肿瘤多药耐药的产生机制及逆转策略

肿瘤多药耐药（MDR）是导致临床化疗失败和患者死亡的主要原因。研究表明,MDR的发生与P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药相关蛋白、肺耐药相关蛋白等多种因素相关。目前MDR的逆转策略主要包括化学药物逆转、基因逆转、免疫逆转、中药逆转和纳米载药系统逆转,并且均取得了一定进展,这将有助于提高肿瘤患者的化疗疗效。     

环孢霉素A联合他莫昔芬对大肠癌耐药逆转的研究

目的探讨应用环孢霉素A(CsA)联合他莫昔芬(TAM)逆转大肠癌多药耐药的临床疗效.方法用免疫组织化学技术对大肠癌的P-蛋白表达进行检测,筛选阳性病例同时进行骨髓微小转移检测,选择二者皆为阳性患者作为研究对象,并随机分为两组,比较CsA联合TAM加化疗组与单纯化疗组疗效.结果在大肠癌中P-蛋白表达阳性率为66.6%(56/84),在P糖蛋白(P-gp)阳性病例中,骨髓微小转移(BMM)阳性率为57.1%(32/56).CsA联合TAM对逆转大肠癌多药耐药有一定作用,加逆转剂组疗效高于不加逆转剂组(P＜0.05).结论在大肠癌中P-gp有较高的表达率,CsA联合TAM对逆转大肠癌多药耐药的临床应用安全,且有一定疗效.     

槲皮素逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展

恶性肿瘤已成为当今威胁人类健康的重大疾病.目前,肿瘤的治疗主要是以手术为主的综合治疗,其中化疗药物的应用可明显抑制肿瘤生长、改善患者预后,但肿瘤的多药耐药严重阻碍了其治疗效果.槲皮素是广泛存在于植物中、具有生物活性的黄酮类化合物,具有抗肿瘤等多种药理学作用.目前,槲皮素逆转肿瘤多药耐药作用已引起广泛关注.研究发现,其可通过抑制多种耐药相关蛋白、诱导细胞凋亡、抑制热休克蛋白功能、逆转上皮间质转化等作用,从而逆转肿瘤多药耐药.本文主要综述槲皮素逆转肿瘤多药耐药的分子机制及其临床应用前景,以期为逆转肿瘤多药耐药的基础及临床研究提供新思路.     

环孢霉素A和Genistein逆转MRP多药耐药的研究

研究发现多药耐药除与多药耐药基因mdr1及其产物糖蛋白(P gp)有关外,多药耐药相关蛋白MRP与多药耐药也有密切关系.本文主要研究环孢霉素A(cyclosporinA,CsA)及酪氨酸激酶抑制剂Genistein对柔红霉素(daunorubicin,DNR)在MRP介导的白血病多药耐药细胞株HL 60/ADR内分布、蓄积的影响,探讨逆转剂逆转MRP耐药的机理.     

肺耐药相关蛋白和卵巢恶性肿瘤

化学药物治疗是妇科恶性肿瘤治疗的主要方法 ,并起着越来越重要的作用 ,但各种化疗都面临着耐药问题。耐药发生的机制复杂 ,相关因素也较多 ,研究较多的有多药耐药基因 1(ＭＤＲ 1基因 )及Ｐ 糖蛋白 (Ｐ170蛋白 )。多药耐药蛋白基因 (ＭＲＰ基因 )及多药耐药蛋白 (ＭＲＰ蛋白 ) ,这两种蛋白同属膜转运蛋白超家族成员 ,具有药泵功能 ,能将化疗药物(蒽环类、生物碱、表鬼臼毒类 )泵出肿瘤细胞外 ,从而导致肿瘤细胞耐药形成。近年的研究发现 ,某些耐药肿瘤细胞并不过度表达上述两种蛋白或基因 ,逆转Ｐｇｐ耐药的逆转剂在临床试用效果并不理想[…     

多药耐药相关蛋白1与肿瘤

多药耐药相关蛋白（MRP）家族与P-糖蛋白同属人ABC转运蛋白超家族,介导肿瘤细胞的多药耐药,目前已发现7个成员.MRP1是190kD的跨膜糖蛋白,MRP1与P-糖蛋白介导的多药耐药有诸多差异.现综述MRP1的结构、主要生理功能、转运底物、转运功能的调控和逆转及其在肿瘤研究中的意义等方面的研究进展.     

