肿瘤脂质代谢关键酶的研究进展

脂质代谢对肿瘤细胞的发生、发展有着重要的影响。正常细胞通过循环系统中的脂质来提供能量,而肿瘤通过自身的从头合成来提供能量,这种异常的脂质代谢不仅为其快速增殖提供能量,而且相关的脂质是参与肿瘤信号通路的重要分子。越来越多的研究发现脂质代谢与肿瘤细胞的发生、发展关系密切,其中脂质代谢过程中的一些关键酶如脂肪合成酶（FASN）、硬脂酰辅酶A脱氢酶1（SCD1）成为研究热点。这些关键酶在肿瘤组织中的表达较正常组织升高,有望作为肿瘤诊断及治疗的新靶点。文章将对脂质代谢与肿瘤发生、发展的关系进行综述。     

硬脂酰辅酶A去饱和酶1与恶性肿瘤的研究进展

由于耐药性的产生和化疗药物的毒副反应,恶性肿瘤的化疗效果一直不满意。为了寻找新的、选择性的抗肿瘤药物,人们对肿瘤细胞的代谢异常作了大量研究。越来越多的研究发现,肿瘤组织的恶性生物学行为与其特殊的物质代谢和能量代谢密切相关。增殖迅速的肿瘤细胞的一个代谢特点为脂质生成增多。硬脂酰辅酶A去饱和酶1（Stearoyl-coenzyme A desaturase 1,SCD1）是催化饱和脂肪酸向单不饱和脂肪酸转变的限速酶,与肥胖、脂肪性肝脏病变、胰岛素抵抗等一系列的代谢综合征及癌症的发生、发展密切相关。研究SCD1在恶性肿瘤中的作用将为肿瘤患者化疗提供新的治疗靶点。      

SCD1抑制剂对乳腺癌细胞增殖凋亡的影响及其机制

目的 检测硬脂酰辅酶A去饱和酶1（stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1）在乳腺癌组织中的表达,分析抑制SCD1的活性对乳腺癌MCF-7细胞增殖凋亡的影响及其机制。方法 采用免疫组织化学法检测乳腺癌及癌旁正常组织中SCD1蛋白的表达。应用MTS法测定SCD1抑制剂MF-438对MCF-7细胞增殖的抑制率。应用Hoechst33342染色荧光显微镜观察细胞形态并计算凋亡指数,PI染色流式细胞术检测细胞凋亡率。蛋白质印迹法检测凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax的表达。结果 乳腺癌组织中SCD1阳性表达率显著高于正常乳腺组织（P<0.05）,并且三阴性乳腺癌中的SCD1表达水平低于其他亚型（P<0.05）。MF-438在0.1~100 μmol/L浓度范围内,对MCF-7细胞显示出显著的剂量依赖性的增殖抑制作用,并在低血清条件下更为敏感。MCF-7细胞在5 μmol/L MF-438作用48 h后,表现出典型的细胞凋亡特征性变化,细胞凋亡指数及细胞凋亡率显著高于对照组（P<0.05）;同时,MF-438下调MCF-7细胞抑凋亡蛋白Bcl-2的表达,并上调促凋亡蛋白Bax的表达。结论 抑制SCD1能抑制乳腺癌细胞增殖并诱导凋亡,对SCD1的深入研究将有望为乳腺癌的分子靶向治疗提供一个新的靶标。     

脂肪酸合成酶在肿瘤细胞中的作用

脂肪酸合成酶( fatty acid synthase,FASN)是重要的生物合成酶,是肿瘤脂质生成的一种关键酶,在催化脂肪酸合成的过程中发挥重要作用。FASN在许多肿瘤细胞中过表达而在相应的正常细胞中却不表达。有证据表明FASN是一个代谢性癌基因,在癌细胞中高表达,在肿瘤生长和存活中有重要的作用。最初发现的肿瘤细胞特殊代谢表型称Warburg效应。异常脂肪酸代谢与肿瘤生长、存活及侵袭相关,表明异常脂肪酸代谢为肿瘤生长提供了至关重要的物质和能量来源。FASN的过度表达与肿瘤的发生、演变、侵袭和预后有关。在多种肿瘤中观察到脂肪酸代谢途径中FASN的表达和活性提高,并且与不良预后密切相关,通过下调这些代谢酶的表达或利用特异性抑制剂抑制代谢酶活性,可抑制肿瘤的生长。研究发现,利用FASN抑制剂可明显抑制肿瘤的复发和转移。通过抑制FASN的酶活性而导致肿瘤细胞脂类饥饿,从而有效地抑制癌细胞增殖,促使其脱离恶性分裂周期并走向凋亡。正确认识FASN在肿瘤细胞中的表达调节,研究新的FASN抑制剂,可为肿瘤治疗提供新的方案。本文就脂肪酸合成酶及脂肪酸合成酶抑制剂在肿瘤细胞中的作用作一综述。     

