靶向PD-L1的PET/CT分子探针研究进展

程序性死亡受体1（PD-1）/ 程序性死亡配体1（PD-L1）是肿瘤免疫治疗中重要的免疫检查点,PD-L1主要在肿瘤细胞和肿瘤相关髓样细胞中表达。放射性核素标记的靶向PD-L1分子探针可被PET/CT检测,使PD-L1表达在分子层面可视化,是指导免疫治疗的重要手段。靶向PD-L1的PET探针有抗体、多肽、小分子及其他类,目前部分探针应用于临床。笔者对靶向PD-L1的分子探针及临床应用进行综述。     

18F-FDG PET/CT在肿瘤PD-1/PD-L1免疫治疗中的研究进展

程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）信号通路产生负性调控信号介导肿瘤免疫逃逸,导致肿瘤免疫耐受,促进其进展。而PD-1/PD-L1免疫治疗可恢复肿瘤微环境的免疫反应,介导T细胞增殖、活化,杀伤相关肿瘤细胞,为恶性肿瘤的治疗提供新方法。但不同患者对免疫治疗疗效存在差异性,至今仍缺乏有效的生物标志物...     

肿瘤放疗远端效应研究进展

广义的远端效应指局部辐射对整个生物体产生的影响。近年来,研究者们关注的远端效应主要集中于肿瘤局部放疗后,远处转移瘤的自发消退现象和非照射野正常组织的损伤。越来越多的证据表明,远端效应的产生与免疫系统密切相关。放疗可能成为一种全身性免疫系统激活的手段,在恶性肿瘤的发展和转归过程中发挥重要作用。目前,一些靶向作用于免疫检测点通路的治疗药物已经投入多种恶性肿瘤治疗的临床使用。免疫检测点抑制剂和放疗联合使用,通过诱发强力的远端效应,使人体自身产生有效的抗肿瘤作用,取得了良好的疗效。本文就目前在放疗联合免疫治疗领域,远端效应的研究进展和未来的发展方向作一简述。     

靶向PD-1/PD-L1放射性核素分子探针及其在恶性肿瘤中的应用

程序性细胞死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）免疫治疗已成为一种治疗多种恶性肿瘤的重要方法,但仅有部分患者临床获益,其影响因素之一是恶性肿瘤PD-1/PD-L1的表达水平。使用放射性核素标记完整单克隆抗体和抗体片段等制成靶向PD-1/PD-L1放射性核素分子探针进行显像,可无创、实时、动态地监测肿瘤PD-1/PD-L1的表达并量化其表达水平,进而筛选适宜治疗的患者、全面评估治疗疗效和预后。笔者综述了靶向PD-1/PD-L1放射性核素分子探针及其在恶性肿瘤中的应用。     

基于免疫检查点抗体药物的分子探针的应用

与传统肿瘤治疗手段不同,免疫治疗是通过自身免疫系统对抗肿瘤。近几年,免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor,ICI）疗法已被证明是一种很有前途的肿瘤免疫治疗方法,并在临床上成功地应用于多种恶性肿瘤的治疗,但确定可能受益于ICI治疗的患者仍然具有极大的挑战性。分子成像技术能实现无创实时检测,病灶和体内分布可视化,可以通过不同的放射性核素标记ICI作为示踪剂,在肿瘤的分期、疾病的动态监测和ICI治疗受益者的筛选中发挥重要作用。本述评对临床免疫检查点[程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)/程序性死亡受体配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)]和新兴的免疫检查点[T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3(T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3,TIM3)和淋巴细胞活化基因3(lymphocyte...     

放疗与免疫检查点抑制剂联合治疗肿瘤的研究进展

放疗主要是通过诱导DNA损伤直接杀死肿瘤细胞,还可通过激活宿主免疫成分间接作用于肿瘤组织,从而诱导抗肿瘤免疫反应,但在某些情况下也能导致免疫抑制。近年来,免疫检查点抑制剂的发展在多种肿瘤中显示出巨大的治疗潜力,其中又以程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂最具代表性,但其在一些免疫“冷”肿瘤中并不起作用。基于放疗与免疫检查点抑制剂在肿瘤组织中的作用机制,研究人员发现PD-1/PD-L1抑制剂可以解除放疗导致的免疫抑制,而放疗可以使免疫“冷”肿瘤转换为免疫“热”肿瘤从而受益于免疫治疗,因此,二者的联合应用引起了研究人员的广泛关注。笔者将主要介绍放疗与PD-1/PD-L1抑制剂联合应用的作用机制,总结其最新的研究进展,这对临床选择合适的获益人群、评估疗效与预后具有重要意义。     

