SREBP-1 及其抑制剂调节肿瘤代谢的研究进展

脂类作为三大营养物质之一,参与能量的供应和储存、细胞的构建和作为活性分子参与细胞生命活动。脂类代 谢异常是肿瘤细胞的重要特征之一,主要表现为脂肪酸从头合成及氧化代谢活跃,这些改变与肿瘤信号通路增强,相关代 谢酶改变等密切相关。目前,脂代谢通路中相关酶及转录因子成为肿瘤治疗的潜在药物靶点。SREBP-1 是细胞内调控脂类 代谢的关键转录因子,主要调控胆固醇和脂肪酸合成中关键酶基因的表达,调节脂质新生。SREBP-1 及其调控的脂肪酸合 成途径通常在正常组织和细胞中的表达和活性较低,在肿瘤细胞中,SREBP-1 被激活,其下游基因的表达也升高,在加快 胞内脂肪酸和胆固醇合成的同时,还通过细胞内各信号通路影响肿瘤细胞脂代谢、糖代谢以及氨基酸代谢,为维持肿瘤细 胞的增殖和转移提供额外的能源和物质。运用遗传和药理手段抑制肿瘤细胞中SREBP-1 的表达和活化,可显著抑制体内 和体外多种肿瘤细胞的增殖和迁移。因此,SREBP-1 将是一个有潜力的针对肿瘤细胞脂代谢的肿瘤治疗靶标。本文综述了 SREBP-1 在肿瘤中的异常表达对肿瘤信号通路和物质代谢的影响以及 SREBP-1 抑制剂在肿瘤中的研究进展。     

脂肪酸合成酶在肿瘤细胞中的作用

脂肪酸合成酶( fatty acid synthase,FASN)是重要的生物合成酶,是肿瘤脂质生成的一种关键酶,在催化脂肪酸合成的过程中发挥重要作用。FASN在许多肿瘤细胞中过表达而在相应的正常细胞中却不表达。有证据表明FASN是一个代谢性癌基因,在癌细胞中高表达,在肿瘤生长和存活中有重要的作用。最初发现的肿瘤细胞特殊代谢表型称Warburg效应。异常脂肪酸代谢与肿瘤生长、存活及侵袭相关,表明异常脂肪酸代谢为肿瘤生长提供了至关重要的物质和能量来源。FASN的过度表达与肿瘤的发生、演变、侵袭和预后有关。在多种肿瘤中观察到脂肪酸代谢途径中FASN的表达和活性提高,并且与不良预后密切相关,通过下调这些代谢酶的表达或利用特异性抑制剂抑制代谢酶活性,可抑制肿瘤的生长。研究发现,利用FASN抑制剂可明显抑制肿瘤的复发和转移。通过抑制FASN的酶活性而导致肿瘤细胞脂类饥饿,从而有效地抑制癌细胞增殖,促使其脱离恶性分裂周期并走向凋亡。正确认识FASN在肿瘤细胞中的表达调节,研究新的FASN抑制剂,可为肿瘤治疗提供新的方案。本文就脂肪酸合成酶及脂肪酸合成酶抑制剂在肿瘤细胞中的作用作一综述。     

肿瘤异常脂肪酸代谢研究进展*

肿瘤细胞具有不同于正常细胞的生物学性状和能量代谢机制。最初发现的肿瘤细胞特殊代谢表型称为Warburg效应，后来研究发现恶性肿瘤生长增殖所需的脂肪酸主要来源于从头合成途径，且脂肪酸合成和氧化代谢相关的重要酶类在肿瘤组织中过度表达而在正常组织中不表达或低表达。异常脂肪酸代谢与肿瘤生长、存活及侵袭相关，表明异常脂肪酸代谢为肿瘤生长提供了至关重要的物质和能量来源。近年来，肿瘤细胞异常脂肪酸代谢特异性表型逐渐引起人们高度重视，探索异常脂肪酸代谢在肿瘤生物学中的作用，以及通过靶向脂肪酸代谢途径治疗恶性肿瘤的策略正备受关注。本文就异常脂肪酸代谢对肿瘤形成、发展的意义及特异性抑制剂研发进展作一综述。      

