凡德他尼片中主药和有关物质的含量

目的:建立测定凡德他尼片中主药和有关物质含量的方法。方法:采用反相高效液相色谱法。色谱柱为KromasilC18,流动相为0.05mol·L-1醋酸铵缓冲液-甲醇(30∶70,pH8.0),流速为1.0mL·min-1,检测波长为247nm,进样量为20μL。结果:凡德他尼检测浓度的线性范围为20.05～180.4μg·mL-(1r=0.9999);平均回收率为99.40%(RSD=0.56%),定量限为4ng。结论:本方法操作简便、快捷,结果准确、可靠,可用于凡德他尼片的质量控制。     

凡德他尼治疗晚期非小细胞肺癌的Meta 分析

目的系统评价凡德他尼治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及其安全性。方法电子检索Medline(1966～2011),Cochrane Library(2011年第11期),EM base(1974～2011),CNKI(1978～2011),维普(1989～2011),CBM disc(1978～2011)等数据库,对符合纳入标准的随机对照试验(RCT),采用Rev Man 5.1.2软件进行Meta分析。结果共纳入5个RCT,共3473例病。Meta分析结果显示:在所有入选的文献当中,凡德他尼单用或联合化疗药物治疗晚期NSCLC能显著提高客观缓解率(ORR)[OR=1.66,95%CI(1.13,2.46),P=0.01],在无进展生存期(PFS)方面,只有1个RCT结果显示与对照组相比,试验组PFS显著提高且有统计学意义[HR=0.79,97.58%CI(0.70,0.90),P<0.0001],其余RCT结果均显示两组间差异无统计学意义;所有RCT结果均显示总生存率(OS)在试验组与对照组间均无明显差异;在症状恶化时间(TDS)方面,有两个RCT进行了分析且差异具有统计学意义,分别是[HR=0.77,97.5%CI(0.65,0.92),P=0.0008]和[HR=0.71,97.5%CI(0.54,0.94),P=0.0052(2-sided)]。在不良反应方面,凡德他尼单用或联合化疗会使腹泻[RR=1.34,95%CI(1.23,1.46),P<0.00001]、高血压[RR=6.00,95%CI(3.75,9.62),P<0.00001],粒细胞减少[RR=1.19,95%CI(1.02,1.39),P=0.02]、失眠[RR=1.32,95%CI(1.01,1.72),P=0.05]的发生率显著增加,且具有统计学意义。结论凡德他尼单用或联合其它化疗药物治疗NSCLC疗效比不含凡德他尼的化疗方案更好,但同时也增加了腹泻、高血压、粒细胞减少和失眠的发生率,在临床应用时需注意预防和对症治疗。     

高效液相色谱法测定大鼠血浆中凡德他尼的浓度

目的 建立大鼠血浆中凡德他尼的高效液相色谱测定方法,为凡德他尼药代动力学研究提供参考.方法 血浆样品经处理后,采用高效液相色谱法进行分析.Agilent HC-C18柱分离,流动相采用乙腈-0.02 mol/L磷酸二氢钠溶液(80∶20),流速为1 ml/min;利用光电二极管阵列检测器对流份进行检测,柱温30℃.结果 内源性物质不干扰测定,凡德他尼的线性范围为0.5 ～ 10 mg/L(R =0.997),最低定量限值为0.5 mg/L,基质效应为95.2％～103.7％,加样回收率为73.1％ ～87.9％.结论 建立的高效液相色谱方法简便、灵敏、准确、所需样本量小,可为凡德他尼血药浓度检测提供依据.     