Ad-p53逆转乳腺癌细胞株多药耐药性及其对P-gp、TOPOⅡ和GST-π表达的影响

背景与目的肿瘤细胞对抗癌药物产生耐受性是化疗失败的主要原因,突变型p53基因与肿瘤多药耐药密切相关.本研究旨在探讨腺病毒介导的p53基因(Ad-p53)对人乳腺癌多柔比星(阿霉素)耐药细胞株MCF-7/Adr多药耐药的逆转作用及其对耐药相关蛋白P-gp、TOPOⅡ和GST-π表达的影响.方法以人乳腺癌MCF-7细胞及其多柔比星耐药株MCF-7/Adr为实验对象,cck-8法观察Ad-p53对多药耐药的逆转作用,Western blot检测P-gp、TOPOⅡ和GST-π蛋白表达的变化.结果50 MOI Ad-p53能使多柔比星对MCF-7/Adr细胞IC50由(4.54±0.91) μg/ml降到(0.26±0.11) μg/ml,逆转耐药倍数为18.1倍(P〈0.001);P-gp、GST-π蛋白表达量下降,TOPOⅡ未见明显变化.结论Ad-p53能够逆转MCF-7/Adr多药耐药,下调P-gp和GST-π表达.     

多药耐药相关蛋白1与肿瘤

多药耐药相关蛋白(MRP)家族与P-糖蛋白同属人ABC转运蛋白超家族,介导肿瘤细胞的多药耐药,目前已发现7个成员.MRP1是190kD的跨膜糖蛋白,MRP1与P-糖蛋白介导的多药耐药有诸多差异.现综述MRP1的结构、主要生理功能、转运底物、转运功能的调控和逆转及其在肿瘤研究中的意义等方面的研究进展.     

多药耐药相关蛋白7及其抑制剂

多药耐药(MDR)的机制与转运蛋白有关,现在研究最多的为P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)1、乳腺癌耐药相关蛋白(BCRP)等的抑制剂.MRP7可介导对紫杉醇、长春新碱和长春碱等的耐药.MRP7抑制剂近年研究主要包括千斤藤素、酪氨酸酶抑制剂、环孢素A等,MDR是多种机制共同作用的结果,对其他转运体的研究会提供更全面、更广泛的MDR逆转途径.     

诱导程序性坏死以规避肿瘤细胞耐药的研究进展

程序性坏死是一种不依赖含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的可调控程序性细胞死亡途径,具有与坏死相同的形态学特征及与凋亡相似的分子生物学特点。目前临床化疗的主要障碍是肿瘤耐药,它与细胞表面药泵蛋白高表达介导的多药耐药及细胞凋亡通路被阻断有关。因此,诱导肿瘤细胞发生程序性坏死可能成为逆转多种肿瘤耐药的强有力武器。本文主要从程序性坏死、肿瘤细胞耐药机制及诱导程序性坏死逆转肿瘤细胞耐药的相关研究共三个方面进行综述。     

LY294002与化疗药物联用对白血病K562细胞多药耐药的逆转作用

背景与目的: 传统逆转白血病多药耐药的药物由于不良反应大而限制了其在临床中的应用,进一步研究白血病多药耐药产生机制和有效逆转靶点成为攻克白血病多药耐药的关键.为此,本研究探讨LY294002[磷脂酰肌醇-3-激酶(P13-K/Akt)通路抑制剂]对人类白血病K562细胞多药耐药的逆转作用.方法: 锥虫蓝拒染法测定细胞生长增殖.Western印迹榆测K562/S和K562/D细胞中P-gp及p-Akt的表达.流式细胞术检测细胞内药物积聚.结果: K562/D细胞对柔红霉素(DNR)、多柔比星(ADR)、长春新碱(VCR)、依托泊苷(VP16)交叉耐药,相对其亲本细胞的耐药倍数分别为65、52、134和50.DNR诱导了K562/D细胞的P-gp、p-Akt过度表达.LY294002使K562/D细胞内药物积聚增加,部分逆转了K562/D细胞对DNR、ADR、VCR、VP16的耐药性(相对耐药倍数降至23、21、63和29),而对敏感细胞K562/S的耐药性无影响. 结论:LY294002部分逆转K562/D细胞的多药耐药,可能于DNR诱导K562/D细胞的P-gp、p-Akt过度表达而LY294002抑SUP13-K/Akt信号转导通路有关.     

