载紫杉醇的PEG修饰的大黄酸偶联物胶束的表征、体外释放及药动学研究

目的 对载紫杉醇(paclitaxel,PTX)的聚乙二醇修饰的大黄酸偶联物[PEGylated carboxymethyl chiosan-rhein conjugate (polymeric),PTX/CRmP]胶束进行形态与结构表征,考察其体外(模拟血液环境中)释放情况及药动学特征。方法 通过透射电镜(transmission electron microscopy,TEM)、差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)、X射线衍射(X-ray diffraction,XRD)对胶束的粒径、形态及结构等方面进行评价;在pH 7.4磷酸盐缓冲液(含0.8 mol·L^-1水杨酸钠)中进行PTX/CRmP胶束的体外释放研究,计算PTX的累积释放率,绘制累积释放曲线;以大鼠为模型,尾静脉注射PTX/CRmP胶束后,通过药-时曲线、药动学参数等对其进行药动学研究。结果 TEM显示PTX/CRmP胶束呈类球形,粒径约160 nm,分布均匀;DSC和XRD显示PTX几乎全部被CPmP胶束包载入其内核中。PTX/CRmP胶束在pH 7.4磷酸盐缓冲液(含0.8 mol·L^-1水杨酸钠)中24 h内累积释放率为92.2%,药物释放速率显著慢于Taxol^®。药动学研究表明,与Taxol^®组相比,PTX/CRmP胶束中药物的分布和消除较慢,药-时曲线下面积显著增加,CRmP胶束能延长PTX半衰期及其在血液循环系统中的循环时间。结论 CRmP偶联物物理包载PTX于内核中所得的PTX/CRmP胶束,粒径小,在体外模拟血液pH环境中缓释,PTX生物利用度提高。     

紫杉醇pH敏感聚合物胶束的制备与评价

摘 要 目的：合成双嵌段共聚物材料聚（2-乙基-2-噁唑啉）-聚乳酸（PEOz-PLA）,制备紫杉醇pH敏感嵌段共聚物胶束,并对其体外性质进行评价。方法: 用¹ HNMR和红外光谱对聚合物结构进行表征,采用透析法制备紫杉醇载药胶束,对冻干胶束的冻干保护剂种类进行筛选,芘荧光探针法测定胶束的临界胶束浓度（CMC）,动态光散射法（DLS）对胶束的粒径分布进行测定,透析法测定载药胶束在不同pH条件下的体外释药行为。结果: 胶束的临界胶束浓度为25.63 mg·ml^-1,以10% 聚乙二醇4000作为冻干保护剂胶束复溶性好,粒径分布窄,胶束载药量为8.12%,包封率为69.33%,冻干胶束平均粒径为183.7 nm;在 pH 7.4释放介质中,胶束释药缓慢,而在pH 5.0条件下,胶束释药速率明显加快,体现出胶束释药行为的pH敏感性。结论: PEOz PLA 聚合物胶束制备工艺简单,其粒径、包封率和载药量可控,具有一定的缓释作用,为其进一步的药理与临床应用提供依据。     

还原响应型甲氨蝶呤/羟基喜树碱纳米粒的制备及体外评价

目的 合成药物-聚合物偶联物透明质酸-二硫键-甲氨蝶呤-亚油酸(hyaluronic acid-disulfide bond-methotrexate- linoleic acid,HA-SS-MTX-LA),并以其为载体包载羟基喜树碱(hydroxycamptothecin,HCPT)制备纳米粒(nanoparticles,NPs)(HA-SS-MTX-LA@HCPT NPs),考察该NPs的体外释药行为及体外抗肿瘤活性。方法 在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺的催化下,通过酰胺化反应合成药物-聚合物偶联物HA-SS-MTX-LA,并采用核磁共振氢谱、傅里叶变换红外光谱确证其化学结构。采用超声法制备HA-SS-MTX-LA NPs,以临界聚集浓度和粒径为指标,筛选获得LA和HA-SS-MTX的最佳投料比。以HCPT为模型药物,采用乳化溶剂挥发法包载药物,考察HA-SS- MTX-LA NPs的共载药性能。通过体外释放试验考察HA-SS-MTX-LA@HCPT NPs的还原响应性,采用MTT法考察其体外抗肿瘤活性。结果 成功制得HA-SS-MTX-LA NPs,LA和HA-SS-MTX的最佳摩尔投料比为1∶1,临界聚集浓度为60.50 mg×mL^-1,NPs粒径为(226.6±2.5)nm,PDI为0.180±0.036。HA-SS-MTX-LA@HCPT NPs的粒径为(257.59±1.41)nm,PDI为0.132±0.009,包封率为(72.46±0.73)%,载药量为(11.51±0.32)%。体外释放结果表明药物在高浓度谷胱甘肽条件下可快速释放,MTT试验结果表明HA-SS-MTX-LA@HCPT NPs对HepG2细胞和Bel-7402细胞生长具有显著的抑制作用。结论 制得的HA-SS-MTX-LA@HCPT NPs粒径均匀,包封率和载药量较高,具有良好的共载药性能、还原响应性和抗肿瘤活性,同时可进一步提高HCPT和MTX的体外抗肿瘤效果。     