上调SCD1对乳腺癌细胞增殖凋亡的影响及与其相关通路的调控机制

目的:探究上调硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）对乳腺癌细胞增殖凋亡的影响及与其相关通路的调控机制。方法:将细胞分为三组,即对照组、阴性对照组和SCD1组。检测和比较每组的转染效率、细胞活力、增殖情况以及凋亡率。qPCR检测mRNA水平,Western blot检测蛋白表达水平。结果:SCD1组细胞的SCD1 mRNA和蛋白的表达水平显著高于对照组和阴性对照组。SCD1组的细胞活力和克隆形成数目显著高于对照组和阴性对照组。SCD1组的细胞凋亡率显著低于对照组和阴性对照组。转染SCD1后,细胞表达的Cyclin D1、PCNA和Bcl-2 mRNA水平显著升高,Caspase3、Bax mRNA水平显著降低。乳腺癌MCF-7细胞SCD1过表达后,Wnt、β-catenin mRNA和蛋白的表达水平均显著升高。结论:上调SCD1的水平可通过促进Wnt/β-catenin通路促进乳腺癌细胞的增殖并抑制其凋亡。     

酯酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶1在肿瘤中的研究进展

肿瘤发生发展的共同因素是癌症自身代谢重编程，影响癌细胞三大代谢途径，促进改变细胞的增殖生长状态，并促进癌症的增殖，转移和侵袭。酯酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶1(A:Cholesterol acyl transferases 1,ACAT1)在多数肿瘤细胞中都有表达，并通过影响脂质代谢，或者通过不同的调控通路，扰乱胆固醇的稳态，或促使糖酵解的发生，或通过影响免疫细胞的活化状态，改变肿瘤的免疫环境，影响肿瘤的发生、发展。目前研究出的多种酯酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶1抑制剂可以用于治疗多种肿瘤。本文将对ACAT1在多种肿瘤中的作用特点及其目前的研究状况进行综述。     

脂肪酸合成酶与肿瘤的治疗

过去人们认为脂肪酸合成代谢只是一个能量合成存储途径而已。但是,近年来研究发现人类肿瘤细胞表达高水平的脂肪酸合成酶(fattyacidsynthase,FAS)这一脂肪酸合成过程中的重要酶类,而且内源性的脂肪酸合成也发生显著的变化,表明脂肪酸对肿瘤的生长提供了至关重要的能量来源,脂肪酸合成代谢与肿瘤细胞的存活及生长以及肿瘤的侵袭性相关。这些发现增加了人们对脂肪酸在肿瘤生物学中的作用的认识,并且可能为癌症的治疗提供新的靶点。     

乙酰辅酶A代谢与肿瘤转移

转移是恶性肿瘤最重要的特征之一，也是肿瘤患者最主要的致死原因。肿瘤转移涉及肿瘤细胞自身、肿瘤与微环境间的相互作用等多方面调控因素。然而，肿瘤转移的具体调控机制还远未揭示清楚。代谢重编程是肿瘤的另一重要特征，在肿瘤发生、发展中发挥重要作用。乙酰辅酶A是细胞内关键的代谢中间物，在蛋白乙酰化和脂质合成代谢中起关键作用。已知肿瘤发生发展过程中乙酰辅酶A代谢发生了重编程，为肿瘤的快速生长提供了合成代谢原料。近年来，多项研究在不同类型的肿瘤中发现了乙酰辅酶A代谢与肿瘤转移表型存在密切关联，并进一步揭示了乙酰辅酶A代谢调控肿瘤转移的作用机制。本文将从以下三方面对乙酰辅酶A代谢调控及其在肿瘤转移中的作用及机制进行综述：（1）概述乙酰辅酶A的功能、主要代谢途径及关键代谢酶；（2）乙酰辅酶A代谢重编程通过调控肿瘤细胞上皮-间质转化、黏附迁移能力以及干性等机制影响肿瘤的侵袭转移；（3）乙酰辅酶A代谢重编程调控肿瘤转移研究展望。     

