029 4-1BB(CD137／ILA)与免疫细胞相互关系研究进展

4-1BB(CD137／ILA)是神经生长因子受体(NGF-R)／肿瘤坏死因子受体(TNF-R)家族的成员之一，它介导的协同刺激信号能促进T细胞活化、增殖、分化，也能诱导T细胞凋亡。4-1BB既能协同CD28对T细胞的共刺激作用，也能不依赖于CD28而发挥共刺激效应。4-1BB通过胞浆末尾区的聚集，与肿瘤坏死因子受体相关因子2(TRAF2)交联，依次活化ASK-1、JNK／SAPK或p38 MAP，启动级联放大效应。活化B细胞表达4-1BB配体(4-1BB L)。4-1BB单抗调高NK细胞杀伤肿瘤的活性。4-1BB通过双向信号转导，使单核细胞活化、增殖，并促进单核细胞的粘附作用。     

4-1BB(CD137/ILA)与免疫细胞相互关系研究进展

4 1BB(CD137 ILA)是神经生长因子受体 (NGF R) 肿瘤坏死因子受体 (TNF R)家族的成员之一 ,它介导的协同刺激信号能促进T细胞活化、增殖、分化 ,也能诱导T细胞凋亡。 4 1BB既能协同CD2 8对T细胞的共刺激作用 ,也能不依赖于CD2 8而发挥共刺激效应。 4 1BB通过胞浆末尾区的聚集 ,与肿瘤坏死因子受体相关因子 2 (TRAF2 )交联 ,依次活化ASK 1、JNK SAPK或p38MAP ,启动级联放大效应。活化B细胞表达 4 1BB配体 (4 1BBL)。 4 1BB单抗调高NK细胞杀伤肿瘤的活性。 4 1BB通过双向信号转导 ,使单核细胞活化、增殖 ,并促进单核细胞的粘附作用。     

4-1BB／4-1BBL在T细胞免疫应答及疾病发生中的作用

共刺激分子4-1BB和4-1BB配体（4-1BBL）属于肿瘤坏死因子／肿瘤坏死因子受体（TNF／TN—FR）超家族的重要成员,分别表达在活化的T细胞及树突状细胞（DC）上。4-1BB与4-1BBL相互作用产生的共刺激信号能够促进T细胞增殖、分化以及细胞因子的产生。4-1BB／4—1BBL信号途径在自身免疫性疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的发生、发展过程中起着重要的免疫调节作用。干预调节4-1BB／4-1BBL信号途径有望为疾病的免疫治疗提供新的思路。     

ICOS-B7h研究进展

T细胞激活依赖的共刺激分子有很多种，主要由CD28-B7超家族和肿瘤坏死因子(TNF)受体．配体超家族组成。其中CD28与配体B7-1／2为主要的共刺激途径，所产生的共刺激信号对初始T细胞(naive)的活化至关重要。     

协同刺激分子4-1BB和CD28对人外周血不同T细胞亚群的激活作用

目的 :探讨 4 1BB/ 4 1BBL协同刺激信号在CD4 和CD8 T细胞活化、增殖中的作用 ,并与CD2 8/B7信号作比较。方法 :用抗CD3单抗 (mAb)刺激人外周血单个核细胞 (PBMC)。用阻断型抗 4 1BBLmAb和抗CD80mAb ,分别阻断 4 1BB/ 4 1BBL和CD2 8/B7 1协同刺激信号。利用流式细胞术 (FCM)检测CD4 T细胞、CD8 T细胞的增殖率、CD8/CD4T细胞的比值变化和细胞分泌IFN γ的情况。结果 :用抗 4 1BBLmAb和抗CD80mAb阻断相应的协同刺激途径后 ,CD4 和CD8 T细胞的增殖和细胞分泌IFN γ的水平均明显下降。培养 8d,抗CD3mAb单独刺激组CD8/CD4T细胞的比值为 1.98± 0 .0 6 ;抗 4 1BBLmAb阻断组CD8/CD4T细胞的比值下降为 0 .96±0 .0 3;而在抗CD80mAb阻断组 ,其比值上升为 2 .6 9± 0 .16。结论 :4 1BB分子可在CD4 T细胞和CD8 T细胞的活化、增殖中提供协同刺激信号。 4 1BB分子所介导的协同刺激信号 ,在CD8 T细胞活化及增殖中发挥了更为重要的作用 ;而CD2 8分子所介导的协同刺激信号则更有利于CD4 T细胞的活化     

