他克莫司在肾小球疾病的应用

他克莫司(FK506)是一种新型免疫抑制药物,属于神经钙蛋白抑制剂[1-2]。可以抑制白细胞介素2(IL-2),IL-10的产生[3-4],从而发挥抗T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖,进而达到免疫作用。通过抑制细胞免疫和体液免疫双重机制来发挥强大的免疫抑制作用,他克莫司的免疫抑制作用比环孢霉素A强100倍[2]。1989年美国匹兹堡大学医学院将FK506首次用于临床器官移植术后免疫排斥反应的预防和治     

环胞霉素A、亲合素和钙调磷酸酶复合物的结构特性与免疫抑制及其毒理作用机理

钙调磷酸酶（calcineurin，CN）是亲免素（immunophilin）-免疫抑制药物（immunosuppressant）复合物-环胞霉素A（cyclosporin A，CsA）、环胞霉素A亲合素（cyclophilin，CyP）和FK506结合蛋白（FK506-bindingprotein，FK BP-506）、FK506的共同靶目标。这些药物蛋白的复合物都能特异地抑制CN的生物活性，但是两种结构完全不同的亲免素-免疫抑制药物复合物为何能够作用同一靶目标目前仍不清楚。     

钙调磷酸酶抑制剂FK506对Tg2576小鼠记忆时间的影响

【目的】探讨钙调磷酸酶（Calcineurin ,CaN ）抑制剂 FK506对 Tg2576小鼠记忆时间的影响。【方法】应用新事物再认实验（Novel Object Recognition ,NOR）观察在2 min ,4 h 及24 h 时 Tg2576小鼠记忆力损害程度及 CaN 抑制剂 FK506对 Tg2576小鼠记忆损害的改善作用。【结果】Tg2576小鼠的短时记忆并未受到影响,Tg2576小鼠主要表现出中、长时程记忆损害;且 CaN 抑制剂 FK506能有效改善 Tg2576小鼠中时程记忆及长时程记忆损害。【结论】CaN 活性异常可影响 Tg2576小鼠中时程记忆及长时程记忆功能;推测在阿尔茨海默症病（AD）患者应用 CaN 抑制剂能有效改善其记忆功能障碍,可成为 AD 治疗的途径之一。     

肾移植患者术后服用不同免疫抑制剂血清中IL-2的变化

目的 观察肾移植患者术前及术后服用免疫抑制剂FK506或CsA后血清中IL-2的变化,比较两种免疫抑制剂对移植后患者机体免疫状态的影响.方法 将38例肾移植患者手术后分为两组,17例服用他可莫司(FK506),21例服用环孢菌素A(CsA).用ELISA法测定20例正常对照组和两组患者术前及术后服用免疫抑制剂血清中IL-2值.结果 肾移植患者手术前血清中IL-2值(146.65±92.50 pg/ml)明显高于对照组(9.47±9.31pg/ml)(P<0.05);两组患者手术后服用免疫抑制剂IL-2值均下降,手术前后差异有统计学显著性意义;术后FK506组(135.4±104.88 pg/ml)比CsA组(73.05±54.34 pg/ml)高,差异有统计学意义(P<0.05),且仍高于对照组.结论 通过测定血清中IL-2值可评价机体免疫状态,肾移植患者手术前机体免疫系统已处于激活状态,手术后服用FK506和CsA血清中IL-2值降低,机体免疫得到抑制,但仍高于正常对照组.     

狼疮样肾炎小鼠脾细胞钙调磷酸酶活性检测及Th2细胞因子表达变化

目的:检测狼疮样肾炎小鼠脾细胞中钙调磷酸酶(CaN)活性,探讨CaN与肾炎小鼠脾细胞IL-6、IL-10表达的关系。方法:采用慢性移植物抗宿主小鼠(GVHD)模型,CaN活性检测采用发色底物法。结果:(1)模型组血清抗ds-DNA抗体BI值显著升高,与正常组比差异有显著性(P<0.05);FK506组BI值与正常组比较,差异无显著性。(2)狼疮样肾炎小鼠脾脏中CaN活性与血清中抗ds-DNA抗体呈正相关关系(r=0.925,P<0.01)。(3)脾细胞自身增殖反应性模型组明显高于正常组(P<0.05),FK506组与正常组比较,差异无显著性(P>0.05);FK506显著抑制刀豆蛋白(ConA)诱导的脾细胞增殖反应性,与模型组比较,差异有显著性(P<0.05)。(4)模型组脾细胞中CaN活性显著增强,与正常组比较差异有显著性(P<0.05);FK506组脾细胞CaN活性明显降低,与模型组比较差异有显著性(P<0.05)。(5)模型组小鼠脾细胞ConA诱导分泌Th2细胞因子IL-6、IL-10水平显著高于正常组及FK506组。结论:狼疮样小鼠脾细胞存在CaN过度活化,Th2细胞因子高表达与其CaN过度活化密切相...     

