炎症小体NLRP3信号通路调控机制及其小分子靶点抑制剂的研究进展

炎症反应是机体常见的生理、病理活动,炎症小体在该反应中发挥重要调控作用。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3,NLRP3）是炎症小体中关键的调控蛋白之一。研究发现激活NLRP3的刺激因子及其相关分子调控信号通路与多种疾病的发生、发展密切相关,并越来越受到广泛关注,是临床药物研究开发的前沿热点方向。总结NLRP3炎症小体的生物结构、调控功能、信号通路和作用机制等研究进展,并梳理与其相关靶点抑制剂的研究结果,对开展炎症相关疾病的新靶标药物发现及其临床应用研究具有重要的参考价值。     

线粒体自噬与NLRP3炎症小体调控通路及中医药干预的关系研究进展

线粒体能通过自噬选择性地去除损伤的线粒体,以控制线粒体的质量并确保线粒体的功能,从而实现微调线粒体的数量来维持能量代谢。NLRP3炎性小体是机体固有免疫重要成分,可由多种类型病原体或危险信号启动激活,对许多疾病的发生与发展起着至关重要的作用。而线粒体自噬在NLRP3炎症小体激活过程中,通过作用于诸多环节发挥负调节作用。近年来,中医药在线粒体代谢与调控通路方面的研究发展迅速,线粒体自噬和NLRP3炎症小体调控通路被认为是潜在的强有力的中医药干预疾病靶点。本文通过对线粒体自噬的主要通路与NLRP3炎症小体的调控通路及中医药对线粒体自噬和NLRP3炎症小体的影响在疾病中的作用进行综述,以期为中医药通过线粒体自噬和NLRP3炎症小体途径防治疾病尤其是代谢性与心脑血管疾病的研究提供借鉴和新的思路。     

Nupr1/ERS/NLRP3炎性小体在甲基苯丙胺诱导的神经毒性中的作用

毒品滥用给社会、经济、政治和人们身心健康带来严重危害,已成为许多国家普遍关注的世界性社会问题。甲基苯丙胺(methamphetamine,METH),属于苯丙胺类兴奋剂,俗称“冰毒”。根据我国最新毒品报告显示,METH滥用已成为我国滥用人数最多的毒品。核蛋白1(nuclear protein 1,Nupr1)和内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)参与机体多种功能的调节。NLRP3炎性小体是一种复合体,在炎症反应中发挥重要作用。大量研究表明,毒品滥用或在某些疾病发展过程中,可激活Nupr1以及氧化应激和ERS,从而激活NLRP3炎性小体,使IL-1β和IL-18大量释放,从而诱导炎症反应,该过程可诱导细胞炎症性死亡(又称细胞焦亡),从而增加毒品滥用的毒性作用和疾病的发展。Nupr1、ERS和NLRP3炎性小体在甲基苯丙胺诱导神经毒性作用中发挥重要作用,本文主要从Nupr1、ERS和NLRP3炎性小体对甲基苯丙胺毒性作用机制方面进行综述,旨在为进一步研究甲基苯丙胺毒性作用机制提供参考。     

NLRP3及其抑制药物在肾缺血/再灌注损伤中的研究进展

Nod样受体蛋白3(Nod-1ike receptor protein 3,NLRP3)是肾脏中最具代表性的炎症小体,在肾缺血/再灌注损伤(renal-ischemic reperfusion injury, RIRI)的进程中,NLRP3可通过炎症小体依赖途径和非炎症小体依赖途径介导疾病发生,并且在被多种途径激活后可导致损伤进一步加重;多项研究表明,多种药物或化合物可通过抑制NLRP3激活来减轻RIRI。因此,研究RIRI中NLRP3的致病机制、激活途径以及抑制药物或化合物至关重要,该文将对以上研究的最新进展进行综述。     

基于NLRP3炎症小体探讨中药抗炎作用的研究现状

炎症小体是一种细胞内多蛋白复合体,是人体组织受损后构成局部炎性微环境复杂体系的重要成分。当炎症小体被激活后诱导胱天蛋白酶-1(caspase-1)的活化,介导促炎细胞因子的成熟及分泌,如白细胞介素(IL)-1β和IL-18,并诱导细胞的焦亡,在调节宿主对病原体感染的免疫应答和细胞损伤的组织修复中发挥着重要作用。由NOD样受体蛋白3(NLRP3)、胱天蛋白酶-1前体(pro-caspase-1)和衔接蛋白凋亡相关斑点样蛋白(ASC)组成的NLRP3炎症体是目前研究的最为深入和广泛的炎症小体类型,在炎症调节过程中起着至关重要的作用。当NLRP3炎症小体被激活后,产生和释放炎症介质,参与多种炎症疾病的发生与发展。中医药能够通过抑制NLRP3炎症小体,改善多种疾病的病理状态,发挥防治多种炎症疾病的作用,包括心血管系统疾病、关节炎症、糖尿病等。本文系统性地梳理了NLRP3炎症小体在多种炎症疾病中的作用机制,并总结了中药复方、中药单体及中药提取物作用于NLRP3炎症小体治疗炎症疾病的最新研究报道,以期为多种炎症疾病的发病机制及药物治疗的深入研究提供新思路。     

