抑癌基因Smad4与胃肠道肿瘤

Smad4是一种肿瘤抑制基因,其编码的蛋白是转化生长因子-β(TGF-β)超家族细胞内信号转导和调节的中心分子。Smad4突变失活引起的TGF-β信号转导紊乱,导致肿瘤细胞对TGF-β的生长抑制作用逃逸,与胃肠道肿瘤的发生发展存在一定关系。突变的Smad4蛋白较野生型更易被泛素介导的蛋白酶体降解。     

磷酸化细胞外信号调节激酶和Smad4 mRNA在胃癌中的表达

转化生长因子-β(TGF-β)信号转导通路障碍对肿瘤发生发展具有相当重要的作用。Smad4基因所编码的Smad4蛋白在TGF-β的信号转导中处于瓶颈地位。本研究采用免疫组化和分子原位杂交方法，对胃癌组织中磷酸化细胞外信号调节激酶(P-ERK)蛋白和Smad4 mRNA的表达进行检测，旨在探讨它们与胃癌发生发展的关系。     

Smad4和TGF-βRⅡ在肝细胞癌中的表达及意义

目的探讨转化生长因子β(TGF-β)通路中Smad4蛋白与转化生长因子βⅡ型受体(TGF-β RⅡ)蛋白的变化及其在肝细胞癌中可能的作用机制.方法用免疫组化SABC法检测45例石蜡包埋人肝细胞癌标本及36例癌旁组织中Smad4、TGF-β RⅡ蛋白表达情况.结果 45例肝癌组织中,Smad4、TGF-βRⅡ阳性表达率分别为51.5%和42.2%.肝细胞癌组织中Smad4、TGF-β RⅡ阳性表达与癌旁组织比较均明显降低(P＜0.05),且与包膜是否完整和有无癌栓有关(P＜0.05),TGF-βRⅡ与肝细胞癌组织分化程度有相关性(P＜0.05).结论肝细胞癌组织中Smad4、TGF-β RⅡ阳性表达均降低,Smad4及TGF-β RⅡ的丢失、功能失活对诱发肝细胞癌及肝细胞转移都起到一定作用.     

TGF-β及Smad与肝纤维化

转化生长因子β(transforming growth factor beta,TGF-β)是致肝纤维化(hepatic fibrosis)最重要的细胞因子,具有多种生物学功能,Smad蛋白参与TGF-β细胞内信号转导。本文综述近年国外在 TGF-β跨膜信号转导及其与肝纤维化关系的研究进展,介绍TGF-β与Smad的结构、生物学活性、信号转导方式,两者与肝纤维化形成机制及相应的治疗进展。     

TGF-β1及Smad4在结直肠腺瘤癌变过程中的表达及意义

目的探讨TGF-β1和Smad4在结直肠腺瘤癌变发生、发展中的作用。方法采用RT-PCR和免疫组化法分别检测30例结直肠腺癌、28例结直肠腺瘤和20例正常结直肠黏膜组织中TGF-β1、Smad4的mRNA和蛋白表达情况。结果结直肠腺癌组织中TGF-β1mRNA、蛋白明显高于而Smad4 mRNA、蛋白表达均明显低于结直肠腺瘤组织和正常大肠黏膜组织（P均〈0.01）;TGF-β1 mRNA与Smad4 mRNA表达呈明显负相关（r=-0.5,P〈0.05）。结论 TGF-β1、Smad4均参与了结直肠腺瘤的癌变过程,Smad4低表达通过负反馈作用使TGF-β1表达增加。     

转化生长因子β1和Smad4在胃癌中的表达

目的胃癌预后极差,是最为常见的肿瘤致死病因.转化生长因子信号转导通路具有一系列重要的细胞调节功能,包括细胞的生长、分化、粘附、转移、细胞外基质的形成和免疫功能.探讨转化生长因子-β1(TGF-β1)和Smad4与胃癌发生发展的关系.方法采用免疫组化和分子原位杂交的方法,对49例胃癌、20例萎缩性胃炎和17例正常胃黏膜的TGF-β1蛋白和Smad4 mRNA表达进行检测.结果胃癌组织中TGF-β1蛋白表达明显增强,其阳性率(79.6%)明显高于正常胃黏膜组(35.3%)及萎缩性胃炎组(40.0%),Smad4 mRNA表达则明显降低,其阳性率(57.1%)明显低于正常胃黏膜组(94.1%)及萎缩性胃炎组(85.0%),差异均有显著性(P＜0.01).胃癌组织的分化程度越低,TGF-β1蛋白的阳性率越高,Smad4 mRNA阳性率越低.结论TGF-β1蛋白的高表达和Smad4 mRNA的低表达,对细胞的恶性转化及增殖可能有一定的生物学意义.     