HIF-1α通过调控脂代谢关键基因促进肾癌细胞的侵袭

目的:脂肪代谢在肾癌的发生、发展过程中至关重要.缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)被认为是肾癌发生发展过程中关键的基因之一,其参与调控肾癌的侵袭转移过程.本研究探讨肾癌细胞侵袭过程中HIF-1α与脂肪代谢相关基因的关系.方法:采用免疫组织化学法检测人肾癌组织内HIF-1α、SCD1及FASN的表达,分析各基因之间的相关性.采用HIF-1 α过表达质粒或敲除shRNA沉默正常肾脏细胞HK-2及肾癌细胞ACHN内HIF-1α后,运用real-time PCR及Western blot技术检测脂肪代谢相关基因SCD1及FASN的表达改变情况.采用Transwell实验检测细胞体外侵袭能力,并运用SCD1及FASN的siRNA行基因沉默后,检测此两种基因对细胞侵袭能力的影响.结果:免疫组织化学结果显示SCD1及FASN在肾癌组织中的表达与HIF-1α呈显著正相关.HIF-1α过表达质粒能明显上调SCD1和FASN mRNA及蛋白的表达水平,反之,HIF-1α shRNA则明显抑制两种基因的表达.HIF-1α促进肾癌细胞ACHN的体外侵袭能力,而同时转染SCD1及FASN siRNA沉默基因表达后,细胞的侵袭能力减弱.结论:调控肾癌脂肪代谢的基因SCD1及FASN在HIF-1α所调控的肾癌细胞的侵袭过程中发挥重要作用.     

乙酰辅酶A代谢在肿瘤表观遗传调控中的研究进展

肿瘤发生发展过程中乙酰辅酶A代谢发生了重编程,为肿瘤的快速生长提供了合成代谢原料。近期多项研究成果证实了肿瘤细胞内乙酰辅酶A还可以通过介导组蛋白乙酰化修饰而行使信号转导功能。在此基础上,本文将从以下三方面对乙酰辅酶A代谢功能及其在肿瘤表观遗传调控及机制方面进行综述:概述乙酰辅酶A的来源及功能;简述肿瘤中乙酰辅酶A与乙酸盐代谢的关系;简述肿瘤细胞乙酰辅酶A代谢酶调控组蛋白乙酰化,影响肿瘤表观遗传改变的最新研究进展,并阐明癌症中靶向乙酰辅酶A关键酶的抑制剂的开发情况。     

脂类代谢与结直肠癌发生、发展关系的研究进展

脂类包括脂肪(甘油三酯)和类脂(磷脂、固醇类),提供机体必需脂肪酸和能量.脂类代谢紊乱被认为是包括结直肠癌在内的许多恶性肿瘤的代谢特征.脂类代谢异常会导致细胞膜结构变化、细胞信号传导异常、能量稳态失衡、基因表达和蛋白质分布破坏等分子变化,从而影响细胞增殖、分化、新陈代谢、凋亡以及信息传递等一系列细胞功能.高水平的脂肪酸...     

Fatty acid metabolism in breast cancer cells: differential inhibitory effects of epigallocatechin gallate (EGCG) and C75

Endogenous fatty acid metabolism is crucial to maintain the cancer cell malignant phenotype. Lipogenesis is regulated by the enzyme fatty acid synthase (FASN); and breakdown of fatty acids is regulated by carnitine palmitoyltransferase-1 (CPT-I). FASN is highly expressed in breast cancer and most common human carcinomas. Several compounds can inhibit FASN, although the degree of specificity of this inhibition has not been addressed. We have tested the effects of C75 and (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG) on fatty acid metabolism pathways, cellular proliferation, induction of apoptosis and cell signalling in human breast cancer cells. Our results show that C75 and EGCG had comparable effects in blocking FASN activity. Treating cancer cells with EGCG or C75 induced apoptosis and caused a decrease in the active forms of oncoprotein HER2, AKT and ERK1/2 to a similar degree. We observed, in contrast, marked differential effects between C75 and EGCG on the fatty acid oxidation pathway. While EGCG had either no effect or a moderate reduction in CPT-I activity, C75 stimulated CPT-I activity (up to 129%), even in presence of inhibitory levels of malonyl-CoA, a potent inhibitor of the CPT-I enzyme. Taken together, these findings indicate that pharmacological inhibition of FASN occurs uncoupled from the stimulation of CPT-I with EGCG but not with C75, suggesting that EGCG might be free of the CPT-I related in vivo weight-loss that has been associated with C75. Our results establish EGCG as a potent and specific inhibitor of fatty acid synthesis (FASN), which may hold promise as a target-directed anti-cancer drug.     