还原响应型靶向自载药纳米粒的制备及其体外评价

目的 制备靶向性的自载药纳米粒(HA-ss-Bai NPs)，并考察其作为药物载体递送姜黄素(curcumin，Cur)的可行性。方法 制备二硫键连接的透明质酸(hyaluronic acid，HA)-黄芩苷(baicalin，Bai)聚合物，利用核磁共振氢谱(hydrogen nuclear magnetic resonance spectroscopy，¹H-NMR)、红外光谱(infrared spectroscopy，IR)确证聚合物的结构；采用超声法制备自组装纳米粒，并对其粒径、Zeta电位进行表征；采用芘荧光探针法测定纳米粒的临界聚集浓度(critical aggregation concentration，CAC)；测定载Cur纳米粒包封率和载药量；MTT试验考察载药纳米粒的体外抗肿瘤活性。结果 制备HA-ss-Bai NPs，最小粒径为(124.3±6.5) nm，CAC值为(0.023 8±0.003 5) mg·mL^–1。测得Cur/HA-ss-Bai NPs的粒径为(172.5±3.2) nm，载药量为(17.08±0.25)%，包封率为(51.23±3.97)%。体外释放表明药物在还原条件下可快速释放，MTT试验表明Cur/HA-ss-Bai NPs对HepG2肝癌细胞生长具有显著的抑制作用。结论 制备的Cur/HA-ss-Bai NPs粒径均匀、载药量较高，具有良好的还原响应性和抗肿瘤活性，同时提高了Bai与Cur的体外抗肿瘤效果。     

pH响应纳米载药系统DOX@MIL-101(Fe)-NH2/HA的制备及靶向抗肿瘤作用研究

目的 制备透明质酸(hyaluronan acid，HA)修饰的纳米金属有机框架MIL-101(Fe)-NH₂载药系统，并进行体外抗肿瘤活性评价。方法 采用溶剂热法制备MIL-101(Fe)-NH₂，通过物理吸附法制备HA修饰载阿霉素的DOX@MIL-101(Fe)- NH₂/HA(DMNH)。并利用扫描电子显微镜、X射线衍射仪、氮气吸附-脱附法等对所合成材料及载药系统进行表征。采用透析法考察了载药系统的体外释药行为，并利用激光共聚焦显微镜观察HepG2细胞对其摄取情况。结果 MIL-101(Fe)-NH₂形貌为规则的正八面体，比表面积和粒径分别为1 061.45 m²·g^-1和200 nm。载药后DMNH的尺寸均一，比表面积为205.84 m²·g^-1，粒径为300 nm。MIL-101(Fe)-NH₂的最佳载药率为65.3%，根据药物释放曲线，从装有阿霉素的MIL-101(Fe)-NH₂载药体系(DMN)、DMNH中释放阿霉素显示出时间和pH依赖性。细胞摄取试验结果显示DMNH较其他组别可以运输更多的阿霉素进入HepG2细胞。细胞毒性的结果证实在相同的药物浓度下，DMNH表现出更高的肿瘤细胞杀伤效率。结论 本研究制备的DMNH载药系统结构稳定、载药量和释药效率高，同时具有优异的肿瘤细胞靶向性及pH响应释放特性，在抗肿瘤药物靶向传输方面具有应用前景。     