TGF-β及Smad与肝纤维化

转化生长因子β(transforming growth factor beta．TGF-β)是致肝纤维化(hepatic fibrosis)最重要的细胞因子，具有多种生物学功能，Smad蛋白参与TGF-β细胞内信号转导。本综述近年国外在TGF-β跨膜信号转导及其与肝纤维化关系的研究进展，介绍TGF-β与Smad的结构、生物学活性、信号转导方式，两与肝纤维化形成机制及相应的治疗进展。     

头颈部鳞状细胞癌组织中 Smad7、Smad4蛋白的表达变化及意义

目的：观察Smad7及Smad4蛋白在头颈部鳞状细胞癌组织中的表达变化,并探讨其意义。方法采用免疫组化SP法分别对头颈部鳞状细胞癌组织、癌旁组织、活检留取的正常头颈部组织中的Smad7蛋白、Smad4蛋白、TGF-β1表达进行检测,分析三者间表达及其与肿瘤临床病理参数的关系。结果①TGF-β1和Smad7蛋白在肿瘤组织中的表达水平明显高于癌旁组织和正常组织（F分别为5．71、7．31）,而Smad4蛋白在肿瘤组织中的表达明显低于癌旁组织和正常组织（F为14．92）,P均＜0．05。②随肿瘤分化程度增高,TGF-β1及Smad7蛋白表达呈降低趋势（F分别为11．2、12．8）、Smad4蛋白呈升高趋势（F为7．91）,P均＜0．05;Smad4蛋白表达与肿瘤直径呈负相关、Smad7蛋白表达与肿瘤直径呈正相关（P均＜0．05）,TGF-β1表达与肿瘤直径无明显相关（P＞0．05）;Smad4蛋白表达在淋巴结转移者明显低于无转移者（P＜0．05）,有无淋巴结转移者Smad7蛋白及TGF-β1表达无显著差异（P＞0．05）。③Smad4蛋白表达与TGF-β1呈负相关（r＝-0．32）,与Smad7蛋白呈正相关（r＝0．39）,P均＜0．05。结论头颈部鳞状细胞癌组织中Smad7、Smad4蛋白表达异常,且可能通过调控上皮-间质转化参与肿瘤的侵袭、分化;检测两者（尤其是Smad4蛋白）可为临床分期、预后评估提供依据。     

Smad4、TGF-β1、TGF-βR1表达与乳腺癌细胞恶性程度的相关性

目的探讨乳腺癌细胞株与乳腺癌临床标本中Smad4及转化生长因子(TGF)-β1、TGF-β受体(R)1的蛋白表达水平与乳腺癌发生、发展、转移等生物学行为及预后的相关性。方法利用免疫组织化学检测30例乳腺癌临床标本Smad4和TGF-β1、TGF-βR1蛋白表达,免疫细胞化学检测MCF-7、T47D、SKBR-3三种乳腺癌细胞的TGF-β1、TGF-βR1和Smad4蛋白表达,Western印迹检测乳腺癌TGF-βR1和Smad4蛋白表达,分析三种乳腺癌细胞TGF-β1、TGF-βR1和Smad4蛋白表达情况。结果免疫组化法结果显示,Smad4和TGF-βR1的表达水平在低度恶性的MCF-7细胞中明显高于高度恶性的SKBR-3细胞,中度恶性的T47D细胞介于二者之间。病理类型非浸润性癌组,TGF-β1、TGF-βR1及Smad4的表达水平明显高于恶性程度高的浸润性癌患者组,早期浸润性癌组介于二者之间。Western印迹显示,恶性程度低的MCF-7细胞,其TGF-βR1和Smad4的蛋白含量明显高于恶性程度高度的SKBR-3细胞。恶性程度低的患者TGF-βR1和Smad4的蛋白含量明显高于恶性程度高的患者。结论 TGF-β/Smads信号传导通路活性与乳腺癌的恶性程度呈负相关,Smad4、TGF-β1、TGF-βR1可能在乳腺癌演变中起抑制作用。     