GITR/GITRL系统在免疫调节中的作用

糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor，GITR）是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）中的第18个成员，是胸腺来源的CD4^＋CD25^＋调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）上的一个表面分子，其配体为GITRL。自发现GITR／GITRL以来，大量研究表明，GITR／GITRL具有许多重要的生物学活性，包括细胞的增殖、分化和存活等。     

体外联合应用CD80和CD28/CpG ODN共刺激活化人外周血单个核细胞 对胃癌细胞株MKN45有靶向杀伤作用吗?

背景:启动维持并调节活化级联反应,决定了T细胞是活化增殖或转变为无反应状态甚至凋亡。B7分子与CD28的结合能有效协同T细胞受体途径活化T细胞,增强T细胞的增殖活性。目的:初步分析CD80和CD28/含CpG的寡脱氧核苷酸(CpG containing oligodeoxynucleotides,CpG ODN)共刺激活化的人外周血单个核细胞对胃癌细胞株MKN45的杀伤作用。方法:Ficoll密度梯度离心法分离人外周血单个核细胞,加入白细胞介素2及CD28,CpG ODN共刺激活化培养1~5d。取MKN45细胞,设立4组:CD28/CpG ODN共刺激组、CD80联合CD28/CpG ODN共刺激组、单纯CD80组、空白对照组。以MTT法检测细胞杀伤率,电镜观察凋亡的MKN45细胞超微结构,流式细胞仪检测MKN45细胞凋亡率。结果与结论:单纯CD80组对MKN45细胞无明显杀伤作用;与CD28/CpG ODN共刺激组比较,CD80联合CD28/CpG ODN共刺激组对MKN45细胞的杀伤作用显著增强(P0.05),效应细胞与靶细胞之比达15︰1时即可达到半数杀伤率。电镜下效应细胞作用24h,MKN45细胞就部分发生坏死,部分细胞可见凋亡。与空白对照组比较,单纯CD80组MKN45细胞凋亡率显著升高(P0.01)。提示CD80与共刺激活化的外周血单个核细胞合用,可提高活化的外周血单个核细胞对MKN45细胞的靶向性杀伤作用。     

067 CD137研究新进展

CD137是近年新发现的肿瘤坏死因子受体超家族的新成员,是一种新的共刺激信号分子.它参与T细胞的活化、分化、增殖、凋亡、信号传导及细胞外粘附;活化的CD137参与调节细胞因子对粒细胞的抗凋亡作用;CD137作为一个独特的潜在的单核细胞存活因子,可诱导单核细胞存活、增殖与粘附;CD137作为一种重要的受体亦参与调节树突状细胞(DC)的功能;CD137的配体(CD137L)表达于癌细胞表面,在肿瘤免疫及治疗中起作用;自身免疫病中慢性活化的自身反应T细胞表达CD137,CD137的异常表达与免疫疾病的发生存在某种关系;CD137在改善骨髓移植后异源T细胞的移植物抗宿主病(GVHD)和移植物抗白血病(GVL)等异源免疫反应中亦起重要作用.     

CD137研究新进展

CD137是近年新发现的肿瘤坏死因子受体超家族的新成员 ,是一种新的共刺激信号分子。它参与T细胞的活化、分化、增殖、凋亡、信号传导及细胞外粘附 ;活化的CD137参与调节细胞因子对粒细胞的抗凋亡作用 ;CD137作为一个独特的潜在的单核细胞存活因子 ,可诱导单核细胞存活、增殖与粘附 ;CD137作为一种重要的受体亦参与调节树突状细胞 (DC)的功能 ;CD137的配体 (CD137L)表达于癌细胞表面 ,在肿瘤免疫及治疗中起作用 ;自身免疫病中慢性活化的自身反应T细胞表达CD137,CD137的异常表达与免疫疾病的发生存在某种关系 ;CD137在改善骨髓移植后异源T细胞的移植物抗宿主病 (GVHD)和移植物抗白血病 (GVL)等异源免疫反应中亦起重要作用。     