NLRP3炎症小体在眼科疾病的研究进展

NOD样受体家族中的NLRP3蛋白小体是先天免疫系统的一个重要组成部分,其可被多种刺激激活,包括离子通量、线粒体功能障碍、活性氧的产生和溶酶体损伤,通过介导含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1(caspase-1)激活及促炎细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-18(IL-18)的分泌,从而导致各种类型的细胞焦亡。在眼科疾病中,很多发病机制及其激活方式目前尚未清楚,但通过对NLRP3炎症小体的研究探索,使年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、干眼症、青光眼等疾病的发病过程和机制更加清晰。现就NLRP3炎症小体的生物学特征及其激活和调控机制,及其对相关眼部疾病的关系和最新研究现状做一综述。     

NLRP3炎性体在心肌缺血再灌注损伤中作用的研究进展 #br#

炎性体是一种大分子多蛋白复合体,是固有免疫的重要组成成分。核苷酸结合寡聚化结构域受体蛋白3（NLRP3）炎性体是目前被研究得最多的炎性体。NLRP3炎性体由NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）及pro-半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶（caspase）-1组成。当细胞受到刺激时,NLRP3被激活并能够通过结合蛋白ASC招募procaspase-1,形成NLRP3炎性体。在NLRP3炎性体的作用下,pro-caspase-1被激活成为caspase-1,最终导致白细胞介素（IL）-1β和IL-18的成熟与分泌,引起一系列炎症反应。NLRP3炎性体在动脉粥样硬化、2型糖尿病、癌症等多种疾病中有重要作用,并且越来越多的证据表明NLRP3炎性体亦在心肌缺血再灌注损伤中发挥重要作用。本文介绍了NLRP3炎性体的基本结构和功能,并综述了NLRP3炎性体在心肌缺血再灌注损伤中作用的研究进展。     

NLRP3炎性小体与糖尿病心肌病的发生发展

糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病特异性心脏并发症,可独立于冠状动脉疾病、高血压或瓣膜性心脏病发生。目前公认的发病机制包括高血糖、蛋白非酶糖基化、氧化应激、钙离子转运异常等,其中炎症是导致左心室舒张功能障碍的独立因素。NLRP3是最常见的炎性小体,可诱导分泌IL-1β、IL-18等促炎细胞因子以及介导细胞焦亡。DCM发生时NLRP3表达上调,加剧胰岛β细胞功能受损、心肌损伤、心肌纤维化进程。已有研究证实,中药可通过抑制NLRP3炎性小体的启动和活化,以及其下游基因的表达,改善DCM心脏功能。本文就NLRP3炎性小体参与DCM发生及中药干预作用进行综述。     

中医药调控NLRP3炎性小体治疗脓毒症的研究进展

脓毒症（sepsis）是目前最普遍的感染性疾病之一,炎性反应是脓毒症由轻度转化为脓毒症休克的重要机制。NOD样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3,NLRP3）炎性小体是人体内的一种蛋白复合物,受多种因素调控,可触发机体的免疫反应与细胞焦亡。当体内NLRP3炎性小体调控机制失衡,过度的炎性...     

双硫仑在炎症相关疾病中作用的研究进展

双硫仑作为FDA批准的戒酒药在临床上被广泛使用。双硫仑主要通过抑制NLRP3炎症小体活化、Gasdermin D蛋白膜孔形成、中性粒细胞胞外捕网的形成及释放、抑制核转录因子κB激活等机制，抑制炎症反应并改善炎性相关疾病。此外，双硫仑与其他药物联合使用可提升其抗炎作用。现对双硫仑抗炎作用的分子机制及其在炎性疾病中的作用进行综述，以期为双硫仑作为抗炎药物的应用提供参考。     

