西曲瑞克的固相合成

目的 优化西曲瑞克的固相合成条件及纯化方法。方法 采用Fmoc固相合成法,以Rink Amide-AM Resin为固相载体,以DIC/HOBt或DIC/HOAt为缩合剂,采用制备型反相高效液相色谱法进行纯化。 结果 合成西曲瑞克粗肽,粗品纯度为94.8%。粗肽经制备型反相高效液相色谱纯化,所得精肽的纯度高达99%,总收率为62%。结论 该合成方法简单易行,产品纯度及收率都很高,适合用于西曲瑞克的工业化生产。     

小分子靶向肽RGD的合成工艺改进

目的优化细胞黏附肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)三肽的合成路线。方法以天冬氨酸和苯甲醇为原料,经成酯、成酰胺、脱保护基等多步反应合成目标化合物。结果在制备RGD过程中采用分步纯化的方法,对反应溶剂、反应产物的纯化方法等进行优化;在制备中间体甘氨酸-天冬氨酸二苄酯(GD二肽)时采用液相合成法,GD二肽的纯度为99. 0%,一步收率约为91. 9%; GD二肽与Nα-Boc-Nω-NO2-精氨酸经液相合成法和脱保护,得到目标化合物三肽RGD,其纯度为97. 0%,一步收率约为90. 5%。结论优化工艺后制得各重要中间体及目标物的结构均经MS、1H-NM R、IR谱确证,优化后的路线总收率为38. 7%(以Boc-Arg(NO2)-OH计)。该RGD的合成工艺反应条件温和、反应易于控制、成本低、收率高,可为RGD肽的工业化生产提供参考。     

固相合成法制备环肽Hymenistatin-1及其含statine的类似物

目的研究固相合成法制备Hymenistatin-1[HS-1,序列为cyclo-(-Pro-Pro-Tyr-Val-Pro-Leu-Ile-Ile-)]及其statine类似物的工艺步骤和影响因素。方法采用Fmoc或Boc保护α-氨基,以HBTU/NMM为缩合剂进行直链肽接肽反应、以BOP/HOBt/DIEA为缩合剂进行环化固相合成HS-1及其类似物。用色谱仪和质谱仪对合成的环肽及其杂聚肽类似物进行纯化鉴定。结果多肽合成收率可达65%,经反相高效液相色谱(RP-HPLC)柱对合成的多肽进行纯化后纯度均达到90%以上,通过基质辅助激光解吸附电离飞行质谱仪(MALDI-MS)检测所合成的环肽及环肽类似物的分子质量与理论分子质量相符。结论成功合成出了较高纯度的目标多肽化合物。     

固相合成法的进展

固相合成法,是十多年前R.B.Merrifield在四肽和核糖核酸酶A,以及R.L.Letsinger在寡核甙酸的多步合成中开始应用的方法。一、用苯乙烯型树脂为载体的固相合成法 I.在有机合成反应中的应用自Merrifield等多肽合成的工作以来,已有很多有机合成试剂、有机过渡金属催化剂和光敏剂被结合于固体聚合物而用于有机合成。与可溶性试剂相比较,这些连结于固体聚合物的试剂,具有操作方便,回收再用或再生较为容易,以及生成物收率高等共同的长处。     

多肽固相合成法在海洋肽类药物研究与开发中的应用

随着固相多肽合成技术的日趋成熟,海洋肽类药物研究的不断深入,两者结合在药物研究和应用领域前景非常好。现结合多肽固相合成法在芋螺毒素、海葵毒素等的研究与开发中的应用情况,综述多肽固相合成法的原理及其在海洋肽类药物中的应用现状及发展前景。     

醋酸奥曲肽的固相合成

目的设计并合成醋酸奥曲肽.方法采用固相多肽合成法,使用逐步缩合的战略合成奥曲肽.结果与结论合成了醋酸奥曲肽,纯品总收率为30%(以连到树脂上的第一个氨基酸计).关键中间体及最终产物的结构经质谱、红外光谱、核磁共振氢谱及碳谱得到确证.     

芋螺毒素B179的化学合成及其氧化折叠的研究

目的合成新型芋螺毒素B179,并对其氧化折叠进行研究。方法采用Fmoc固相合成法合成芋螺毒素多肽B179,研究了不同的氧化缓冲液、谷胱甘肽浓度、还原型与氧化型谷胱甘肽的比例、以及温度对氧化折叠的影响。结果采用Fmoc固相合成法可以成功合成线性肽,其氧化折叠产物中主要为含一对二硫键的产物,但还出现了其他副产物,可能是含有分子间二硫键的折叠产物;在高浓度还原型谷胱甘肽环境下,折叠副产物更易形成;随着氧化反应温度升高,折叠反应速率加快。结论固相合成法可以有效合成芋螺毒素B179,且不同因素对其二硫键的形成有着较大的影响,本研究结果可为新型芋螺毒素的合成及其氧化折叠提供借鉴。     

组合化学中的固相合成法

介绍了组合化学中建立有机小分子化合物库的固相合成法的基本概念、合成策略及其发展。     

艾塞那肽类似物的制备及降糖活性

针对艾塞那肽序列中易氧化的氨基酸,设计了EB1、EB2、EB3三种序列;采用Fmoc固相合成法对其进行合成,纯化后进行了活性、稳定性的研究.结果显示3种类似物都有较高的纯化收率,降糖活性与艾塞那肽相当,抗DPP-Ⅳ酶稳定性均较好,抗氧化能力明显提高,为新型糖尿病药物的开发打下基础.     