肿瘤抗原活化T细胞体外模型的建立及其免疫效应研究

目的建立体外肿瘤抗原活化T细胞模型，研究活化后T细胞的功能特点与分化方向。方法将肝癌BEL-7402细胞与健康人外周血单个核细胞（PBMC）和协同刺激分子抗CD3、CD28单抗共培养（初次刺激组），或与经肝癌细胞刺激的PBMC共培养（再次刺激组），共培养时间分别为24、48、72h。另设靶细胞对照组和PBMC对照组。各组实验均设6孔。以流式细胞仪分析PBMC经肝癌细胞刺激后CD45RO＋T细胞比例变化；MTT法检测活化T细胞对肝癌细胞的杀伤率；双抗体夹心ELISA法检测活化T细胞IFN-γ，和IL-4分泌水平；流式细胞仪分析T细胞表面Fas配体表达和T细胞受体（TCR）Vβ亚家族表达水平，并比较初次刺激组与再次刺激组T细胞免疫效应的差异。结果健康人PBMC在肿瘤抗原和协同刺激分子作用下，CD45RO＋T细胞比例逐渐上升，共培养72h时为（16．1±0．9）％，明显高于PBMC对照组[（2．4±0．3）％，P〈0．05]。活化T细胞对肝癌细胞的杀伤率随共培养时间的延长而增大[24h为（28．4±6．7）％、48h为（60．4±6．2）％、72h为（78．0±9．3）％]；IFN-γ，分泌水平升高，共培养48h时为（932±117）ng／L，明显高于PBMC对照组[（157±30）ng／L，P〈0．05]：T细胞表面FasL表达增加至（8．1±1．8）％，明显高于PBMC对照组[（0．5±0．2）％，P〈0．01]；肿瘤抗原刺激后，TCRVβ的表达水平与PBMC对照组相比有所增加。再次刺激组CD45RO＋T细胞比例、对肝癌细胞的杀伤率、IFN-γ分泌水平及FasL表达水平均明显高于初次刺激组。结论成功建立了体外肿瘤抗原活化T细胞模型。活化T细胞具有明显的免疫效应，并向Th1和Tc1方向分化；再次接触相同抗原时，其免疫效应更为迅速、强烈，表现出一定的记忆特性。     

巨噬细胞系的辅助分子

[日]／关根知世子／／临床免疫．－1996，28（1）．－68该文报告了辅助分子参与巨噬细胞活化的可能性，文中叙述了人单核细胞CD40发现和功能，在巨噬细胞发现种种细胞表面分子。这些细胞表面分子有抗原提呈作用，它们在巨噬细胞和其他单核细胞间接触，相互作用中担负着重要作用．在T细胞情赖抗原提呈细胞活化中，其作用已明确。辅助分子在T细胞和抗原提呈细胞（APC）活化，主要是B细胞增殖，诱导抗体产生的CD80，CD86，CD40等的功能已查明。关于细胞间接触T细胞依赖性巨噬细胞活化，T细胞膜参与活化已有报告，但关于辅助分子详细报道…     

共刺激分子4-1BB及其配体4-1BB Ligand(4-1BBL)与肿瘤免疫

1970年Bretscher和Cohn首先提出“T细胞激活双信号”假说以来 ,细胞免疫“双信号”学说得到大量的体外实验的证实[1] 。介导共刺激信号的分子有多种 ,4 1BB与 4 1BBL是其中非常重要的一个成员。4 1BB 4 1BBL介导的共刺激信号可以诱导T细胞的活化、增殖及抗凋亡 ,维持T细胞的长期生存及提高细胞因子的分泌 ,4 1BB还能通过CD2 8非常依赖途径刺激T细胞的增殖并在树突状细胞和单核细胞介导的细胞免疫中起作用。因此 ,4 1BB和其配体 4 1BBL介导的共刺激信号是激发有效的抗肿瘤细胞免疫应答尤其是长期抗肿瘤效应所必需的 ,有望为…     