NLRP3炎性小体与糖尿病心肌病的研究进展

糖尿病心肌病(DCM)是由糖尿病导致的特异性心脏病, 独立于其他心血管疾病。关于DCM的发病机制尚不十分明确, 研究发现, 炎症在DCM的发生、发展过程中起到了重要作用。随着NLRs家族的发现, NLRP3炎性小体与DCM的研究越来越多。大量证据表明NLRP3能够介导促炎因子的释放和细胞焦亡, 参与DCM的病理生理过程。本文就NLRP3炎性小体的基本知识、NLRP3与DCM的关系以及DCM中靶向NLRP3的治疗药物进行系统综述。     

亚低温治疗对缺血-再灌注损伤大鼠脑组织中NLRP3炎性小体表达的影响

目的 探讨亚低温治疗对缺血-再灌注(I-R)损伤大鼠脑组织中核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体表达的影响及其作用机制.方法 24只雄性SD大鼠随机均分为假手术组(S组)、NT组和MT组.NT组和MT组采用窒息法建立大鼠心脏骤停模型,在自主循环恢复后分别采用常温和亚低温治疗(目标温度32℃).24 h后各组大鼠进行神经功能缺损评分(NDS),处死大鼠后取大脑皮层行HE染色观察病理损伤,TUNEL法检测大脑皮层神经细胞凋亡,Western blot法检测NLRP3炎性小体、裂解的Caspase-1和IL-1β蛋白表达,透射电镜下观察大脑皮层神经细胞内部结构变化.结果 24 h后,MT组NDS高于NT组(P＜0.05).HE染色可见S组神经细胞结构正常,排列有序,NT组神经细胞水肿、破裂和坏死明显,而MT组仅见部分细胞水肿和坏死.TUNEL检测发现MT组神经细胞凋亡率低于NT组,高于S组(P＜0.05).Western blot法结果显示MT组NLRP3炎性小体、裂解的Caspase-1、IL-1β蛋白表达低于NT组,高于S组(P＜0.05).透射电镜下S组细胞核膜完整,核染色质分布均匀;NT组细胞核染色质边集、体积固缩,线粒体嵴断裂、空化明显;MT组细胞核染色质部分边集,线粒体轻度水肿扩张,形态基本完整.结论 亚低温治疗脑I-R损伤抑制NLRP3炎性小体介导的炎症反应,促进大鼠神经功能恢复.其机制可能与下调裂解的Caspase-1和IL-1β蛋白表达引起的细胞死亡有关.     

纤维状α-突触核蛋白聚集体激活NLRP3炎症小体的机制研究

目的 探索纤维状α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集体激活NLRP3炎症小体诱导神经炎症的机制。方法 构建纤维状α-synuclein聚集体,采用纤维状α-synuclein聚集体刺激BV-2小胶质细胞,检测白介素（IL）-1β、IL-18、IL-6和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等相关炎症因子和NLRP3、caspase-1、ASC等蛋白的表达和mRNA水平评价NLRP3炎症小体激活;采用乳酸脱氢酶释放（LDH）实验检测细胞焦亡的发生。机制研究部分,检测Toll样受体（TLR）2和TLR4的激活,并分别加入TLR2和TLR4抑制剂C29和TAK-242检测对纤维状α-synuclein聚集体诱导的NLRP3炎症小体激活的影响及核转录因子-κB(NF-κB)的入核情况。结果 Westernblot和硫黄素T染色实验结果显示,纤维状α-synuclein聚集体成功制备。纤维状α-synuclein聚集体刺激BV-2小胶质细胞24 h后可激活NLRP3炎症小体,表现为IL-1β释放增加,相关蛋白NLRP3、caspase-1表达升高,N LR P3、ASC和I L-1β的m R NA...     

脊髓损伤后神经细胞继发坏死机制研究进展

脊髓损伤包括创伤及继发损伤，创伤为器质性不可逆损伤，难以人为把握。目前关于脊髓损伤保护的研究多集中于神经细胞继发损伤，脊髓损伤后经历组织水肿、炎症反应、毒性反应等一系列病变过程，而导致细胞坏死及凋亡。其中坏死为继发损伤的终末环节之一，其机制研究广受关注。     

NLRP3炎症小体与心房颤动的研究进展

心房颤动（AF）是临床最常见的快速性心律失常，其发生机制尚未完全阐明，而炎症反应增强常与AF的发生发展相关。核苷酸结合寡聚化结构域受体蛋白3（NLRP3）作为近年研究最为广泛最具特征性的炎症小体，参与诸多非感染性炎性反应。有证据显示其与心房重构、心肌纤维化密切相关，以此入手可为阐明AF的上游机制提供新的理论基础和研究靶点。本文简述了NLRP3的特性及信号传导途径，从基础和临床研究两方面总结了NLRP3与AF的相关性，并对未来NLRP3拮抗剂的应用作出了展望。     