高通量分析技术在肿瘤MDR中的研究进展

高通量分析技术是近年来肿瘤研究新平台,肿瘤多药耐药(MDR)和耐药逆转药物研究在肿瘤化疗领域亟需解决。现综述基因芯片、蛋白质芯片、组织芯片三大高通量微阵列技术在肿瘤MDR机制、筛选耐药逆转靶点和逆转药物及指导临床个体化治疗等方面的应用。     

Special AT-rich sequence binding protein 1 promotes multidrug resistance in gastric cancer by regulation of Ezrin to alter subcellular localization of ATP-binding cassette transporters

Multidrug resistance is a primary factor in the poor response to chemotherapy and subsequent death in gastric cancer patients. However, the molecular mechanisms involved remain unclear. In this study, the high expression of special AT-rich sequence binding protein 1 (SATB1) in gastric cancer was found to be associated with reduced sensitivity to various chemotherapy drugs. Our results demonstrate that SATB1 can promote chemotherapy resistance in gastric cancer in vitro and in vivo. SATB1 exerts its effect by enhancing the activity of multiple ATP-binding cassette (ABC) transporters (P-glycoprotein, multidrug resistance-associated protein, and breast cancer resistance protein) in gastric cancer cell lines. We also found that SATB1 affects ABC transporters by altering the subcellular localization of the ABC transporter rather than its expression. Subsequently, we confirmed that Ezrin binds to various ABC transporters and affects their subcellular localization. In addition, we found that SATB1 can also bind to the Ezrin promoter and regulate its expression. In the present study, we elucidate the mechanism of SATB1-mediated multidrug resistance in gastric cancer, providing a basis for SATB1 as a potential target for reversal of resistance.     

补骨脂素逆转人乳腺癌细胞多药耐药性的研究

目的研究中药补骨脂素对人乳腺癌细胞多耐药性的逆转作用.方法用MTT法测定药物的细胞毒性和IC50用流式细胞仪测定耐药细胞P170糖蛋白表达,并选异搏定作阳性对照,观察具有钙拮抗作用的补骨脂素对MCF-7/ADR多药耐药性的逆转作用.结果补骨脂素在非细胞毒性剂量下能使MCF-7/ADR对阿霉素的浓度升高,但对细胞表面的糖蛋白P-170却没有影响.结论补骨脂素具有逆转人乳腺癌MCF-7/ADR多药耐药性的作用.     

大肠癌患者P^53蛋白与P—糖蛋白表达意义

目的研究大肠癌Ｐ５３蛋白与Ｐ－糖蛋白表达的相互关系及临床意义。方法通过免疫组织化学方法测定３１例大肠癌Ｐ５３蛋白和Ｐ－糖蛋白的表达。结果其中Ｐ５３蛋白表达阳性者５４．８％；Ｐ－糖蛋白表达阳性者５１．６％。Ｐ－糖蛋白表达阳性者在Ｐ５３蛋白表达阳性组比Ｐ５３蛋白表达阴性组者比率增高（Ｐ＜０．０１）。Ｐ蛋白和Ｐ－糖蛋白表达间呈正相关。结论大肠癌多药耐药性随Ｐ５３阳性率增高而增加。     

Reversal effect of Raf-1/Mdr-1 siRNAs co-transfection on multidrug resistance in KBv200 cell line