CD30／CD30L的功能研究进展

CD30最初发现于何杰金淋巴瘤中的何杰金细胞和Reed-sternberg(RS)细胞,现已知在一些正常淋巴细胞,病毒感染的淋巴细胞,淋巴系统来源的肿瘤细胞及产生Th2型细胞因子的活化T细胞亚群表面也有表达,CD30属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族,CD30的生理功能除具有协同刺激信号的传递外,还有其他多种功能,CD30配体（CD30L）属于肿瘤坏死因子（TNF）超家族,CD30L存在于活化的T细胞,静止B细胞,粒细胞,胸腺髓质细胞以及各种白血病细胞。CD30和CD30L交联后,通过TNFR相关因子（TRAF）,包括TRAF1,2,35,导致多样的生理功能信号传导。本文就CD30／CD30L的分子生物学特征,细胞上的表达,生理功能及其与疾病关系的研究做以下综述。     

T细胞凋亡受体和共刺激分子的表达变化与终末期肾功能衰竭患者细胞免疫功能的关系研究

目的：探究终末期肾功能衰竭患者T细胞亚群的凋亡受体CD95分子与共刺激分子CD28、CDl52（CTLA-4）的表达与细胞免疫功能的关系。方法：采用流式细胞术检测外周血T细胞的凋亡受体CD95（Fas）与共刺激分子CD28／CDl52表达。结果：终末期肾功能衰竭患者CD3^＋T细胞和CD4^＋T细胞比例明显高于健康对照组，CD4／CD8比值增加（P=0．008），CD4^＋T细胞和CD8^＋T细胞上CD95分子表达均上调（P=0．001），以CD8^＋T细胞上CD95分子增加更为明显；CD28和CD152分子在不同T细胞亚群上的表达均上调（P〈0．05），然而，CD4^＋T细胞以CD28分子表达增加为主，而CD8^＋T细胞则CD152分子表达增加为主。结论：终末期肾功能衰竭患者的细胞亚群失衡，共刺激分子CD28和CD152表达异常增加，提示T细胞活化与抑制性调节发生紊乱。T细胞亚群上凋亡受体CD95分子表达增加，以CD8^＋T细胞为主，说明终末期肾功能衰竭者淋巴细胞的减少可能通过两种途径——受体配体途径和负性共刺激分子CD152抑制信号途径，其中以CD8^＋T细胞减少为主，造成患者细胞免疫缺陷。     

DAF与CD3协同刺激人外周血T细胞活化的实验研究

目的：探讨人促衰变加速因子（decay-accelerating factor,DAF)作为共刺激分子参与T细胞活化的作用机制。方法：观察3株针对DAF不同SCR的单抗单独使用或者与抗人CD3单抗联合使用时，对人外周血T细胞增殖、IL－2分泌以及胞浆Ca^2 水平的影响。结果：所用3株抗人DAF单抗不能活化T细胞，而抗人DAF单抗与抗人CD3单抗可以协同刺激T细胞增殖，促进IL－2分泌以及提高胞浆Ca^2 水平。结论：抗人DAF单抗与抗人CD3单抗可协同刺激人外周血T细胞活化。     

CD28家族分子在疾病诊疗中的研究进展

机体免疫应答过程是由多种免疫细胞和免疫分子共同参与完成的,而免疫应答的核心是T淋巴细胞的活化。近年来的研究表明,T淋巴细胞活化、增殖及分化为效应细胞需要双重刺激信号：第一信号由T细胞受体（TCR）转导并由黏附分子增强;第二信号即协同刺激信号,由抗原提呈细胞（APCs）表面的协同刺激分子和T细胞的相应受体作用产生[1]。CD28/B7提供调节细胞迁移和Th1/Th2分化、     