脱苏氨醇奥曲肽的微波辅助合成

利用自制100 ml微波反应管通过微波辅助固相肽合成技术制得奥曲肽原料药中关键有关物质脱苏氨醇奥曲肽(1)。采用Fmoc策略以2-Cl-Trt-树脂为固相载体,经上载、缩合、脱保护、裂解等操作合成还原型脱苏氨醇奥曲肽,再用空气氧化法并加入活性炭快速氧化得到1,总收率62.9%,单批次产量达3.5 g,中间体及终产物经高分辨质谱及氨基酸分析确证,并通过圆二色谱法研究了环合前后多肽构象的变化。该方法比传统固相合成方法快捷,为研究奥曲肽的关键有关物质提供了可行的合成方法。     

新型含哌嗪侧链三唑类化合物的设计、合成和抗真菌活性研究

目的 基于唑类药物与靶酶相互作用模式,设计新型三唑类化合物,并测试其对常见致病真菌的抑制活性.方法 采用酰化反应合成目标化合物,通过1H NMR和MS确证其化学结构,经微量液基稀释法测试体外抗真菌活性.结果 合成了12个含C1甲基和哌嗪侧链的新型唑类化合物,它们均显示了中度至良好的抗真菌活性.结论 部分目标化合物对白色念珠菌的活性优于对照药氟康唑,值得进一步深入构效关系研究.     

含丙基侧链的新型三唑类化合物的设计、合成和抗真菌活性研究

目的 研究具有正丙基侧链和二取代苯环结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性。方法 设计合成了11个目标化合物;其结构通过¹H NMR确证,部分化合物还通过¹³C NMR、高分辨质谱(HRMS)确证;选择3种真菌为实验菌株,根据美国国家临床实验室标准委员会(NCCLS)推荐的标准化抗真菌敏感性实验方法,进行体外抑菌活性测试。结果 化合物B11对白念珠菌SC5314的活性较氟康唑更好,与泊沙康唑相当;化合物B10、B11、B4对新型隐球菌H99的活性较氟康唑更好,化合物B2、B3、B5、B6、B7对新型隐球菌H99的活性与氟康唑相当;所有化合物对烟曲霉菌活性欠佳。结论 部分引入正丙基侧链和二取代苯基结构的目标化合物有一定抗真菌活性,可作为潜在的先导抗真菌药物。     

新型三唑类化合物的设计、合成和抗真菌活性研究

目的 基于唑类药物合理优化的分子设计模型,设计新型三唑类化合物,并测试其对常见致病真菌的抑制活性。方法 采用环氧化物开环法合成目标化合物,通过¹H NMR和MS确证其化学结构,经微量液基稀释法测试体外抗真菌活性。结果 合成了2个含三唑酮侧链的新型唑类化合物,它们均显示了优秀的广谱抗真菌活性。结论 目标化合物对白色念珠菌的活性优于对照药氟康唑和酮康唑,值得进一步深入构效关系研究。     

Comparison of methods for the Fmoc solid-phase synthesis and cleavage of a peptide containing both tryptophan and arginine

A major side reaction which can occur during the synthesis of Trp-containing peptides is modification of the Trp indole by reactive carbonium ion species released during acidolytic cleavage. [Asn²,Trp⁴]Dynorphin A-(1–13), a sequence which is very susceptible to Trp modification, was chosen as a model peptide to compare the effectiveness of various methods proposed to minimize Trp modification during Fmoc solid-phase synthesis. The peptide was synthesized with the side chain of Trp unprotected and cleaved by Reagent K [82.5% trifluoroacetic acid (TFA)/5% phenol/5% water/5% thioanisole/2.5 % ethanedithiol (EDT)] [King, D.S. et al. (1990) Int. J. Peptide Protein Res. 36 , 255–2661, Reagent R [90% TFA/5 % thioanisole/3% EDT/2% anisole] [Albericio, F. et al. (1990) J. Org. Chem. 55 , 3730–3743], TFA containing 20% EDT and 4% water [Riniker, B. & Hartmann, A. (1990) in Peptides: Chemistry, Structure, and Biology (Rivier, J.E. & Marshall, G.R., eds.), pp. 950–952, Escom, Leiden], and TFA containing trialkylsilane, MeOH, and ethylmethyl sulfide [Chan, W.C. & Bycroft, B.W. (1992) in Peptides: Chemistry, Structure, and Biology, Op. cit., pp. 613–614]. Cleavage with Reagent K, Reagent R and TFA containing 20% EDT and 4% water yielded similar results; in addition to the desired peptide, the crude product contained 22–30% of a side product which appeared to result from Trp modification by a Pmc group. Cleavage with the triakylsilane-containing mixture gave the lowest recovery of the desired peptide and the highest levels of Pmc-containing peptides. In contrast, synthesis of the peptide by Fmoc solid-phase synthesis utilizing Fmoc-Trp(Boc) and subsequent cleavage with TFA containing 20% EDT and 5% water yielded the desired peptide in essentially pure form with < 5% of the Pmc-containing side product. Thus, in the Fmoc solid-phase synthesis of [Asn²,Trp⁴]dynorphin A-(1–13) protection of the indole nitrogen by Boc was the most effective method for suppressing the modification of Trp by Pmc. This demonstrates the potential for improving the yield and purity of peptides containing both Trp and Arg by utilizing Fmoc-Trp(Boc) during the Fmoc solid-phase synthesis of these peptides.     

