肼类和非肼类化合物抑制单胺氧化酶作用的研究

本文除报导了筛选单胺氧化酶抑制剂(MAOI)的常规。并讨论了非肼类和肼类化合物(包括吲哚类、氨基酸类、胍类、石蒜生物碱、及酰肼类)等49种药物的初筛结果。经体外、体内筛选和毒性试验,发现4-硫杂庚二酰(2-异丙基)肼,简称硫双肼(CH-6),具有较强的抑制单胺氧化酶的作用,作用强度与苯乙肼相似。毒性较低,仅为苯乙肼的1/50。     

血吸虫病化学治疗取代水楊酰苯胺类和笨 唑衍生物的合成

三十四种取代水杨酰苯胺类化合物是以取代水锡酸或取代水杨酸苯酯和取代苯胺缩合,或用取代水杨酰苯胺类经硝化而成.九种苯骈咪唑衍生物是以取代水杨酸和邻苯二胺,用多磷酸为环合剂缩合而成.所合成的化合物有几个经初步预防和治疗日本血吸虫病动物筛选试验,发现N-(5-氯水杨酰)-2′-氯-4′-硝基苯胺和N-(3,5-二氯水杨酰)-2′-氯-4′-硝基苯胺有预防作用,N-(3,5-二碘水杨酰)-2′,4′-二氯苯胺有治疗作用.     

血吸虫病化学治疗取代水楊酰苯胺类和苯駢咪唑衍生物的合成

三十四种取代水杨酰苯胺类化合物是以取代水锡酸或取代水杨酸苯酯和取代苯胺缩合,或用取代水杨酰苯胺类经硝化而成.九种苯骈咪唑衍生物是以取代水杨酸和邻苯二胺,用多磷酸为环合剂缩合而成.所合成的化合物有几个经初步预防和治疗日本血吸虫病动物筛选试验,发现N-(5-氯水杨酰)-2′-氯-4′-硝基苯胺和N-(3,5-二氯水杨酰)-2′-氯-4′-硝基苯胺有预防作用,N-(3,5-二碘水杨酰)-2′,4′-二氯苯胺有治疗作用.     

若干带有氮杂环取代的氨基酸及其酰肼的合成

氮八环、氮七环、氮六环与甲醛及甲酰氨基丙二酸二乙酯缩合,生成相应的α-(N-氮杂环甲基)甲酰氨基丙二酸二乙酯(Ⅳ),再用盐酸水解后得α-氨基-β-(N-氮杂环基)丙酸(Ⅲ).氮八环、氮七环、氮六环与氯乙酸乙酯及α-氯丙酸乙酯缩合,生成相应的α-(N-氮杂环基)丙酸乙酯及乙酸乙酯(Ⅴ),然后用盐酸水解,制得α-(N-氮杂环基)取代的丙酸及乙酸(Ⅱ)的盐酸盐.V分别和水合肼、苯甲肼或苯乙肼在封管中加热缩合,制成相应的酰肼(Ⅵ).其中某些化合物具有降压及冠脉扩张作用.     

2-(3-吡啶)-5-{［(5-芳基-1,3,4-二唑-2-基)亚甲基］硫代}-1,3,4-二唑的合成及抗菌活性

目的研究多杂环化合物的合成方法和抗菌活性。方法用［(5-吡啶-3-基-1,3,4-二唑-2-基)硫代］乙酸与相应的芳酰肼缩合,得到相应的目标化合物。用试管稀释法,研究目标化合物的体外抑菌活性。结果合成了16个新化合物,其结构经MS,IR,₁HNMR和元素分析确证。其中多数化合物在体外表现出较好的抑菌活性。结论 含吡啶的双二唑杂环化合物有可能成为新型结构的抗菌药物。     

青蒿素类似物的研究 Ⅳ.含卤素、氮、硫等杂原子的青蒿素衍生物的合成

为增强双氢青蒿素酯和醚类衍生物的抗疟作用,我们合成了42个侧链上带有卤素、氮或硫取代的双氢青蒿素酯和醚类化合物。抗疟筛选表明,多数化合物的活性高于青蒿素,但并未超过相应的无杂原子取代的衍生物,唯双氢青蒿素的问-三氟甲基苯甲酸酯(17)的抗疟活性为间-甲基苯甲酸酯的4倍,化合物(17)和(6)为青蒿素的10倍。     