4-1BB在人外周血γδT细胞活化中的协同刺激作用

采用结核杆菌(Mtb)低分子多肽刺激人外周血单个核细胞,流式细胞术(FCM)检测不同活化时相γδT细胞膜表面4-1BB分子的表达;用阻断型4-1BB配体(4-1BBL)单抗阻断4-1BB/4-1BBL信号,FCM检测γδT细胞的增殖比率和细胞内产生IFN-γ的情况,同时与阻断CD28/B7-1信号相比较。结果显示,静止的γδT细胞膜表面不表达4-1BB分子,Mtb抗原刺激后6 h,4-1BB即有明显表达(29.71%),48 h达到高峰(49.79%);与未阻断组相比,阻断4-1BB/4-1BBL信号,γδT细胞的增殖效应和细胞内IFN-γ的产生均明显下降(P<0.01),与CD28/B7-1信号阻断组相比,差异无显著性(P>0.05)。提示4-1BB/4-1BBL信号同CD28/B7-1信号一样,可为γδT细胞活化提供协同刺激作用。     

ICOS共刺激途径中MAPK家族信号分子对活动期SLE患者T细胞增殖及细胞因子分泌的作用

目的研究可诱导共刺激分子（ICOS）共刺激途径中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族信号分子对活动期系统性红斑狼疮（SLE）患者T细胞增殖及细胞因子分泌的作用。方法体外分离纯化活动期SLE患者和正常人外周总T细胞、CD4^＋和CD8^＋T细胞，予以抗CD3／抗ICOS刺激，通过Western blot检测信号分子的活化水平，ELISA检测培养上清细胞因子表达，^3H—TdR法测定细胞的增殖水平。结果活动期SLE病人CD4^＋或CD8^＋T细胞经ICOS共刺激后，胞外信号调节激酶（ERK）的活化水平明显低于正常人，CD4^＋或总T细胞分泌IL-2明显低于正常人，PD98059抑制ERK活化可致细胞增殖水平下降与IL-2分泌减少，SB-203580抑制p38MAPK活化可致IL-10分泌减少，细胞因子IL-2能明显促进T细胞的增殖水平。结论活动期SLE患者ICOS共刺激T细胞增殖功能降低与其ERK信号活化障碍所致的IL-2分泌减少密切相关，MAPK家族信号分子在ICOS共刺激不同T细胞亚群增殖与细胞因子分泌中具有不同的作用。     

T细胞抗原受体复合体信号转导及其与疾病关系的研究进展

 T 细胞抗原受体（TCR）是由 TCRαβ 或 TCRγδ 组成的异源二聚体，它与 CD3 分子组成跨膜蛋白复合体结构。抗原在诱导幼稚 T 细胞或记忆性T细胞进行增殖进而分化成效应细胞时，需要有两个信号刺激，第一信号来自TCR与抗原的特异性结合，第二信号来自抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）表面的协同刺激因子与 T细胞表面相应受体的相互作用。TCR 通过胞外部分可变区（V 区）的互补决定区（CDR）特异性识别结合抗原；胞内部分在CD3、CD4/CD8 和 CD28 等分子的辅助下，将胞外刺激信号经磷脂酶 C（PLC）-γ活化途径和促分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinaes，MAPK）活化途径传递至胞内，使转录因子活化，这一过程称为 T 细胞活化的信号转导。而这一过程可使 T细胞活化而发挥其生物学作用。TCR/CD3 复合体介导的信号转导是T细胞活化并发生抗原特异性免疫反应的重要途径，很多疾病的发生都与其信号转导异常有关，因此更深入地了解 T 细胞信号转导的分子机制显得尤为重要。本文对 TCR 介导的信号转导途径作了较为系统地阐述，并简要介绍了其异常与几种重要疾病的关系。......     

4-1BB及其配体的分子生物学研究进展

4-1BB是激活的T淋巴细咆表而抗原。属神经生长因了受体(NGF-R)/肿瘤坏死因子受体(TNF-R)家族,4-1BB通过与其相应配体(4-1BB-L)结合,不仅能调节T淋巴细胞的激活和生长,而且还能促进抗μ激活的B淋巴细胞的增殖。抗4-1BB抗体能诱导T淋巴细胞增殖,其抗肿瘤作用比抗CD28单抗和抗CTLA4单抗作用更强。以4-1BB为基础的免疫基因治疗有望成为临床治疗某些低免疫原性肿瘤的有效策略。