替加氟-焦脱镁叶绿酸A胶束的制备

目的 以替加氟和焦脱镁叶绿酸A为原料合成缀合物,并将其制备成胶束,实现光动力治疗和化疗的协同抗肿瘤作用。方法 以丁二酸酐连接替加氟衍生物与焦脱镁叶绿酸A,通过核磁共振氢谱、质谱进行结构表征;通过溶剂挥发法制备载药胶束,以载药量、形貌、粒径、ζ电位、体外抗肿瘤活性等对载药胶束进行制剂学评价。结果 替加氟-焦脱镁叶绿酸A复合物的结构得以确证;通过马尔文激光粒度仪和透射电镜验证所制备载药胶束粒径为143.9 nm,粒度均一;载药胶束可持续释药72 h以上,且激光照射可加速药物释放;载药胶束经激光照射可增强体外抗肿瘤效果,IC50值为14.81 μg•mL^-1,其细胞毒性相较于单独给药替加氟增加至1.43倍。结论 替加氟-焦脱镁叶绿酸A前药负载的胶束可实现替加氟的缓释作用,并可通过光动力治疗联合化疗有效提高替加氟体外抗肿瘤效果。     

N-辛基-O,N-羧甲基壳聚糖聚合物胶束对紫杉醇的增溶、缓释及其安全性初步评价

本文合成了一系列两亲性壳聚糖衍生物N-辛基-O,N-羧甲基壳聚糖(OCC)，以透析法制备紫杉醇(PTX)-OCC载药聚合物胶束，并考察疏水烷基取代度对包封率、载药量、粒径和zeta电位的影响，通过透射电镜(TEM)观察其形态结构，并以市售制剂为对照；通过体外溶血实验、豚鼠急性过敏实验及小鼠尾静脉注射急性毒性实验初步评价其安全性。结果表明，OCC对PTX有良好的增溶效果，在疏水基取代度为37.9%～58.6%时，载药量为24.9%～34.4%，包封率为56.3%～89.3%，且随着疏水辛基取代度的增加，载药量和包封率皆显著提高。疏水烷基链进一步提高则可能破坏胶束亲水疏水平衡而导致载药能力降低；载药胶束粒径为186.4～201.1 nm，随疏水烷基取代度的增加而减小， zeta电位为-47.5～-50.9 mV，疏水烷基取代度对其无显著影响，TEM照片显示该聚合物胶束为规则球形结构，粒径分布均匀。OCC对紫杉醇具有优良的缓释效果，未见突释，15 d累计药物释放量在60%～95%，缓释能力随疏水基取代度的增加而增强。溶血实验、 豚鼠急性过敏实验和小鼠尾静脉注射急性毒性实验结果表明，PTX-OCC溶血性和急性过敏反应低于市售制剂， PTX-OCC小鼠尾静脉注射的LD₅₀及95%可信限为134.4(125.0～144.6) mg·kg^-1，为市售制剂LD₅₀的2.7倍。初步认为PTX-OCC是安全可靠的静脉注射用纳米制剂。     

紫杉醇Pluronic P105聚合物胶束的制备、表征与逆转肿瘤多药耐药性的体外研究

药物递送系统是克服肿瘤多药耐药性(MDR)的一种新策略。本文以聚合物胶束系统和难溶性药物紫杉醇(PTX)为研究对象，旨在制备一种新型的PTX给药系统，既能增溶难溶性药物，又具有克服肿瘤MDR的能力。以Pluronic P105为载体，采用固体分散-水化法制备PTX聚合物胶束，并以星点设计-效应面优化法进行处方优化。对其粒径、体外释放等性质进行表征后，以人耐药卵巢癌细胞SKOV-3/PTX为细胞模型，体外评价PTX聚合物胶束的细胞摄取及其逆转肿瘤细胞耐药性的作用。结果显示，聚合物胶束制剂的载药量约为1.1%、药物浓度约为700 μg·mL^-1、平均粒径约为24 nm。胶束制剂与普通制剂(Taxol)在6 h内的累积释放分别为45.4%和95.2%，前者具有较强的缓释作用；胶束制剂与Taxol对SKOV-3/PTX的IC₅₀值分别为1.14和5.11 μg·mL^-1，二者的耐药逆转指数(RRI)分别为9.65和2.15。胶束制剂可促进耐药细胞对P-糖蛋白(P-gp)底物(PTX或Rhodamine-123)的摄取。结果表明，Pluronic P105可有效增溶难溶性药物PTX，并形成具有较强缓释作用的纳米级聚合物胶束制剂，该制剂可显著提高PTX对人卵巢癌耐药细胞的细胞毒性，能逆转其耐药性。     