CD4+CD25+调节性T细胞与移植免疫耐受研究进展

CD4^＋CD25^＋T细胞是调节性T细胞（regulatory Tcells，Tr）的亚群之一，主要来源于胸腺，表达IL-10 mRNA，细胞表面表达白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）受体α链（CD25），本身不产生IL-2，在体外为无能细胞（anergy cell），在体内、外增殖需要外源性IL-2。CD4^＋CD25^＋调节性T细胞具有免疫无能性和免疫抑制性两大功能特性。它能通过细胞间接触方式有效抑制免疫系统对外来器官产生排异反应的部位，使免疫系统的其他部位保持稳定，发挥正常的免疫功能，克服了机体在接受器官移植后出现的免疫排斥反应，从而在移植免疫耐受中发挥重要的作用。     

药物基因组学影响肾移植术后他克莫司疗效的研究进展

他克莫司(tacrolimus,FK506)是从链霉菌属中分离出来的钙调磷酸酶抑制剂,是用于预防器官移植排斥反应的一线免疫抑制剂。他克莫司作为免疫抑制剂,具有良好的治疗效果。然而,其治疗窗狭窄和药动学个体差异巨大,容易导致免疫抑制不足或过度抑制而诱导肾毒性、糖尿病等不良反应,目前是困扰临床实践的关键问题。     

7例肝移植术后病人服用雷帕鸣的护理

雷帕鸣属于大环内酯类,具有较强的抗排斥作用以及延长移植物存活的能力,其作用机制不同于钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）和抗代谢类药物的新型免疫抑制剂。雷帕鸣的优点在于其高效的免疫抑制效果,无CNI类肾毒性,并具有抗增殖及抗肿瘤作用。我科于2006年12月开始应用口服雷帕鸣替代普乐可复（FK506）或环孢素A（CSA）作为免疫抑制剂用于肝移植术后病人。现将7例肝移植病人服用雷帕鸣的护理干预汇报如下。     

FK506结合蛋白12介导免疫抑制作用机制的研究进展

FK506结合蛋白12(FKBP12)是免疫抑制剂FK506结合蛋白家族的主要成员,FK506是其中具有代表性的一种药效较高的免疫抑制剂。在免疫抑制作用中,FKBP12与Ca2 、雷尼丁受体、FK506及雷帕霉素等的相互作用机制的研究取得了很大进展。现就其研究现状作一综述。     

肾移植术后FK506血药浓度监测

他克莫司（FK506）是一种强效免疫抑制剂。在临床器官移植的抗排斥反应中应用日趋广泛。实践证明,FK506谷值浓度过高易致肾毒性和高血糖发生．过低又易并发急性排斥反应．而且,FK506的治疗窗窄,个体差异大,所以,在肾移植术后定期监测FK506血药浓度并及时调整用药剂量．对充分发挥他克莫司的免疫抑制剂的作用．避免或减少不良反应非常重要。本文对我院30例使用FK506的肾移植患者定期进行FK506血药浓度监测832次．并对结果进行统计分析。     

FK506对肝移植受者外周血T细胞亚群及共刺激分子表达调节的研究

目的 通过观察他克莫司（FK506）对肝移植患者T细胞亚群及T细胞表面CD28、CD152和可诱导共刺激分子（ICOS）表达的影响，探讨FK506对细胞信号传导通路的作用。方法 流式细胞技术测定健康对照组、终末期肝脏疾病患者组及使用FK506治疗的肝移植患者组T细胞亚群及各亚群细胞表面CD28、CD152和ICOS的表达。结果 CD3^＋T细胞总数在3组间差异无显著性；与疾病对照组比较，治疗组CD4’T细胞数明显下降，CD8^＋T细胞数明显增加；CD4^＋T细胞和CD8^＋T细胞上CD28和ICOS的表达均显著降低，而CD152分子则均显著升高。结论 FK506对治疗组患者T细胞亚群平衡紊乱的迅速纠正有重要作用。通过抑制正性共刺激分子并同时促进负性共刺激分子表达，FK506可在T细胞免疫信号传导通路的上游阻断T细胞活化信号的传导，发挥了免疫调节功能。     