医药快讯

新药快递Vandetanib获准用于治疗甲状腺髓样癌美国食品药品监督管理局(FDA)于2011年4月6日批准阿斯利康制药公司研发的新药凡德他尼(通用名和商品名均为Vandetanib)上市,用于不可切除局部晚期或转     

小分子受体酪氨酸激酶抑制剂-拉帕替尼

拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类激酶抑制剂,以甲苯磺酸盐水化物的形式存在。化学名称为N-(3-氯-4-{[(3-氟代苯)甲基]氧}苯)-6-[5-({[2-(甲磺酰)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃]-4-喹唑啉双(4-甲苯磺酸)一水化合物,分子量943.5。拉帕替尼为黄色固体,25°C水中溶解度0.007mg/ml,在0.1     

托法替尼柠檬酸盐(Tofacitinib)

2012年11月6日,由美国辉瑞公司开发的托法替尼(tofacitinib)柠檬酸盐(商品名:Xeljanz)被美国食品药品管理局批准上市,该药用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎的成人患者,是一种新型口服JAK抑制剂[1]。托法替尼的中文化学名称:3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-     

乐伐替尼

<正>乐伐替尼(lenvatinib)是由日本卫材(Eisai)公司开发的一种用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RRDTC)的药物,于2015年2月13日获美国FDA批准上市,商品名为Lenvima[1]。乐伐替尼在日本、美国、欧盟均被授予孤儿药认定。乐伐替尼中文化学名称:4-[3-氯-4-(N-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐;英文化学名     

LC-MS/MS法测定人血浆中的凡德他尼

目的建立LC-MS/MS测定人血浆中凡德他尼浓度的方法。方法用甲基-叔丁醚液液萃取法处理血浆样品,色谱柱:Intersil ODS-3 RP18柱;流动相:0.02 mol.L-1乙酸铵缓冲液(pH=3)-乙腈(70∶30);流速:200 mL.min-1;电喷雾电离源(ESI)离子化,多反应离子监测方式测定。结果凡德他尼血药浓度在5～1000 ng.mL-1范围线性良好,低、中、高浓度的绝对回收率分别为95.4%,102.4%,97.2%;批内、批间精密度良好(RSD<10%)。结论该方法稳定、准确、灵敏、快速、特异性强,可用于该药临床药代动力学研究。     

吉非替尼合成路线图解

吉非替尼(gefitinib,1),化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺,是英国AstraZeneca公司研发的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,于2002年首次在日本上市,2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌,是第一个用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂[1-4].     

塞普替尼合成路线图解

<正>塞普替尼(selpercatinib, LOXO-292),又名塞尔帕替尼，化学名称为6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基}吡啶 -3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(1),分子式：C29H31N7O3,分子量：525.60,为吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物。该化合物存在盐型及多晶型，药用原料药为其游离碱^[1-2]。     

3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸合成路线图解

3-氨基 - 2 -羟基 - 4-苯基丁酸 ( 3- amino- 2 - hydrox-y- 4- phenylbutyric acid,AHPA,1 )是一种重要的非天然氨基酸 ,具有多种潜在的生物活性 ,亦是合成免疫增强剂 bestatin[1]和强效抗 HIV蛋白酶活性化合物 kynostatins[2 ] (如 KNI- 2 72、KNI- 2 2 7、KNI- 5 77等 )以及某些肾素抑制剂 [3 ]的关键中间体。本文对其合成工艺路线作出简要评述 ,现归纳如下。1　苯丙氨酸法A[4] :苯丙氨酸 ( 2 )与苄氧羰酰氯 ( Z- Cl)反应生成 3,再与 3,5 -二甲基吡唑 ( DMP)缩合得 4,经Li Al H4还原生成醛 5 ,与 Na HSO3 和 KCN生成氰醇 6,…     