6-氨基青霉烷酸衍生物的研究Ⅰ.6-(取代丙烯酰氨)青霉烷酸的合成

本文报导了22个6-(取代丙烯酰氨)青霉烷酸化合物的合成.这类化合物系以相应的取代丙烯酸,通过混合酸酐或酰氯,在微碱性、低温下,与6APA进行缩合;再以N-乙基六氢吡啶或N,N′-二苄基乙二胺成盐纯化精制.它们的抗菌作用正在筛选中.     

2-取代-1,4-苯骈二氧六环化合物的合成

2-卤代甲基-1,4-苯骈二氧六环与各种仲胺作用,制成2-取代氨甲基衍生物,与肼作用则生成N,N-双-(1,4-苯骈二氧六环-2-甲基)-肼;从2-羟甲基-1,4-苯骈二氧六环与各种酰氯制得相应酯,与β-二甲氨基氯乙烷在钠作用下缩合,得到相应β-氨基醚;从1,4-苯骈二氧六环-2-甲酰氯与β-取代氨基乙醇或胺,制得相应的β-取代氨基乙醇酯及酰胺。     

2-(3-吡啶)-5-{[(5-芳基-1,3,4-二唑-2-基)亚甲基]硫代}-1,3,4-(口恶)二唑的合成及抗菌活性

目的　研究多杂环化合物的合成方法和抗菌活性。方法　用 [(5 吡啶 3 基 1,3 ,4 二唑 2 基 )硫代 ]乙酸与相应的芳酰肼缩合 ,得到相应的目标化合物。用试管稀释法 ,研究目标化合物的体外抑菌活性。结果　合成了16个新化合物 ,其结构经MS ,IR ,1HNMR和元素分析确证。其中多数化合物在体外表现出较好的抑菌活性。结论含吡啶的双二唑杂环化合物有可能成为新型结构的抗菌药物     

抗血吸虫病药物的研究 α,ω-双-(对氨基苯氧(硫)基)-烷类及其多羟基衍生物的合成

1.对乙酰氨基苯酚与1,7-二溴代庚烷,在乙醇钠液中缩合,得1,7-双(对乙酰氨基苯氧基)-庚烷,经稀盐酸水解制得1,7-双(对氨基苯氧基)-庚烷二盐酸盐.2.对乙酰氨基硫酚在硷醇中分别与1,3-二溴代丙烷,1,6-二溴代己烷和1,7-二溴代庚烷缩合,水解就可以分别得到相应的α,ω-双(对氨基苯硫基)-烷二盐酸盐.3.1-氯代甘油及1,3-二溴代甘油与对乙酰氨基苯酚或硫酚缩合,再行水解后,分别获得甘油的1-(对氨基苯基)及1,3-双(对氨基苯基)-醚或其硫代醚.4.1,6-二氯代-2,3-4,5-二亚甲基-D-甘露醇与对乙酰氨基苯酚钠盐,在封闭管中长期加热,可获得2,3-4,5-二亚甲基-D-甘露醇-1,6-双(对乙酰氨基苯)-醚.5.将D-甘露醇做成1,2-3,4-5,6-三异丙基-D-甘露醇,经部分水解成3,4-异丙基化合物,再制成1,6-双(对甲苯磺酰基)-2,5-二乙酰基-3,4-异丙基-D-甘露醇,在乙醇钠溶液中,分别与对乙酰氨基苯酚或硫酚缩合,再经水解,即分别得到D-甘露醇-1,6-双(对氨基苯基)-醚或D-甘露醇-1,6-双(对氨基苯基)硫代醚的双盐酸盐.6.对硝基苯酚与1,4-二溴代-2-丁烯缩合,生成1,4-双(对硝基苯氧基)-2-丁烯,于双键上进行双羟基化,并将硝基还原,得1,4-双(对氨基苯氧基)-2,3-threo-双羟基丁烷二盐酸盐.7.本文报导中的11个化合物,其中除Ⅰ、Ⅴ外,均为未知化合物,用作动物试验,初步结果表明,这些多羟基的氨苯氧(或硫)烷类化合物,对日本住血吸虫病都无效.     