Multidrug resistance (MDR) is a major barrier for chemotherapy of many cancers. Mdr-1 plays a key role in the development of MDR as extensively verified. However, the role of Raf-1 overexpression in the development of multidrug resistance in human squamous carcinoma (KBv200) cells remains largely unknown. The aim of this study was to investigate the correlation of Raf-1 overexpression with the development of multidrug resistance in KBv200 cells. Furthermore, we explored the reversal effect of Raf-1 siRNA transfection and Raf-1/Mdr-1 siRNAs co-transfection on the multidrug resistance of KBv200 cells and potential mechanism of reversing the multidrug resistance. MTT and flow cytometry assay were used to investigate the reversal effect of single transfection with either Raf-1 or Mdr-1 siRNA and double transfection with Raf-1/Mdr-1 siRNAs to vincristine of KBv200 cells. RT-PCR, immunofluorescence and Western Blot were used to detect mRNA and protein expression of Raf-1 and multidrug-resistant gene Mdr-1. The results of gene detection showed that the expression levels of both Raf-1 and Mdr-1 were greatly decreased upon Raf-1 silencing alone or in combination with Mdr-1 silencing. Raf-1 or Mdr-1 siRNA single transfection could reverse the multidrug resistance of KBv200 cells effectively. Compared with single transfection, Raf-1/Mdr-1 siRNAs co-transfection can significantly reduce IC₅₀ values and increase the apoptotic rates of KBv200 cells. The above results suggested that Raf-1 gene may be a novel target for reversing the multidrug resistance of human squamous carcinoma cells. Raf-1/Mdr-1 siRNAs co-transfection might be a promising approach to abrogate the multidrug resistance of cancer cells. The potential mechanism may be via inhibiting the multidrug-resistant gene Mdr-1 expression efficiently.     

乳腺癌耐药蛋白重组腺病毒干扰载体构建及其干扰作用的观察

目的:观察腺病毒加载的RNAi对乳腺癌耐药蛋白(BCRP)介导的多药耐药的逆转。方法:构建干扰BCRP mRNA的腺病毒载体,采用细胞毒性实验和外排实验检测pAd-BCRP感染后,耐药细胞后的逆转情况。结果:pAd-BCRP可将B37/MX细胞对米托蒽醌的耐药指数从978降低至75(92.3%逆转)。外排实验结果显示,感染pAd-BCRP和未感染的B37/MX细胞外排1 h后细胞内的米托蒽醌的荧光强度分别为56.4和12.8。结论:pAd-BCRP能显著降低B37/MX细胞中BCRP的表达并抑制BCRP的功能。     

逆转胶囊含药血清对人乳腺癌耐药株MCF-7／ADR细胞P—gp蛋白表达的影响

目的探讨逆转胶囊在乳腺癌多药耐药中的应用。方法应用流式细胞技术。测定逆转胶囊含药血清对人乳腺癌耐药株MCF-7／ADR细胞P—gp蛋白表达的影响。结果阿霉素单用对P—gp表达无明显影响,其余各处理组与对照组（正常鼠血清组）比较P-gp的荧光表达率均有所下降;逆转胶囊含药血清能显著抑制MCF-7／ADR细胞P—gp表达;阿霉素与10％含药鼠血清合用,对人乳腺癌耐药MCF-7／ADR细胞P—gp蛋白表达的抑制效果良好,P—gp荧光表达率的下降幅度大,与异博定＋阿霉素＋10％正常鼠血清组无明显差异。结论逆转胶囊含药血清能显著抑制MCF-7／ADR细胞P—gp表达;并有耐药逆转作用。     

阿帕替尼逆转P-gp转运体介导的乳腺癌化疗多药耐药性的作用及其机制

目的 探讨阿帕替尼对人乳腺癌化疗多药耐药性的逆转作用及其机制。方法 不同浓度的阿帕替尼作用于体外培养的人乳腺癌MCF-7及MCF-7/ADR细胞48 h,MTT法检测阿帕替尼对两种细胞的细胞毒性;低毒浓度的阿帕替尼与化疗药物紫杉醇及阿霉素联用,探讨阿帕替尼对两种细胞化疗耐药性的影响;采用流式细胞术检测阿帕替尼对罗丹明123在MCF-7及MCF-7/ADR细胞内蓄积的影响;采用Pgp-Glo? Assay Systems试剂盒观察阿帕替尼对多药耐药相关蛋白P-gp的ATPase活性的影响;采用Western blot法检测阿帕替尼对P-gp表达及AKT磷酸化的影响。结果 阿帕替尼可浓度依赖性地逆转乳腺癌MCF-7/ADR细胞对紫杉醇及阿霉素的多药耐药性（P<0.05）、增加罗丹明123在MCF-7/ADR细胞内的蓄积（P<0.05）及激活P-gp转运体的ATPase活性（P<0.05）,而对P-gp的表达没有影响;此外,阿帕替尼不改变AKT的磷酸化水平。结论 阿帕替尼可能通过抑制P-gp转运体的外排功能逆转P-gp转运体介导的乳腺癌化疗多药耐药性。