表面等离子共振技术在阿尔茨海默病相关研究中的应用

表面等离子共振是近年来迅速发展的用于分析生物分子相互作用的一项技术.该技术无需标记、特异性强、灵敏度高、样品用量小,可实现在线连续实时检测,被广泛应用于蛋白质组学、细胞信号转导、受体-配体相互作用等领域,近年来也逐渐用于以β淀粉样蛋白和tau蛋白为靶标的阿尔茨海默病发病机制及药物筛选等相关研究中.本文主要就表面等离子体共振技术生物传感器的基本原理及其在阿尔茨海默病相关研究中的应用做一综述.     

脑脊液生物学标志物在阿尔茨海默病早期诊断中的作用

<正>阿尔茨海默病是一种多因素所致的复杂神经变性疾病,因长期、慢性、进行性脑组织损害而出现一系列认知功能障碍的临床综合症状,也是老年期痴呆最为常见的发病原因。组织病理学以β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、神经原纤维缠结(NFTs)形成、神经胶质细胞炎症反应和突触功能异常,脑血管淀粉样变和大量神经元缺失,明显脑萎缩为典型特征。目前,阿尔茨海默病尚无有效的治疗方法,究其原因是发病机制不明,缺乏早期诊断方法和标准。以往对阿尔茨海默病的临床诊断标准主要集中在对痴呆的鉴别和定性,因此明确诊断仅说明疾病处于晚期阶段,神经元损伤呈不可逆状态,药物治疗仅为缓解症状,不能治愈疾病。2011年,美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病学会(NIA-AA)发布新的临床诊断指南,对阿尔茨海默病痴呆、痴呆     

阿尔茨海默病发病机制与诊断治疗方法关联性研究进展

神经细胞外β淀粉样蛋白（Ap）沉积和神经细胞内神经纤维缠结（NFTs）是阿尔茨海默病（AD）早期特征性病理标志,并可能导致继发性神经元丢失和轴突退行性变。目前临床诊断主要集中在病史、神经系统检查、神经心理评估来进行定量和定性分析,不能对临床前期AD做出有效评价,AD患者脑中出现上述病理改变后数年甚至数十年后才会出现临床症状。因此,若能针对AD病理进展的病理标记物早期诊断和关键靶点进行干预,对AD的疗效及预后有极为重要的作用。     

从全身角度对阿尔茨海默病发病机制及预防与治疗初步探索

阿尔茨海默病患病率高,是影响老年人群健康的重要疾病,目前尚无有效预防与治疗方法。传统认为,阿尔茨海默病是中枢神经系统疾病;近年研究显示,系统因素与阿尔茨海默病存在密切关系。我国国民经济和社会发展第十二个五年规划(简称"十二五")时期,第三军医大学大坪医院王延江教授研究团体从中枢和外周两种途径探讨阿尔茨海默病发病机制、干预靶点、β-淀粉样蛋白(Aβ)清除途径和药物:(1)揭示神经营养因子受体p75调控脑组织Aβ过度产生和清除的新机制。(2)发现外源性Aβ进入脑组织参与阿尔茨海默病的发生与发展,揭示阿尔茨海默病的外周机制。(3)证实外周途径清除Aβ的有效性,提出外周途径清除Aβ的阿尔茨海默病预防与治疗新策略。进而在上述研究基础上提出阿尔茨海默病系统观,为从全身角度探讨疾病发病机制及诊断与治疗策略提供新的思路。     

阿尔茨海默病早期诊断生物学指标研究进展

阿尔茨海默病（AD）是老年人群痴呆的主要病因,本文就目前阿尔茨海默病的主要生物学指标进行综述,包括淀粉样蛋白及β淀粉样蛋白、Tau蛋白、APOEε4与apoE蛋白、炎症因子以及神经递质等有助于预测AD的发病风险并作出早期诊断。     

脑内β淀粉样蛋白清除的研究进展

脑内β淀粉样蛋白(Aβ)的清除主要包括细胞外降解、细胞内吞和外流转运。Aβ降解酶包括neprilysin、内皮素转化酶、胰岛素降解酶、血管紧张索转换酶、纤溶酶和基质金属蛋白酶-9等。细胞内吞由低密度脂蛋白受体相关蛋白和清道夫受体介导。转运清除包括血脑屏障转运和非特异性脑间质液泵流清除。针对上述三种清除途径,出现了以此为切入点的三种新的阿尔茨海默病治疗策略,包括上调Aβ降解酶基因表达或增加其活性以及促进细胞内吞清除和外流转运等干预措施。     

阿尔茨海默病早期诊断研究进展

阿尔茨海默病是发病率较高且受到广泛重视的神经变性病,其发病机制尚未阐明,主要与β-淀粉样蛋白沉积、tau蛋白过度磷酸化、胆碱能神经元缺失有关。阿尔茨海默病的治疗以对症治疗为主,且无法逆转病程,因此早期诊断尤为重要。本文拟对近年阿尔茨海默病早期诊断研究进展进行综述,以期准确预测轻度认知损害进展至阿尔茨海默病进程,为早期诊断与有效治疗提供参考。     