抗血吸虫病药物的研究 α,ω-双-(对氨基苯氧(硫)基)-烷类及其多羟基衍生物的合成

1.对乙酰氨基苯酚与1,7-二溴代庚烷,在乙醇钠液中缩合,得1,7-双(对乙酰氨基苯氧基)-庚烷,经稀盐酸水解制得1,7-双(对氨基苯氧基)-庚烷二盐酸盐.2.对乙酰氨基硫酚在硷醇中分别与1,3-二溴代丙烷,1,6-二溴代己烷和1,7-二溴代庚烷缩合,水解就可以分别得到相应的α,ω-双(对氨基苯硫基)-烷二盐酸盐.3.1-氯代甘油及1,3-二溴代甘油与对乙酰氨基苯酚或硫酚缩合,再行水解后,分别获得甘油的1-(对氨基苯基)及1,3-双(对氨基苯基)-醚或其硫代醚.4.1,6-二氯代-2,3-4,5-二亚甲基-D-甘露醇与对乙酰氨基苯酚钠盐,在封闭管中长期加热,可获得2,3-4,5-二亚甲基-D-甘露醇-1,6-双(对乙酰氨基苯)-醚.5.将 D-甘露醇做成1,2-3,4-5,6-三异丙基-D-甘露醇,经部分水解成3,4-异丙基化合物,再制成1,6-双(对甲苯磺酰基)-2,5-二乙酰基-3,4-异丙基-D-甘露醇,在乙醇钠溶液中,分别与对乙酰氨基苯酚或硫酚缩合,再经水解,即分别得到 D-甘露醇-1,6-双(对氨基苯基)-醚或 D-甘露醇-1,6-双(对氨基苯基)硫代醚的双盐酸盐.6.对硝基苯酚与1,4-二溴代-2-丁烯缩合,生成1,4-双(对硝基苯氧基)-2-丁烯,于双键上进行双羟基化,并将硝基还原,得1,4-双(对氨基苯氧基)-2,3-threo-双羟基丁烷二盐酸盐.7.本文报导中的11个化合物,其中除Ⅰ、Ⅴ外,均为未知化合物,用作动物试验,初步结果表明,这些多羟基的氨苯氧(或硫)烷类化合物,对日本住血吸虫病都无效.     

抗结核药物的研究—N,N′-双酰肼及多酰肼类化合物

一、N,N′-双酰肼类化合物的一般制法系将酸制成酯,酯与水合肼作用生成酰肼,酰肼与酰氯于无水吡啶或无水乙腈中反应,即可制得。本文合成酰肼化合物一个,N,N′-双酰肼类化合物共六个,其中三个化合物经药理试验结果,无抗结核作用。二、多酰肼类化合物系采用酯与水合肼作用而得,其氨硫脲的衍生物可采用酰氯与氨硫脲反应而得。本文合成多酰肼及其氨硫脲类衍生物共六个(两个系已知的),其中四个化合物经药理试验结果,无抗结核作用。     

盐酸昂丹司琼有关物质B的合成

为了盐酸昂丹司琼的质控,合成了欧洲药典7.0中规定的有关物质B[6,6′-亚甲基双[9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮]]:用4,4′-二氨基二苯甲烷经重氮化及还原得到4,4′-二肼基二苯甲烷二盐酸盐,与1,3-环己二酮缩合后进行Fischer环合生成6,6′-亚甲基双(1,2,3,9-四氢4H-咔唑-4-酮),再经甲基化、与多聚甲醛进行羟醛缩合反应,最后与2-甲基咪唑进行Michael加成制得.     