川芎嗪PEG-PE纳米胶束的体外评价、细胞摄取及抗心肌细胞凋亡研究

目的 制备川芎嗪PEG-PE纳米胶束,并评价该纳米胶束的细胞摄取和抗心肌细胞凋亡效果。方法 采用薄膜水化法制备川芎嗪PEG-PE纳米胶束,并进行表征。采用体外释药、细胞摄取和细胞凋亡试验对该载药系统进行评价。结果 川芎嗪PEG-PE纳米胶束粒径为（15.8±0.9） nm,Zeta电势为-（20.5±0.4） mV,载药量为（5.7±0.3）%,包封率为（87.2±5.4）%。电镜结果表明川芎嗪PEG-PE纳米胶束呈形态规则的圆球型结构;采用芘测定法测定PEG-PE纳米胶束的临界胶束浓度约为5.3 μg·mL^-1;细胞摄取试验结果表明,PEG-PE纳米胶束可以增强药物的细胞摄取量,细胞外残留量减少;川芎嗪PEG-PE纳米胶束在10%胎牛血清DMEM培养基稳定性良好,采用异丙肾上腺素诱导心肌细胞凋亡,Hoechst染色提示凋亡心肌细胞出现了大量形态学改变,而川芎嗪PEG-PE纳米胶束可以明显减少凋亡细胞和促凋亡Caspase-3活性、抑制促凋亡蛋白Bax表达,提高抗凋亡蛋白Bcl-2表达,均显著优于川芎嗪（P<0.01）。结论 川芎嗪PEG-PE纳米胶束具有粒径小,载药量高,释药缓慢等优势,可很大程度上提高川芎嗪的心肌细胞摄取量,增强药物的抗心肌细胞凋亡作用。     

塞来昔布载药胶束的制备与表征

摘 要 目的：以聚乙二醇单甲醚 聚乳酸（mPEG PLA）嵌段共聚物为载体材料制备塞来昔布载药胶束并评价其药剂学性质。方法: 采用薄膜分散法制备塞来昔布载药胶束,采用单因素试验法初步筛选塞来昔布载药胶束的处方和制备工艺,并采用Box Behnken效应面法进一步优化。评价了载药胶束的微观形态、粒径分布、Zeta电位等理化性质,并采用动态膜透析法考察载药胶束的体外释药情况。结果:透射电镜显示塞来昔布载药胶束粒径均一,成球状分布,平均粒径为（35.6±15.1）nm,多聚分散系数（PdI）为（0.152±0.05）,Zeta电位为（-24.6±2.9）mV;塞来昔布载药胶束在0.5%十二烷基硫酸钠（SDS）磷酸盐缓冲液（pH6.8）中24 h累积释放81.5%。结论:采用Box Behnken效应面法优化塞来昔布载药胶束处方与制备工艺是简单、可行的。     

Comparison of the choleretic properties of bile acids

The choleretic properties of cholic, chenodeoxycholic, and deoxycholic acid and their taurine and glycine conjugates were compared to their ability to form micelles. It has previously been concluded that deoxycholate has the lowest critical micellar concentration; chenodeoxycholate is slightly higher and cholic is much higher. Conjugation with glycine and taurine has little or no effect on the critical micelle concentration. Since the choleretic properties of bile salts are thought to be directly proportional to their osmotic activities, one might suspect that deoxycholic acid would be the least choleretic, chenodeoxycholic slightly more choleretic and cholic much more choleretic, with little difference between the conjugated and unconjugated forms. However, in the present study, cholic, chenodeoxycholic and taurocholic acid produced similar increases in bile flow (450–700 μl/kg) after an equimolar dose (55 μM/kg). Except for the conjugation of deoxycholic acid with taurine, conjugation of these bile acids with glycine or taurine always decreased the choleretic properties of the bile acids. Therefore, it has been concluded that there is not a good correlation between the in vitro osmotic properties of bile acids and their ability to increase bile flow.     

抗癌活性成分满五酸等三个化合物的分离和鉴定

从产于四川宜宾翼梗五味子果实中,分得抗癌活性成分满五酸(1),同时分得schizandronic acid(2)和cuparenic acid(3),结构由与标准化合物比较光谱数据和物理常数而确证。     