Smad7与肝纤维化

转化生长因子-β1(TGF-β1)在肝纤维化形成过程中具有重要作用.Smad蛋白家族是TGF-β细胞内信号转导的重要分子,其中Smad7能够抑制TGF-β信号转导通路,介导细胞内负反馈,从而阻断TGF-β介导的肝纤维化.此文就Smad7抑制肝纤维化机制作一综述.     

TGF-β／Smads信号通路相关蛋白在胰腺上皮内瘤变和胰腺癌组织中的表达

目的 探讨转化生长因子(TGF)-β／Smads信号转导通路中Smads相关蛋白、TGF-β1及 其Ⅰ、Ⅱ型受体在胰腺上皮内瘤变(PanIN)和胰腺癌组织中表达的意义。方法 用EnVision和SP免疫 组化技术检测266灶不同级别PanINs和121例胰腺癌组织中Smads相关蛋白、TGF-β1及其Ⅰ、Ⅱ型受 体的表达并联系临床病理学指标进行相关分析。结果 高级别PanINs病灶Smad4表达率(60.6％,20／ 33)显著低于低级别PanINs Smad4表达率(79.8％,186／233)(P<0.05);而高级别PanINs中Smad7、 TGF-β1、TGF-βRⅡ表达率明显高于低级别PanINs(P<0.05)。胰腺癌组织中,Smad4蛋白表达率在淋 巴结转移组和神经受累组显著低于各自对照组(P<0.05);Smad7、TGF-β1及其Ⅰ、Ⅱ型受体的表达率 在淋巴结转移组和神经受累组则分别显著高于各自对照组(P<0.05)。胰腺上皮内瘤变和胰腺癌组织 中Smad2、4、7蛋白,TGF-β1及其Ⅰ、Ⅱ型受体表达率的差异具有非常显著性(P<0.01)。结论 从低级 别PanINs到高级别PanINs再到胰腺癌中,Smad4蛋白表达率逐渐降低,而Smad7、TGF-β1及其Ⅰ、Ⅱ 型受体表达率逐渐升高,支持胰腺癌形成的分子模型。     

前列地尔对糖尿病大鼠心功能的保护作用及相关机制

目的观察前列地尔即前列腺素E1(PGE1)对糖尿病大鼠心功能的影响,探讨其对心功能的保护作用及相关机制。方法 50只SD大鼠随机选取10只作为对照组,给予普通饲料喂养;其余40只高糖高脂饲料喂养4周后一次性腹腔注射0.1%链脲佐菌素建立糖尿病模型,造模成功后随机分为模型组、PGE1低剂量组、PGE1中剂量组和PGE1高剂量组。PGE1低、中、高剂量组分别给予前列地尔注射液0.5、1.0、2.0μg/kg每天1次腹腔注射,对照组及模型组给予相应体积的生理盐水腹腔注射。连续给药8周后进行各项指标检测:血清转化生长因子β1(TGF-β1)、血浆N末端B型脑钠肽原(NT-pro BNP)、糖化血红蛋白(Hb A1c);Masson三色染色检测心肌组织胶原容积分数(CVF);Western blot检测心肌组织信号通路相关蛋白TGF-β1、Smad3、Smad7的表达情况。结果与对照组相比,模型组大鼠血清TGF-β1、血浆NT-pro BNP、Hb A1c浓度及CVF值明显升高,心肌组织内TGF-β1、Smad3蛋白含量显著上升,Smad7表达量明显下降(均P0.01)。与模型组比较,PGE1中、高剂量组血清TGF-β1、血浆NTpro BNP浓度及心肌CVF明显下调,心肌TGF-β1、Smad3蛋白表达水平亦明显下调,Smad7的表达量则回升(均P0.01);PGE1高剂量组上述改变更明显。PGE1低剂量组与模型组比较各指标差异无统计学意义。结论前列地尔具有抑制糖尿病大鼠心肌纤维化、改善心功能的作用,其机制与调节TGF-β1/Smad信号转导通路有关。     