肿瘤免疫治疗相关PD-(L)1 PET靶向核素探针应用研究进展

免疫治疗已经进入多种肿瘤的临床治疗。程序性细胞死亡分子-1/配体-1(PD-1/PD-L1)免疫检查点的阻断治疗是目前最重要的肿瘤免疫治疗方法。目前临床上通过免疫组织化学方法(IHC)检测肿瘤患者PD-L1表达情况并筛选适应证,但PD-L1表达异质性、动态变化性以及样本取材受限等因素限制了经此法对肿瘤患者体内PD-L1表达情况的评估价值。 PD-(L)1 PET成像利用放射性标记分子在空间和时间上非侵入性地评估 PD-(L)1 的表达,和免疫组织化学互补使用,理论上存在不可比拟的优势。本文就 PD-(L)1 探针分子成像原理、临床研究及存在问题等最新进展做一综述。     

结直肠癌的免疫治疗进展

结直肠癌的治疗 ,虽然外科、化疗、放疗技术在逐渐提高 ,但是大部分进展期结直肠癌用目前方法还不很理想。免疫治疗是一种有潜力的治疗方向。有相当多的临床和试验证据表明[1] ,免疫系统缺陷、宿主对肿瘤抗原缺乏反应恰恰是结直肠癌发生和发展的重要因素。1　结直肠癌免疫治疗的分类结直肠癌的免疫治疗分为主动和被动免疫方法[2 ] :(1)主动免疫是 :使用提高机体免疫反应达到消除或延迟肿瘤。主动免疫又分为特异性和非特异性主动免疫。非特异性主动免疫治疗 ,是刺激免疫系统 ,不用任何特异性肿瘤抗原。方法包括 :卡介苗ＢＣＧ ,左旋咪唑 ,细…     

放疗在胸腺肿瘤治疗中的应用与研究进展

胸腺肿瘤是一种罕见的纵隔肿瘤,放疗是治疗胸腺肿瘤的重要手段之一,目前放疗在不同分期胸腺瘤之中的具体应用仍有诸多争议。本文综述术后/根治性放疗在不同分期胸腺肿瘤治疗中的应用、病理分型与预后的关系以及目前免疫治疗在胸腺肿瘤中的研究进展,旨在为临床诊疗和后续研究提供参考。     

PD-1/PD-L1轴与骨肉瘤治疗研究进展

骨肉瘤是儿童和青少年最常见的原发性恶性肿瘤,其发生机制目前尚未明确.随着免疫学相关研究的不断深入,肿瘤免疫逐渐成为肿瘤领域研究的热点.部分研究证实,程序性死亡蛋白1(PD-1)及其配体1(PD-L1)可介导免疫抑制,减弱免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用,从而导致肿瘤细胞发生免疫逃逸,进而促进肿瘤的发生、发展.该文阐述了PD...     

Photodynamic therapy combined with PD-1/PD-L1 blockade immunotherapy: new possibilities for the treatment of immunogenic cancers

The most important features of cancer that limit the effectiveness of current treatments include: i) ability to stimulate angiogenesis; ii) ability to infiltrate surrounding tissues and create distant metastases; iii) ability to escape from the control of the immune system, which under normal conditions prevents tumor progression. The negative immune checkpoints inhibition has become an attractive strategy for cancer treatment. The most common way is the blockade of binding between the programmed death 1 receptor (PD-1) and its ligand PD-L1. However, in order to achieve total therapeutic success, it is crucial to apply a strategy operating in a multiple directions, through various biological mechanisms aimed at complete destruction of the tumor [1-3].Here, we present the design of combining anticancer modality based on photodynamic therapy (PDT) with checkpoint blockade immunotherapy. We developed novel PD-1/PD-L1-targeting molecules and present their therapeutic potential in combination with bacteriochlorin-based PDT. We also compare the results with those obtained with anti-PD-1/PD-L1 mAbs. After comprehensive in vitro screening, we performed PDT augmented by systemic PD-1/PD-L1 inhibition in vivo. Using the multitarget approach it was possible to evaluate whether modulation of inflammatory response induced by PDT affect the tumor microenvironment and determine the susceptibility to systemic PD-1/PD-L1 inhibition including effects on primary tumor control as well as prevention of metastasis in a preclinical model. In summary, our data provide evidence for the role of PDT for local immune modulation, and that the combination with PD-1/PD-L1 checkpoints inhibitors is a promising strategy in the therapy of more resistant tumors [5-6].ACKNOWLEDGEMENTS: We thank National Science Centre (NCN) for grants no 2016/22/E/NZ7/00420 and no 2020/37/B/NZ7/04157.     