Synthesis and antifungal activity of novel triazole derivatives

A series of novel azoles (a–v), which are analogues of fluconazole, have been designed and synthesized as potential antifungal agents by the click reaction. The click reaction approach toward the synthesis of novel 1,2,3-triazolyl linked triazole antifungal derivatives a–v was achieved by Cu(I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition of propargylated intermediate 5 with substituted azidomethyl benzene. In addition, the target compounds tested can increase antifungal activity.     

含硫的三唑类化合物的合成及抗真菌活性研究

目的设计合成含有二硫代甲酸酯侧链的新型三氮唑类化合物,并研究其体外抗真菌活性。方法通过与二硫化碳的加成及取代反应合成了9个新型三氮唑类化合物,其结构通过1 H NMR和MS确证,并选择8种真菌为实验菌株,对其体外抗真菌活性进行测试。结果所有化合物对实验菌株均有一定的抗菌活性,尤其对白色念珠菌活性较好,化合物6d对白假丝酵母菌的MIC80值<0.125μg/ml,是伊曲康唑的64倍。结论引入丙基、硫元素和取代苄基侧链对目标化合物的抗真菌活性影响较大;二硫代甲酸酯结构的引入有利于提高三唑类化合物的体外抗真菌活性。     

没食子酰哌嗪类化合物的合成及抗真菌作用研究

目的 设计合成没食子酰哌嗪衍生物,考察其对耐药真菌的抗菌活性。方法 以三甲氧基没食子酸为原料,在PyBOP/DIEA存在下与哌嗪反应得到中间体,在脱保护后与相应的酸缩合,最后脱甲基得到目标化合物。采用美国国家临床实验室标准委员会（CLSI）推荐方法,将目标化合物对2株临床分离的耐药白色念珠菌株进行体外抗真菌活性试验,进而与氟康唑（8 μg/ml）联用,开展协同抗真菌活性试验。结果 共合成了11个化合物,其中6个化合物表现出优于没食子酸的抗真菌活性。结论 没食子酰哌嗪可以提高没食子酸的抗真菌活性,没食子酸酰结构是重要的药效团,若引入桂皮酸或2,3-二氯苯甲酸可以进一步提高活性。     

An Evaluation of the Acute in Vivo Toxicity of Benzylidenechroman-4-Ones,L-Thiobenzylidenechroman-4-Ones and Benzylidenetetralones

ABSTRACT

A series of new compounds were evaluated for acute in vivo toxicity. Their synthesis ¹ and antifungal activity ² have previously been described by us. The naturally occurring class of compounds to which they belong—the benzylidenechroman-4-ones—have been identified as a potential source of new antifungal agents ³. These compounds were found to be less toxic, as judged by acute toxicity, than existing commercially available antifungals. A number of conclusions can be drawn about the relationship of structural changes in this series of compounds to increases or decreases in acute toxicity.     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-(2,4-二氟苯基)-3-(N-环己基-N-取代氨基)-2-丙醇的合成及抗真菌活性

目的：以氟康唑为先导化合物,设计合成新的三唑醇类化合物,并研究其抗真菌活性。方法：引入环己基侧链结构,合成一系列目标化合物,所有化合物结构均经Ms、1H—NMR等谱确证;选择8种真菌为实验菌株,测定其体外抗真菌活性。结果：合成了11个未见文献报道的目标化合物,部分化合物对所选真菌均表现出了一定的抑菌活性。结论：引入环己基对抗真菌活性影响较大。     

马来酸氟吡汀的合成工艺改进研究

目的对马来酸氟吡汀的合成工艺进行改进研究。方法以对氟苄胺和2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶为起始原料,通过取代反应合成中间体2-氨基-3-硝基-6-对氟苄胺基吡啶,然后再通过一锅法合成马来酸氟吡汀。结果合成了目标化合物马来酸氟吡汀,并利用1H-NMR、MS、IR等确证了结构。本合成工艺的总收率为46.7%,质量分数为99.95%。结论该合成工艺改进后操作性好,条件温和,更适于药品的工业化生产。