FOXM1 与肿瘤代谢关系的研究进展*

叉头盆蛋白质M 1（Forkhead box protein M1,FOXM 1）是Forkhead 家族的一个致瘤转录因子,已被证实在多种肿瘤细胞增殖和周期进展中发挥至关重要的作用。FOXM 1 在超过20种人类肿瘤中过表达,促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移、抗凋亡和化疗耐药等过程。越来越多的证据表明,FOXM 1 在肿瘤细胞增殖与代谢之间发挥信使作用,使肿瘤细胞的增殖与代谢相适应。代谢异常是肿瘤细胞的一个重要特点,肿瘤细胞代谢决定肿瘤细胞的生长、存活和凋亡。本文旨在对FOXM 1 与肿瘤细胞代谢的关系及其在肿瘤代谢过程中发挥的重要作用作简要综述。      

脂肪酸合成相关酶与乳腺癌的研究进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,随着肿瘤代谢研究的深入,脂代谢在乳腺癌发生发展中的作用越来越受到重视。内源性脂肪酸合成是肿瘤细胞脂肪酸的主要来源,也是肿瘤细胞的一个重要特征,靶向内源性脂肪酸合成治疗乳腺癌已经成为了一个研究热点。脂肪酸合成途径的相关酶包括ATP-柠檬酸裂解酶(adenosine triphosphate-citrate lyase,ACL)、乙酰辅酶A羧化酶1(acetyl-CoA carboxylase 1,ACC1)、脂肪酸合酶(fatty acid synthase,FASN)和硬脂酰辅酶A去饱和酶1(stearoyl-CoA desaturase-1,SCD1)在乳腺癌发生发展中发挥重要的作用,成为了乳腺癌治疗的新靶点。本文综述了ACL、ACC1、FASN和SCD1与乳腺癌的临床相关性及意义,在乳腺癌发生发展中的作用和分子机制及其抑制剂治疗乳腺癌的研究进展。     

三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶在肿瘤中的研究进展

癌细胞最重要的代谢特征之一是脂肪酸从头合成的增多。脂肪酸是所有生物膜脂的重要组成部分,是能量代谢的重要底物。三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶(adenosine triphosphatecitrate lyase,ACLY)主要存在于细胞质,是糖代谢与脂肪酸从头合成之间的桥梁。ACLY在多数肿瘤细胞中高表达,通过促进脂肪酸从头合成,或者参与不同的调控通路,从而影响肿瘤的发生、转移及耐药等生物学过程。ACLY受到多种基因、转录因子以及翻译后修饰调节,抑制ACLY能够抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移。目前越来越多的ACLY抑制剂及其在肿瘤中的应用正在被发掘研究。全文将对ACLY在多种肿瘤中的相关调控机制及其研究现状进行综述。     

肾癌发生发展及转移中脂肪代谢的最新研究进展

肾癌的发病率正在不断上升，透明细胞癌(CCRCC)是其最常见的病理类型，在此类癌的细胞质内可以观察到大量脂类聚集，肾癌细胞会改变其代谢脂质的能力，以支持肿瘤细胞增殖。在肾癌细胞中，许多脂质代谢的关键因子会发生改变，HIF能通过控制脂肪酸代谢来促进CCRCC脂质沉积，在RCC中SREBP1、FAS、ACLY过表达，FAS、ACC的抑制剂能够抑制肾肿瘤细胞的生长，SCD1抑制剂与mTOR抑制剂联合应用可能增强对肾肿瘤细胞的抑制作用，HADHA通过多种代谢途径导致胞质LDs下降，但仍然需要更多关于肾癌脂质代谢的研究，以获得新的治疗肾癌的分子靶点。     

脂肪酸从头合成代谢重编程与肿瘤的发生发展

肿瘤细胞代谢重编程是肿瘤发生发展过程中最显著的特征之一,是对肿瘤有氧糖酵解（即Warburg效应）内涵的进一步扩展。细胞癌变过程的代谢模式发生显著变化,涉及到糖酵解、氧化磷酸化、氨基酸代谢、脂肪酸代谢和核酸代谢等诸多方面,其中脂肪酸代谢在肿瘤细胞的能量存储、细胞增殖及重要信号分子合成等方面起到重要作用。研究脂肪酸从头合成代谢的机制与肿瘤发生发展的关系,利用、干预和修正代谢通路上关键酶的异常,正成为肿瘤诊断、预防和治疗的新思路。本文就脂肪酸从头合成代谢重编程与肿瘤发生发展的关系做一综述。      