抗高血压药Spirapril

在降压药物研究中,血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂是进展最快的一类药物。Spirapril是不含巯基的ACE抑制剂enalapril衍生物。合成本品有二条合成路线: 1)在回流的乙酸中用对-甲苯磺酸,使1-苄氧碳酰基-4-氧脯氨酸甲酯(Ⅰ)与乙二硫醇(Ⅱ)环化生成7-苄氧碳酰基-1,4-二硫杂-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸甲酯(Ⅲ),Ⅲ与20%氢滇酸脱去保护基团,得1,4-二硫杂-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸甲酯(Ⅳ)。Ⅳ与N-苄氧碳酰基丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(Ⅴ)缩合成相应的二肽甲酯(Ⅵ),Ⅵ由氢氧化钠水解成游离酸(Ⅶ),Ⅶ与20%氢溴酸脱去保护基团,得7-丙氨酰-1,4-二硫杂-     

6—苯基—4,5—二氢—3（2H）—哒嗪酮合成方法改进

从芳醛、吗啉及氰化钾制得的α-取代苯基吗啉乙腈(2),与丙烯腈1,4-加成,可合成3-芳酰丙酸(5)。5与肼反应可得6-取代苯基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(1)。     

达塞曲匹的合成

环己甲酸(4)经甲酯化、与1-溴-2-乙基丁烷(3)缩合得1-(2-乙基丁基)环己甲酸甲酯(6),再经水解及酰氯化反应制得1-(2-乙基丁基)环己甲酰氯(8);另用2-氨基苯硫醇(9)氧化得双(2-氨基苯基)二硫物(10)。10与8缩合,断二硫键后与异丁酰氯(13)缩合得达塞曲匹,总收率约24%(以4计)。     

5‘—醛基腺苷衍生物的合成

5′-醛基腺苷分别与硫代氨基脲、羟胺或2,4-二硝基苯肼缩合得到相应的缩氨基硫脲、肟或腙的衍生物。     

硫双肼类型化合物抑制单胺氧化酶的化学结构与作用关系的研究

本文应用体外抑制脑和肝内MAO活力的试验,比较了51种硫双肼类似物,从中选出抑制作用较强者,进行体内抑制MAO活力试验,和急性毒性比较。试验证明,硫酰肼类型化合物的体内抑制作用比等电原子—氮酰肼类型,或氧酰肼类型要强大(硫酰肼类最强,氮酰肼类其次,氧酰肼类最弱)。后两类型化合物可能不易透过血脑屏障。硫酰肼的烷基化的有效基团(R)为异丙基、丁基、苄基、苯乙基,毒性以异丙基最小。硫酰肼中丙酰基或乙酰基的作用差异不显著。硫双肼的作用集中了上述三个组分的优点,故它的毒性甚低(LD₅₀5170mg/kg)。Y:—S—,—O—,—O—CH₂—CH₂—O—,R—N<.n:1.2. 硫双肼Y:—S—,R:—CH(CH₃)₂,n:2     

头孢拉宗的合成

4-乙基-2,3-二氧代哌嗪经三光气氯代、与D-苏氨酸缩合、甲酸氧化及草酰氯酰氯化制得2-[(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基)甲酰胺基]-3-甲酰氧基丁酰氯(6),6再与7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯(7-MAC)经缩合、脱二苯甲基保护基和脱甲酰基等反应得到抗菌剂头孢拉宗,总收率约5%.     

(3-芳杂基)喹啉类化合物的设计、合成及抗乙肝病毒活性研究

目的设计、合成一系列含(3-芳杂基)喹啉结构的衍生物,并测定其体外抗乙肝病毒活性。方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料,经苄基保护、硝化、还原、环化、肼解反应得到关键中间体6-(苄氧基)-7-甲氧基-2-((苯基硫代)甲基)喹啉-3-甲酰肼。该中间体经缩合(或酰化)、环合、脱保护、Mannich、氧化反应得到目标化合物。采用ELISA法和实时荧光定量PCR法测试了目标化合物的体外抗乙肝病毒活性。结果与结论合成的15个化合物均未见文献报道,其结构经MS、~1H-NMR、~(13)C-NMR确证;活性测试结果表明,多个目标化合物具有一定的体外抗乙肝病毒活性。