血管性痴呆的生物学标记物研究进展

血管性痴呆与阿尔茨海默病、混合性痴呆的鉴别诊断面临困难。目前应用的血管性痴呆临床诊断标准的敏感度和特异度偏低。近年一些生物学标记物作为病理生理过程的客观指标被应用于与血管性痴呆的诊断和鉴别诊断。这些生物学标记物包括结构影像学、正电子发射断层扫描（positron emission tomography,PET）、脑脊液标记物[淀粉样β多肽（Amyloidβ-peptide,Aβ）和tau蛋白]、血浆细胞因子和脑血管血液动力学检查等。初步的研究结果提示脑脊液Aβ和脑的脱氧葡萄糖-PET显像对于血管性痴呆的诊断和鉴别诊断具有较高的应用价值。     

阿尔茨海默病脑β淀粉样蛋白的PET显像

阿尔茨海默病（AD）的特征性病理改变是老年斑形成及神经纤维缠结的出现。目前利用正电子发射断层扫描进行活体早期AD的诊断是公认的安全可靠的方法。本文对近年用于诊断早期ADβ淀粉样蛋白的PET显像剂的研究和进展进行简要回顾。     

下期内容预告

正本刊2021年第11期报道专题为痴呆及相关认知功能障碍,重点内容包括:痴呆诊断中PET临床合理化应用中国专家共识(2021版);应重视早期阿尔茨海默病非药物治疗;睡眠障碍与阿尔茨海默病研究进展;脑胆固醇稳态失衡对阿尔茨海默病影响及分子机制研究进展;癌症相关认知功能障碍研究进展;Aβ1～42诱导KATP亚基Kir6.2/SUR1蛋白表达的信号转导通路研究;红系前体细胞在阿尔茨海默病中作用机制研究;阿尔茨海默病自主神经功能障碍特征;阿尔茨海默病并发脑白质病变患者认知功能及精神行为特征;PS-1基因突变致早发性阿尔茨海默病两例报道并文献复习;     

尿激酶型纤溶酶原激活因子及其受体与阿尔茨海默病

尿激酶型纤溶酶原激活因子（urokinase-plasminogen activator，uPA）是一种多效细胞因子，参与多种病理生理过程；uPA系统可通过调节纤溶酶的活性降解p淀粉样蛋白（amyloid β protein，Aβ）及降低其神经毒性。目前研究认为Aβ神经毒作用是多种因素导致阿尔茨海默病发病的共同通路。该文就uPA及其特异受体（urokinase-plasminogen activator receptor，uPAR）的结构、功能、基因多态性以及与阿尔茨海默病的关系作一综述。     

α-分泌酶与阿尔茨海默病的治疗

淀粉样前体蛋白(APP)在脑内经β和γ分泌酶的作用生成β淀粉样蛋白(Aβ),也可在α和γ分泌酶的作用下从Aβ序列内部进行降解,生成sAPPα而避免Aβ的生成,sAPPα可对神经细胞产生神经营养和神经保护作用。Aβ在脑内沉积从而对细胞造成毒性作用即Aβ毒性学说被认为是阿尔茨海默病(AD)发病机制之一。目前AD的治疗策略主要集中于抑制β分泌酶和γ分泌酶的研究。新近的研究显示,一类属于解聚素和金属蛋白酶(主要指ADAM10、ADAM17和ADAM9)分子具有α分泌酶的功能,提高α分泌酶的表达可以降低Aβ,有可能在AD的治疗中具有潜在作用。     

缺氧与阿尔茨海默病:低氧诱导因子-1的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是最常见的老年神经变性疾病,其临床诊疗重视“早期发现、早期诊断、早期治疗”.体液或脑内有特定的AD生化、病理等改变,但未出现临床症状的AD称为临床前期阿尔茨海默病(Preclinical AD,PCAD).确定PCAD的危险因素,并进行早期干预对AD的防治有重要意义.缺氧是临床上常见的疾病病理过程,也是AD等多种神经变性疾病的重要危险因素.缺氧导致AD或促进AD病程进展的可能机制受到了广泛的关注和研究,本文就缺氧导致β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、tau蛋白异常磷酸化和神经元变性死亡的机制进行了综述,着重讨论了低氧诱导因子(hypoxia inducible factor 1,HIF-1)在其中的复杂作用.     

1H-MRS在阿尔茨海默病中的临床应用进展

阿尔茨海默病是目前最常见的痴呆类型,临床上主要依靠NINCDS-ADRDA的阿尔茨海默病标准来诊断.因此,早期诊断困难,且受主观因素影响较大.随着近年来磁共振技术的迅速发展,质子磁共振波谱(1H-MRS)作为检测人体内生化物质改变的无创性手段,将在阿尔茨海默病的诊断、病程监测和疗效观察等方面起到重要作用.     