槲皮素通过NLRP炎症小体相关通路对顺铂诱导肝损伤的保护作用

目的 探讨槲皮素通过NLRP炎症小体相关通路对顺铂诱导肝损伤的保护作用及其生物学机制。方法 在顺铂处理之前给小鼠灌胃槲皮素；通过血清生化分析和肝组织病理学分析检查小鼠的肝损伤情况；通过Western blotting检测凋亡相关蛋白和NLRP3炎症小体相关蛋白的变化。结果 槲皮素可通过抑制血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平升高，恢复肝脏组织病理学改变，从而有效防治顺铂诱导的肝损伤。同时，槲皮素可以明显抑制氧化应激相关因子的产生，降低肝细胞凋亡，降低Bax、Bad、裂解的caspase-3和增加Bcl-2表达。此外，NLRP3炎性小体途径在槲皮素的作用下被灭活。结论 槲皮素可以抑制顺铂诱导的小鼠肝损伤，可能是通过调节NLRP3炎症小体相关途径来实现的。     

炎症小体AIM2信号通路调控及其潜在抑制剂的研究进展

炎症反应通常是机体对病原微生物感染的自我保护和自我调节方式,而炎症小体在该过程中起到关键的调控作用,其对病原体或受损细胞的清除至关重要。黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎症小体作为其中的调控蛋白之一,能够识别细胞损伤、病原微生物感染等引起DNA损伤的信号,在固有免疫应答中发挥着重要作用。AIM2炎症小体促进炎症因子IL-1β、IL-18的成熟、分泌,引起炎症反应。就AIM2炎症小体激活和调控机制的研究进展进行综述,以期为深入研究AIM2以及开发其抑制剂提供参考。     

补骨脂异黄酮对炎症小体的调控作用及机制初探

目的基于小鼠骨髓巨噬细胞系,建立NLRP3、NLRC4及AIM2炎症小体活化模型,探索补骨脂异黄酮对炎症小体的调控作用及初步机制。方法采用LPS联合ATP、Nigericin、Salmonella和Poly(dA∶dT)等刺激因子,分别构建NLRP3、NLRC4和AIM2炎症小体活化模型;Caspase-Glo~® 1 Inflammasome Assay检测caspase-1活性;免疫印迹法检测细胞培养上清中mature IL-1βp17、caspase-1 p20的蛋白水平,以及细胞裂解液中pro-caspase-1、pro-IL-1β、ASC、NLRP3等蛋白表达。结果补骨脂异黄酮可抑制LPS联合ATP、Nigericin、Salmonella和Poly(dA∶dT)诱导的pro-caspase-1自我剪切,抑制caspase-1介导的IL-1β产生,表明补骨脂异黄酮可抑制NLRP3、NLRC4及AIM2炎症小体活性。此外,研究发现补骨脂异黄酮对NLRP3炎症小体活性的抑制作用具有不可逆性,且不依赖于NF-κB通路。结论补骨脂异黄酮可通过抑制pro-caspase-1自我剪切活化,从而抑制NLRP3、NLRC4、AIM2炎症小体的激活,进一步抑制其介导的免疫炎症反应,本研究也在一定程度上为补骨脂异黄酮相关制剂治疗免疫炎症疾病提供依据。     

NLRP3炎性体与代谢综合征的关系

随着对炎症和代谢综合征研究的进展,人们发现二者间的联系越来越紧密。慢性炎症在代谢综合征的发生发展过程中起到重要作用,而且许多炎症因子都参与代谢疾病的发展。其中,促炎因子白细胞介素1β(IL-1β)可在各种代谢性疾病中诱导产生炎症反应。NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎性体是一种可以激活白细胞介素1β家族细胞因子的蛋白复合体。研究表明在高血压、动脉粥样硬化、肥胖和2型糖尿病等疾病中,NOD样受体蛋白3炎性体均被激活。本文主要总结这些研究并讨论它们的影响以便更好地了解NOD样受体蛋白3炎性体与代谢综合征的关系。     

炎症小体在纤维化疾病中作用的研究进展

炎症小体为多种蛋白质组成的复合体,其激活和随后的炎性细胞因子分泌对于先天免疫防御是必需的,并且在适应性免疫应答中也发挥重要作用。纤维化是慢性炎症发展的最后阶段,是细胞外基质过度沉积的结果,导致组织结构损伤和器官功能出现障碍。近年来,报道了许多炎症小体在纤维化疾病中的研究。该文对炎症小体在纤维化疾病中的作用进行综述,以促进炎症小体相关机制及药物的研究与开发。