IL-10与病理妊娠

妊娠是一个复杂的生理过程,母体内多种激素及细胞因子参与妊娠全过程,其中细胞因子白介素-10(IL-10)在妊娠中的作用受到关注.IL-10于1989年由Fiorentino等在小鼠Ⅱ型辅助性T细胞(Th2)分泌产物中发现的一种独特的细胞因子,具有免疫抑制作用和抗炎作用,因其能抑制Ⅰ型辅助性T细胞(Th1)功能和细胞因子的合成而被称为细胞因子合成抑制因子,1990年统一命名为IL-10.     

白细胞介素-10基因多态性和自身免疫性疾病的相关性研究

白细胞介素-10(IL-10)是一种多功能的细胞因子,它能抑制T helper1细胞(Th1细胞)产生γ-干扰素(IFN-γ),故最初被定义为细胞因子合成抑制因子(CSIF),主要由T helper 2细胞(Th2细胞)合成。自身免疫性疾病是由机体免疫效应细胞或免疫效应分子针对自身组织或细胞产生免疫应答,最终导致组织损伤或器官功能障碍的炎症性疾病,发病率占世界人口     

白介素2抑制T细胞特异性免疫应答机制的研究

本研究查明白介素2（IL-2）对静息T细胞抗原特异性免疫应答的作用,探讨IL-2对静息T细胞中细胞因子信号传导抑制蛋白（suppressor of cytokine signaling3,SOCS-3）表达的影响,及其与抗原特异性免疫应答的关系。用IL-2（50U/ml）预处理静息DO11.10T细胞,洗涤去除IL-2后用3H-TdR掺入法检测静息DO11.10T细胞针对OVA323-329抗原（ovalbumin,OVA,卵清蛋白）的特异性增殖;用IL-2（50U/ml）刺激静息DO11.10T细胞,然后用荧光实时定量PCR法检测SOCS-3在刺激后不同时间的表达变化;用OVA323-329抗原活化静息DO11.10T细胞,然后检测SOCS-3在抗原活化后不同时间的表达变化。结果表明：静息DO11.10T细胞经IL-2刺激后抗原特异性增殖能力减弱;静息DO11.10T细胞经IL-2刺激后SOCS-3表达上调,在刺激4小时后表达即明显上调,6小时后达到最高峰;静息DO11.10T细胞经OVA323-329抗原活化后SOCS-3表达明显下调,在活化后第2天降至最低,4天后基本恢复正常。结论：IL-2在一定条件下可抑制静息T细胞抗原特异性免疫应答,而且这种抑制作用可能与SOCS-3表达上调有关。     

FTY720及其与CsA和FK506在肝移植中联合应用的实验研究进展

自1978年环孢素A(CsA)问世和1989他克莫司(FK506)出现以来，肝移植术后免疫排斥反应得到了有效控制，使肝移植者的长期生存率和生活质量得到了明显提高。CsA和FK506主要通过阻断IL-2的产生制机体免疫应答而发挥作用，但因其治疗窗窄、毒副作用明显应用受到一定限制。在80年代后期，Fujita教授从冬虫夏草的滤液中提取了一种强效免疫抑制剂(ISP-1)     