The effect of FASN inhibition on the growth and metabolism of a cisplatin‐resistant ovarian carcinoma model

Overexpression of fatty acid synthase (FASN), a key regulator of the de novo synthesis of fatty acids, has been demonstrated in a variety of cancers and is associated with poor prognosis and increased multidrug resistance. Inhibition of FASN with the anti‐obesity drug orlistat has been shown to have significant anti‐tumourigenic effects in many cancers, notably breast and prostate. In our study, we investigated whether FASN inhibition using orlistat is an effective adjunctive treatment for ovarian cancers that have become platinum resistant using a cisplatin‐resistant ovarian tumour xenograft model in mice. Mice were treated with orlistat or cisplatin or a combination and metabolite analysis and histopathology were performed on the tumours ex vivo. Orlistat decreased tumour fatty acid metabolism by inhibiting FASN, cisplatin reduced fatty acid β‐oxidation, and combination treatment delayed tumour growth and induced apoptotic and necrotic cell death in cisplatin‐resistant ovarian cancer cells over and above that with either treatment alone. Combination treatment also decreased glutamine metabolism, nucleotide and glutathione biosynthesis and fatty acid β‐oxidation. Our data suggest that orlistat chemosensitised platinum‐resistant ovarian cancer to treatment with platinum and resulted in enhanced efficacy.     

溶血磷脂信号在上皮性卵巢癌微环境中作用的研究进展

卵巢癌是妇科恶性肿瘤死亡的主要原因,发生在肿瘤微环境(TME)中的包括脂质代谢改变在内的代谢重编程是其主要特征。脂质中的几种溶血磷脂（也称癌脂）如溶血磷脂酸（LPA)是TME的重要组成部分,参与了肿瘤发生、发展的各个方面。本文综述了上皮性卵巢癌（EOC）TME中脂质代谢的改变,包括脂肪酸氧化增强、其它几种脂肪酸含量的改变,其次是溶血磷脂信号在EOC中的研究进展,重点介绍了LPA在EOC的TME中的作用:促进卵巢癌细胞的增殖、削弱免疫监测、侵袭转移、对化疗药物的抵抗等。     

Impact of systemic and tumor lipid metabolism on everolimus efficacy in advanced pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs)

The mTOR inhibitor everolimus is effective against advanced pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs). However, it can cause metabolic adverse events, such as hyperglycemia, hypertriglyceridemia and hypercholesterolemia. In this work we aimed at evaluating the impact of systemic and tumor lipid metabolism on everolimus efficacy. We carried out a monocentric, retrospective study to correlate plasma triglyceride and cholesterol levels with the progression free survival (PFS) of advanced pNET patients treated with everolimus. In formalin fixed, paraffin embedded (FFPE) tumor specimens, we also assessed by mRNA quantification and immunohistochemistry the expression of acetyl-CoA carboxylase 1 (ACC1) and fatty acid synthase (FASN), two enzymes crucially involved in fatty acid biosynthesis, and we analyzed their impact on PFS. We evaluated 58 consecutive pNET patients who started everolimus between December 2006 and January 2015. Patients with higher plasma triglycerides during the first 3 months of treatment had an increased risk of disease progression (aHR 3.08, 95% CIs 1.15–8.21; p = 0.025). In 23 FFPE tumor specimens amenable for IHC evaluations, we found a positive correlation between ACC1 and FASN at both mRNA (r = 0.87, p = 0.00045) and protein (r = 0.68, p = 0.0004) level. Patients with higher ACC1 protein expression in metastatic lesions had significantly lower PFS when compared to patients with lower ACC1 levels (5.5 vs. 36 months; aHR 4.49, 95% CIs 1.08–18.72; p = 0.039). In conclusion, systemic and tumor lipid metabolism are associated with the PFS of everolimus-treated patients with advanced pNETs; based on these findings, dietary and pharmacological interventions targeting lipid metabolism could improve everolimus efficacy in this patient population.     

肠道微生物与乳腺癌发生发展关系及作用机制的研究进展

人体共生肠道微生物是一个动态系统，在宿主生理的各方面起到至关重要的作用，包括免疫成熟、新陈代谢、组织发展等，但同时也能诱发或促进乳腺癌等恶性肿瘤的发生发展。乳腺癌是世界范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，且呈迅速增长的趋势。近年来乳腺癌与肠道微生物的研究逐渐成为热点，本文基于肠道屏障、炎症反应和免疫应答及脂质代谢三个方面对肠道微生物在乳腺癌发生发展中的作用机制进行阐述，以把握乳腺癌的发展动向，为乳腺癌的预防和治疗提供理论支持。