VEGF及EGFR抑制药联合放疗抑制肿瘤血管生成及DSB修复

目的靶向VEGF及EGFR具有抑制肿瘤血管生成作用,与放疗联合的效果尚待研究。本研究建立FaDu鳞状细胞癌裸鼠荷瘤模型,了解VEGF及EGFR抑制药凡德他尼(ZactimaTM、ZD6474)联合放疗抗肿瘤效果,从机制上探讨对肿瘤微血管生成,肿瘤细胞DNA双链断裂(double-strand break,DSB)修复及细胞增殖影响。方法建立裸鼠鳞状细胞癌荷瘤模型,随机均分成4组:对照组、放疗组(RT)、凡德他尼组、联合治疗组(凡德他尼+RT)观察肿瘤细胞大体增殖情况,免疫荧光法检测肿瘤组织CD34、γ-H2AX表达、细胞增殖相关抗原Ki67,计数微血管密度(microvessel density,MVD),细胞内γ-H2AX荧光焦点平均值以及肿瘤细胞增殖率。结果 VEGF及EGFR抑制药同步联合放疗组比单药治疗及单纯放疗明显延迟肿瘤细胞增殖时间,同时CD34、γ-H2AX、Ki67免疫荧光染色显示明显减少微血管密度,增加肿瘤细胞内DNA双链断裂程度,并降低肿瘤细胞增殖率(P<0.05)。结论 VEGF及EGFR抑制药与放疗同步,从机制上抑制肿瘤新生血管形成,加重肿瘤细胞DNA损伤,抑制肿瘤细胞增殖,从而增加放疗疗效。     

含3-羟基-4-吡啶酮片段的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

目的设计合成含具备铁离子螯合功能的3-羟基-4-吡啶酮片段的4-芳胺基喹唑啉类衍生物,并评价其体外抑制肿瘤增殖活性。方法 4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉与3-苄氧基吡啶-4-酮脂肪醇发生取代反应,再经过硝基还原得到4-芳胺基-6-氨基-7-(3-苄氧基-4-吡啶酮)烷氧基喹唑啉中间体,该中间体与各种酰氯或者酸缩合后再脱去苄基得到目标化合物1~6;4-芳胺基-6-氨基-7-烷氧基喹唑啉与3-苄氧基吡啶-4-酮-1-乙酸经缩合后脱苄基得到目标化合物7~12。采用MTT法,以吉非替尼(gefitinib)为阳性对照药,测定目标化合物对人表皮癌细胞系A431、人肺腺癌细胞系H1975和人宫颈癌细胞系HeLa的增殖抑制活性。结果与结论合成了12个未见文献报道的新化合物,其结构经~1H-NM R、MS谱确证;初步体外生物活性筛选结果显示,该类化合物具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性,其中化合物1~4、7~10在人表皮癌A431细胞株上的抗增殖活性与阳性对照吉非替尼相当。     

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的合成

目的设计合成4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(ZD1839).方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料,经7步反应得到目标化合物.结果与结论目标化合物的结构经IR、1H-NMR和MS确证.本合成反应条件温和,原料易得,操作简便,反应步骤比文献方法(9步)减少两步,反应总收率为34.81%.     

3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的设计、合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性研究

目的设计合成3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物,并探讨C-6位芳甲基上引入溴原子对其乙酰胆碱酯酶抑制活性的影响。方法以4-羟基苯甲醛为原料,经溴代反应,得到3-溴-4-羟基苯甲醛和3,5-二溴-4-羟基苯甲醛,再将溴代的4-羟基苯甲醛与乙酰甘氨酸经Erlenmeyer-Plchl反应、水解反应、缩合反应合成目标化合物3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物。采用Ellman法对目标化合物进行体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选。结果所有目标化合物的结构均经红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确证。目标化合物经体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选,结果显示:所有目标化合物均具有乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中8个化合物在10μmol.L-1浓度水平抑制活性超过了40%。结论在7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物母核C-6位芳甲基中引入溴原子的3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物普遍具有较高的AChE抑制活性,并且引入2个溴原子的化合物抑制活性明显高于引入1个溴原子的化合物。     

2,5-二甲基-7H-呋喃并[3,2-g][1]苯并吡喃-7-酮的合成

2,5-二甲基-7H-呋喃并[3,2-9][1]苯并吡喃-7-酮(1)具有防止辐射损伤及治疗白癜风等作用。对其合成关键中间体4-甲基-6-烯丙基-7-羟基香豆素(5a)的合成路线及分离进行了改进。     

吉非替尼片剂

吉非替尼(Gefitinib)即合成的苯胺喹唑啉[4-(3，氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3-异构亚丙氧基)喹唑啉]o该药是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂／酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗非小细胞肺癌。目前尚未有临床资料证实该药可显著延长患者生存时间。该药商品名为易瑞沙(Iressa)，由阿斯利康公