免疫抑制剂FK506对大鼠移植肢体Bcl-2与Bax mRNA表达及细胞凋亡的影响

背景:肢体移植过程中,细胞凋亡是引起移植物丧失功能的主要机制之一,严重时可导致移植失败.假设免疫抑制剂的作用与细胞凋亡有关.目的:观察免疫抑制剂FKS06对大鼠异体肢体移植模型Bcl-2 mRNA,Bax mRNA表达及细胞凋亡的影响.设计、时间及地点:随机对照动物实验,于2005-06/2006-11在哈尔滨医科大学附属第一医院实验动物中心实验室完成.材料:清洁级健康雄性SD受鼠及Wistar供鼠各56只.FK506为口本藤泽药品有限公司产品,批号100143G.方法:将供鼠右后肢自大腿上段离断,肝素盐水冲洗供肢内残血,对受鼠行右后肢原位异体移植建立损伤模型.造模后受体鼠随机分为两组:免疫抑制组注射FK506 1 mg/(kg·d),对照组不给予任何免疫抑制剂,28只/组.术后1,3,5,7d切取大鼠右后肢包含皮肤、皮下组织、肌肉、股动静脉的组织块待测.主要观察指标:RT-PCR法检测移植肢体Bcl-2 mRNA、Bax mRNA的表达,应用细胞凋亡原位末端标记技术检测细胞凋亡情况.结果:56只模型鼠均进入结果分析.FK506注射3,5,7d,免疫抑制组Bcl-2mRNA的表达量显著高于对照组(t=7.18～21.20,P<0.01):Bax mRNA表达量显著低于对照组(t=3.35～14.01,P<0.01或0.05);细胞凋亡指数显著低于对照组(t=7.17～9.42,P<0.01).结论:FK506能使移植肢体中Bcl-2 mRNA表达增强,Bax mRNA表达减弱,抑制细胞凋亡的发生.     

非遗传因素(年龄、性别)对肾移植患者他克莫司药物浓度影响的研究

目的 探讨肾移植患者接受他克莫司（FK506）治疗后药物浓度与年龄、性别的关系.方法 应用全自动化学发光免疫分析仪器测定不同年龄、性别的86例（804例次）患者在肾移植术后口服FK506后的血药浓度.结果 年龄＜45岁和≥45岁的女性患者术后第2个月时FK506的血药浓度分别为（9.68±1.21）和（10.55±0.77） μg·L-1;术后＞3个月时FK506的血药浓度分别为（5.13±1.54）和（5.19±1.57）μg· L-1.年龄＜45和≥45年龄男性患者术后第2个月时FK506的药物浓度分别为（10.03±2.13）和（11.17±3.92）μg· L-1;术后＞3个月时FK506的药物浓度分别为（4.94±1.75）和（5.03±1.83） μg· L-1.随着年龄增大,FK506的血药浓度也有所增高,但差异无统计学意义（均P＞0.05）;不同性别的患者对FK506的血药浓度均不产生影响.结论 肾移植术后男性及女性不同年龄各时间段的FK506全血浓度分析发现,随着年龄的增大,血药浓度亦有所增高;不同性别对FK506的血药浓度均不产生影响.     

脓毒症与凋亡

目前的观点认为，Sepsis（脓毒症）是由于化脓性炎症失控产生的全身性反应，这种失控表现为非特异性免疫系统过度活化，而特异性免疫系统受到抑制，免疫T淋巴细胞反应性降低或无反应的所谓代偿性抗炎反应综合征（CARS）。因病原刺激而激活的CD4T淋巴细胞促进细胞因子的分泌，这些细胞因子包括炎症反应特性的细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF—α）、γ干扰素（IFN—γ）、白介索2（1L-2），以及具有抗炎反应特性的因子如白介素4（IL-4）和白介素10（IL-10）等。     

肾移植术后钙神经蛋白抑制剂相关性脑病

由于钙神经蛋白抑制剂是目前肾移植术后的主要免疫抑制剂,其药物的毒副作用愈来愈受到临床重视,其中较为严重的有肝毒性、肾毒性和脑神经毒性.脑毒性表现为：头痛、视觉障碍、昏迷及抽搐等.自2003年7月以来,本院完成肾移植202例,免疫抑制方案基本为钙神经蛋白抑制剂（环孢霉素A、FK506）＋ MMF ＋ 类固醇激素,其中2例在术后近期出现与钙神经蛋白抑制剂相关的严重脑病,经抗高血压及脱水等处理,尽管免疫抑制剂未减量,患者的症状均缓解和消除.现总结报道如下.     

参麦注射液对烧伤患者外周血T淋巴细胞增殖和白细胞介素2产生的调理作用

目的探讨参麦注射液对烧伤患者细胞介导的免疫功能的调理作用。方法用参麦注射液治疗烧伤患者,并测定外周血T淋巴细胞增殖反应和白细胞介素-2（IL-2）产生能力,以判定其疗效。结果用药后5 d外周血T淋巴细胞开始回升,10~20 d增殖反应明显;IL-2产生能力与T淋巴细胞增殖反应一致（P〈0.05或P〈0.01）。结论参麦注射液对烧伤患者细胞介导的免疫功能有调理作用。