靶向免疫检查点PD-1/PD-L1的肿瘤分子影像学研究进展

程序化细胞死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合使负向调控信号受阻,重新激活T淋巴细胞,增强免疫应答。临床试验结果显示PD-1/PD-L1抑制剂对多种肿瘤有明确的疗效,且疗效与肿瘤PD-1/PD-L1的表达水平相关。因此在免疫治疗之前检测患者PD-1/PD-L1的表达水平对筛选可能获益的患者、预测免疫治疗反应尤为重要。靶向PD-1/PD-L1的分子影像学方法能够在活体内无创、全面、准确地显示肿瘤PD-1及PD-L1的表达水平,成为国内外的研究热点。笔者对靶向PD-1/PD-L1肿瘤分子影像学的研究进展作一综述。     

Prior irradiation results in elevated programmed cell death protein 1 (PD-1) in T cells

Purpose: In this study we addressed the question whether radiation-induced adverse effects on T cell activation are associated with alterations of T cell checkpoint receptors.

Materials and methods: Expression levels of checkpoint receptors on T cell subpopulations were analyzed at multiple post-radiation time points ranging from one to four weeks in mice receiving a single fraction of 1 or 4?Gy of γ-ray. T cell activation associated metabolic changes were assessed.

Results: Our results showed that prior irradiation resulted in significant elevated expression of programmed cell death protein 1 (PD-1) in both CD4+?and CD8+?populations, at all three post-radiation time points. T cells with elevated PD-1 mostly were either central memory or naïve cells. In addition, the feedback induction of PD-1 expression in activated T cells declined after radiation.

Conclusion: Taken together, the elevated PD-1 level observed at weeks after radiation exposure is connected to T cell dysfunction. Recent preclinical and clinical studies have showed that a combination of radiotherapy and T cell checkpoint blockade immunotherapy including targeting the programmed death-ligand 1 (PD-L1)/PD-1 axis may potentiate the antitumor response. Understanding the dynamic changes in PD-1 levels in T cells after radiation should help in the development of a more effective therapeutic strategy.     

肺鳞癌PD-L1共表达基因及转录调控网络分析

目的 绘制肺鳞癌中细胞程序性死亡配体1(PD-L1)共表达基因关系网络,筛选潜在的PD-L1协同检测生物标志物,寻找可能参与PD-L1调控肿瘤免疫状态的基因及通路.方法 采用TCGA肺鳞癌数据集,利用cBioPortal数据分析平台进行共表达基因集检索,从全基因转录组水平对PD-L1的共表达基因进行Venny分析,筛选目标基因,进行多种类型的聚类和分子关系网络分析,并建立PD-L1调控网络.结果 共获得PD-L1中等程度表达相关基因126个,主要为质膜定位型基因,功能集中在免疫调节过程,其中IRF2/NFKB 1/IRF1三个转录因子参与了对PD-L1基因集30％以上基因的转录调控.经过PD-L1共表达基因集的核心分子筛选,分析网络节点连接度,得到具有最高连接度的前6个节点基因,依次为IFNG、JAK2、STAT1、CTLA4、CD80和CCR5,对这些基因不同表达水平的肺癌患者的生存情况进行分析,结果显示CCR5是一个有意义的预后指标分子.进一步对PD-L1和CCR5的表达谱数据进行相关性分析,结果显示CCR5与PD-L1表达谱水平的Pearson相关系数为0.47(P＜0.05);GO-BP聚类分析显示,CCR5的功能主要聚集在免疫调控、T细胞调控、细胞信号转导等领域,与PD-L1调控网络的功能相符.结论 PD-L1共表达基因集内的主要节点均为免疫相关分子,其中IFNG、CCR5、NFKB1分子对PD-L1共表达基因网络具有最广泛的调控作用,该发现为肺鳞癌免疫治疗的研究和应用奠定了一定基础.     

MODS小鼠脾脏树突细胞PD-1、PD-L1的表达变化及其意义

目的观察多器官功能障碍综合征(MODS)小鼠脾脏树突细胞(DC)中负性共刺激分子(PD-1、PD-L1)和CD86、MHC-Ⅱ的表达情况,探讨DC在脓毒症末期免疫抑制中的作用和机制。方法130只C57BL/6小鼠随机分为6h、12h、24h、48h、5-7d、10-12d组和对照组,前6组实验小鼠采用腹腔注射酵母多糖法复制脓毒症-MODS模型(每组20只),对照组(10只)不做处理。观察各组脾脏的病理形态学改变,使用BDIMagTM树突细胞富集磁珠分离出脾脏DC,运用流式细胞仪检测脾脏DC中PD-1、PD-L1、MHC-Ⅱ分子(I-Ab)及CD86的表达变化规律及其与病程的关系。结果24h、48h组和10-12d组实验小鼠脾脏组织结构明显破坏。脾脏DC中PD-L1的表达在病程早期(6h)即明显升高(78.4%±34.5%,P<0.05),而后迅速下降,至24h时恢复至正常水平,5d后再度升高,持续至病程终末的MODS期(10-12d)达到高峰(81.7%±31.8%,P<0.01)。PD-1在脾脏DC中表达量较低,但具有与PD-L1相同的变化趋势。MHC-Ⅱ分子(I-Ab)与CD86在致伤早期(6h)明显升高...