脑脊液生物学标志物诊断阿尔茨海默病与血管性痴呆

目的探讨脑脊液β-淀粉样蛋白（Aβ1～42）、tau蛋白和磷酸化tau蛋白诊断阿尔茨海默病与血管性痴呆的敏感性和特异性。方法采用酶联免疫吸附法检测阿尔茨海默病与血管性痴呆患者脑脊液中Aβ1～42、tau蛋白和磷酸化tau蛋白浓度的变化,根据受试者工作特征曲线观察脑脊液中这3种生物学标志物用于诊断阿尔茨海默病与血管性痴呆的敏感性和特异性;采用单因素方差分析以及受试者工作特征曲线对所获结果进行统计学分析。结果阿尔茨海默病组患者脑脊液Aβ1～42浓度低于对照组（P=0.010）,tau蛋白浓度高于对照组（P=0.001）和血管性痴呆组（P=0.030）,磷酸化tau蛋白浓度高于对照组（P=0.004）。脑脊液Aβ1～42、tau蛋白和磷酸化tau蛋白用于诊断阿尔茨海默病的敏感度为60.00%～96.70%,特异度可达70.00%～90.00%。Aβ1～42、tau蛋白和磷酸化tau蛋白联合检测可提高阿尔茨海默病与血管性痴呆鉴别诊断的敏感性和特异性,敏感度可达86.57%,特异度为90.00%。结论脑脊液Aβ1～42、tau蛋白和磷酸化tau蛋白浓度的变化,不仅对诊断阿尔茨海默病具有较高的敏感性和特异性,而且亦可作为阿尔茨海默病与血管性痴呆鉴别诊断的生物学指标。     

基于阿尔茨海默病病理假说的新药研发现状及展望

概述:β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉积形成的老年斑和高度磷酸化Tau蛋白导致的神经原纤维缠结是阿尔茨海默(Alzheimer's disease,AD)的病理特征,目前胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂是治疗AD的主流药物,都定向作用于Aβ或者Tau蛋白.过去20年,许多基于阿尔茨海默病病理假说的新药都处于临床试验阶段.那些Aβ单克隆抗体和v分泌酶抑制剂等新药定向作用于Aβ的病理通路.那些可抑制神经原纤维缠结和生成抗Tau蛋白抗体的新药则定向作用于Tau蛋白的病理通路.但至今尚没有根本性突破性的好消息.中国目前的研究似乎让人看到一丝曙光,一些具有完全自主知识产权的治疗AD新药正处在Ⅱ期或Ⅲ期临床试验中.     

基于阿尔茨海默病病理假说的新药研发现状及展望（英文）

概述:β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉积形成的老年斑和高度磷酸化Tau蛋白导致的神经原纤维缠结是阿尔茨海默(Alzheimer's disease,AD)的病理特征,目前胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂是治疗AD的主流药物,都定向作用于Aβ或者Tau蛋白。过去20年,许多基于阿尔茨海默病病理假说的新药都处于临床试验阶段。那些Aβ单克隆抗体和γ分泌酶抑制剂等新药定向作用于Aβ的病理通路。那些可抑制神经原纤维缠结和生成抗Tau蛋白抗体的新药则定向作用于Tau蛋白的病理通路。但至今尚没有根本性突破性的好消息。中国目前的研究似乎让人看到一丝曙光,一些具有完全自主知识产权的治疗AD新药正处在II期或III期临床试验中。     

阿尔茨海默病分子PET影像技术研究进展

阿尔茨海默病是老年人群中最普遍的神经退行性疾病，其特征性的病理改变为淀粉样蛋 白沉积和神经原纤维缠结。近些年来，分子PET影像技术突飞猛进，为研究阿尔茨海默病的病理过程 提供了有效方法。虽然很多影像技术还处于早期研究阶段，但有一些已在临床上得到广泛应用。现综 合近年来相关研究，对阿尔茨海默病诊断中常用的分子PET影像技术进展作一综述。     

主观认知下降临床研究进展

主观认知下降是患者存在认知功能下降主诉但无客观临床证据的阿尔茨海默病临床前期阶段,被认为是早于轻度认知损害的更早阶段,进展为阿尔茨海默病的风险较高。目前国内对主观认知下降的认知有限,本文从主观认知下降概念、流行病学、研究框架、相关影响因素、与阿尔茨海默病关系,以及神经心理学测验、影像学研究进展进行综述,为临床早期诊断阿尔茨海默病提供可能。     

淀粉样前体蛋白β切割的调控(英文)

阿尔茨海默病是造成老年人痴呆的首要因素。淀粉样蛋白级联假说认为β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的致病因子,其在大脑中的含量高低对疾病的发生有重要意义。β淀粉样蛋白由淀粉样前体蛋白相继经β和γ分泌酶切割产生,而α分泌酶的切割既排除了β淀粉样蛋白的形成,又能产生具有神经保护作用的片段。因此,抑制β或γ切割,或者增强α切割,都可以减少β淀粉样蛋白的积累,改善阿尔茨海默病的病理表现。淀粉样前体蛋白切割的调控机理,目前已被广泛研究。本文就淀粉样前体蛋白β切割的调控机理作一综述。