HPLC法测定熊去氧胆酸片有关物质的含量

[摘要]目的：建立高效液相色谱法测定熊去氧胆酸片有关物质含量的方法。方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液（pH3.0）-甲醇-乙腈（35:37:28）为流动相，示差折光检测器测定。结果：在选定的色谱条件下，各成分可达到很好的分离，7-酮基胆石酸、胆酸、鹅去氧胆酸、胆石酸分别在0.05~2.00，0.05~2.00，0.05~2.00，0.10~2.00mg·mL-1的范围内线性关系良好(r>0.9989)；精密度、稳定性试验的RSD均不大于0.5%；回收率分别为100.1%、99.8%、100.7%和101.9%（n=9,RSD<1.4%）。7-酮基胆石酸、胆酸、鹅去氧胆酸、胆石酸定量限分别为3.0、2.5、7.0、20μg·mL-1，检测限分别为0.8、0.7、2.0、3.5μg·mL-1。测定供试品两批，供试品一7-酮基胆石酸检出量为0.03%，胆酸和胆石酸均未检出，鹅去氧胆酸检出量为0.66%；供试品二7-酮基胆石酸、鹅去氧胆酸检出量均为0.10%，胆酸和胆石酸均未检出。结论：该方法灵敏度高，专属性强，适于测定熊去氧胆酸片中有关物质的含量。     

Pomegranate (<Emphasis Type="Italic">Punica granatum</Emphasis>) pure chemicals show possible synergistic inhibition of human PC-3 prostate cancer cell invasion across Matrigel™

Summary Four pure chemicals, ellagic acid (E), caffeic acid (C), luteolin (L) and punicic acid (P), all important components of the aqueous compartments or oily compartment of pomegranate fruit (Punica granatum), and each belonging to different representative chemical classes and showing known anticancer activities, were tested as potential inhibitors of in vitro invasion of human PC-3 prostate cancer cells in an assay employing Matrigel™ artificial membranes. All compounds significantly inhibited invasion when employed individually. When C, P, and L were equally combined at the same gross dosage (4 μ g/ml) as when the compounds were tested individually, a supradditive inhibition of invasion was observed, measured by the Kruskal-Wallis non-parametric test.An erratum to this article can be found at     

Antitumor triterpenes from medicinal plants

Thirteen kinds of naturally occurring or derivatised triterpenes, reported to have an antitumoral property, were reinvestigated on the basis of their direct cytotoxicity or the inhibitory activity on cell growth against five kinds of cultured human tumor cells,i. e., A-549, SK-OV-3, SK-MEL-2, XF498 and HCT15,in vitro. Ursonic acidIII, betulinic acidVIII, betulonic acidX and glycyrrhetinic acidXI were exhibited a marked inhibition on cell growth.     

HPLC同时测定升麻中三个酚酸类成分的含量

目的建立快速测定升麻中咖啡酸、阿魏酸及异阿魏酸含量的HPLC方法。方法色谱柱为C18柱(4.6 mm×250 mm,5μm);流动相:乙腈-0.01%磷酸梯度洗脱;柱温:30℃;检测波长:320 nm;流速:1.0 ml/min。结果咖啡酸、阿魏酸、异阿魏酸分别在5.78~115.6μg/ml(r=0.9998,n=6),4.03~80.60μg/ml(r=1,n=6),16.45~329.00μg/ml(r=1,n=6)范围内线性关系良好,回收率在97.6%~101.5%。结论建立的方法准确可靠,可以用于测定升麻中咖啡酸、阿魏酸、异阿魏酸的含量。     

HPLC测定L-天门冬氨酸中的有关物质

目的建立L-天门冬氨酸中羟基丁二酸、丁二酸和富马酸等有关物质的检查方法。方法采用HPLC法,使用AQ C18色谱柱,0.01 mol.L-1的磷酸二氢钾水溶液(磷酸调pH3)为流动相,检测波长200 nm。结果主成分和杂质可完全分离。结论建立的方法灵敏、专属,可用于L-天门冬氨酸中有关物质的测定。     

Oral antipyretic therapy: Evaluation of the N-aryl-anthranilic acid derivatives mefenamic acid,tolfenamic acid and flufenamic acid

Summary The antipyretic activity of three N-aryl-anthranilic acid derivatives, mefenamic acid, tolfenamic acid and flufenamic acid, was compared and their optimal antipyretic dose determined in a trial in 87 children (aged 5 months to 15 years), who suffered from infections and fever exceeding 38.5°C. Tolfenamic acid proved to be the most potent antipyretic agent of the three drugs; it was eight times more powerful than mefenamic acid and three times more powerful than flufenamic acid. The optimal antipyretic doses were: mefenamic acid 4 mg/kg, tolfenamic acid 0.5 mg/kg and flufenamic acid 1.5 mg/kg. It is evident that the antipyretic activity of these anthranilic acid derivatives is even greater than their antirheumatic effect, the difference being most noticeable in the case of tolfenamic acid.