脂肪酸合成酶与肿瘤的治疗

过去人们认为脂肪酸合成代谢只是一个能量合成存储途径而已。但是,近年来研究发现人类肿瘤细胞表达高水平的脂肪酸合成酶(fattyacidsynthase,FAS)这一脂肪酸合成过程中的重要酶类,而且内源性的脂肪酸合成也发生显著的变化,表明脂肪酸对肿瘤的生长提供了至关重要的能量来源,脂肪酸合成代谢与肿瘤细胞的存活及生长以及肿瘤的侵袭性相关。这些发现增加了人们对脂肪酸在肿瘤生物学中的作用的认识,并且可能为癌症的治疗提供新的靶点。     

转录因子Yin—Yang1与肿瘤

Yin-Yang1（YY1）是一种具有双重转录活性的核转录因子,广泛分布于真核细胞中,调节多种基因的转录活性,在细胞生物学进程中发挥重要作用。近年来研究发现,YY1在多种肿瘤组织中有高表达,可能通过调控癌基因、抑癌基因、血管生成相关因子和抑制肿瘤细胞凋亡等途径促进肿瘤发生发展。提示YY1可能成为一种新的肿瘤标志物,将有助于判断肿瘤患者的预后及在肿瘤靶向治疗中取得新的突破。     

PPARα activator irbesartan suppresses the proliferation of endometrial carcinoma cells via SREBP1 and ARID1A

Endometrial carcinoma (EMC) is associated with obesity; however, the underlying mechanisms have not yet been elucidated. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) is a nuclear receptor that is involved in lipid, glucose, and energy metabolism. PPARα reportedly functions as a tumor suppressor through its effects on lipid metabolism; however, the involvement of PPARα in the development of EMC remains unclear. The present study demonstrated that the immunohistochemical expression of nuclear PPARα was lower in EMC than in normal endometrial tissues, suggesting the tumor suppressive nature of PPARα. A treatment with the PPARα activator, irbesartan, inhibited the EMC cell lines, Ishikawa and HEC1A, by down-regulating sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP1) and fatty acid synthase (FAS) and up-regulating the tumor suppressor genes p21 and p27, antioxidant enzymes, and AT-rich interaction domain 1A (ARID1A). These results indicate the potential of the activation of PPARα as a novel therapeutic approach against EMC.     

硬脂酰辅酶A去饱和酶1与恶性肿瘤的研究进展

由于耐药性的产生和化疗药物的毒副反应,恶性肿瘤的化疗效果一直不满意。为了寻找新的、选择性的抗肿瘤药物,人们对肿瘤细胞的代谢异常作了大量研究。越来越多的研究发现,肿瘤组织的恶性生物学行为与其特殊的物质代谢和能量代谢密切相关。增殖迅速的肿瘤细胞的一个代谢特点为脂质生成增多。硬脂酰辅酶A去饱和酶1（Stearoyl-coenzyme A desaturase 1,SCD1）是催化饱和脂肪酸向单不饱和脂肪酸转变的限速酶,与肥胖、脂肪性肝脏病变、胰岛素抵抗等一系列的代谢综合征及癌症的发生、发展密切相关。研究SCD1在恶性肿瘤中的作用将为肿瘤患者化疗提供新的治疗靶点。      

Metformin-induced energy deficiency leads to the inhibition of lipogenesis in prostate cancer cells

The deregulation of lipid metabolism is a hallmark of tumor cells, and elevated lipogenesis has been reported in prostate cancer. Metformin, a drug commonly prescribed for type II diabetes, displays antitumor properties. Here, we show that metformin inhibits lipogenesis in several prostate cancer cell lines. In LNCaP cells, this effect parallels the decrease of key lipogenic proteins: ACC (acetyl-CoA carboxylase), FASN (fatty acid synthase) and SREBP1c (sterol regulatory element binding protein-1c), whereas there is no modification in DU145 and PC3 cells. Despite the relatively high level of lipogenic proteins induced by the overexpression of a constitutively active form of SREBP1c or treatment with androgens, metformin is still able to inhibit lipogenesis. Metformin does not alter the concentration of malonyl-CoA (the fatty acid precursor), and it only slightly decreases the NADPH levels, which is a co-factor required for lipogenesis, in LNCaP. Finally, we show that the inhibitory effect of metformin on lipogenesis is primarily due to a cellular energy deficit. Metformin decreases ATP in a dose-dependent manner, and this diminution is significantly correlated with the inhibition of lipogenesis in LNCaP and DU145. Indeed, the effect of metformin is linked to changes in the ATP content rather than the regulation of protein expression. Our results describe a new mechanism of action for metformin on prostate cancer metabolism.