Smad4在消化系肿瘤发生中的作用

转化生长因子β(transforming growth factorβ,TGF-β)是一多功能的细胞因子,对细胞的生长分化具有调节作用. Smad4为TGF-β细胞内信使, 也是一抑癌基因, 能抑制多数细胞的生长, 对肿瘤的生长也具有抑制作用. 目前研究发现, Smad4的表达异常, 可诱发胃肠道癌前疾病的发生, 并促进这些癌前疾病向肿瘤的发展, 并影响肿瘤细胞的生物学特性.     

老年肝癌患者血清TGF-β1、Smad4水平及临床意义

目的探讨老年肝癌患者血清转化生长因子(TGF)-β1、Smad4水平及临床意义。方法选择浙江省肿瘤医院2015年1月至2016年12月收治的老年原发性肝癌患者80例作为肝癌组,老年健康体检者80例作为对照组。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清TGF-β1、Smad4水平。结果肝癌组血清TGF-β1、Smad4水平明显高于对照组(P0.05)。肝癌患者血清TGF-β1、Smad4水平与性别、肿瘤大小、是否合并肝硬化无关(P0.05),与TNM分期和门静脉癌栓有关(P0.05),TNM分期Ⅲ～Ⅳ期患者血清TGF-β1、Smad4水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期患者,有门静脉癌栓患者血清TGF-β1、Smad4水平明显高于无门静脉癌栓患者(P0.05)。死亡肝癌患者血清TGF-β1、Smad4水平明显高于存活肝癌患者(P0.05)。肝癌患者血清TGF-β1水平与Smad4水平呈正相关(r=0.537,P=0.000)。结论老年肝癌患者血清TGF-β1、Smad4水平明显升高,TGF-β1、Smad4在老年肝癌的发病过程中及预后评价中具有重要作用。     

TGF-β1磷酸化Smad4调控结直肠癌对奥沙利铂的反应性

[目的]探究转化生长因子β1(TGF-β1)通过靶向其下游基因SMAD家族成员4(Smad4),调节结直肠癌细胞对奥沙利铂敏感性的机制研究。[方法]根据结直肠患者对奥沙利铂的敏感性将其分为耐药组以及非耐药组,采用ELISA检测患者血清中TGF-β1的表达量,采用免疫组化检测患者体内Smad4磷酸化水平。采用Western blot检测结直肠癌细胞中Smad4磷酸化水平的变化,采用CCK8检测结直肠癌细胞增殖能力的变化。[结果]结直肠癌患者血清中TGF-β1表达量高于正常组(P<0.001),耐药组患者血清中TGF-β1的表达量高于非耐药组(P<0.001)。癌组织中Smad4磷酸化水平高于癌旁组织(P<0.001),且耐药组患者癌组织Smad4磷酸化水平高于非耐药组(P<0.001)。Pearson相关性分析显示耐药组血清中的TGF-β1表达水平与Smad4磷酸化程度呈正相关性。进一步证实TGF-β1刺激可增加结直肠癌细胞的耐药性;敲减Smad4后,结直肠癌细胞的耐药性下降。[结论]TGF-β1可通过靶向Smad4调控结直肠癌细胞对奥沙利铂的耐药性。     

转化生长因子-β与Smad 7在肾脏疾病中的作用

转化生长因子β(TGF-β)是多功能细胞因子,具有调节细胞分裂、炎症反应,以及促进细胞外基质沉积等多种作用。Smad 7蛋白是近年来被认识的TGF-β1细胞内信号转导的负调控蛋白,能自动反馈调节TGF-β1对靶基因的转录。本文着重介绍TGF-β与Smad 7在肾脏疾病中所起的作用以及尚需解决的问题作一简要综述。     

TGF—βsmad信号转导通路与肝纤维化的关系

TGF-β1是肝纤维化重要的始动因子,可促活HSC,并促进其表达ECM。TGF-β1由靶细胞膜特异性受体介导,至少有5种不同类型受体(Ⅰ-Ⅴ型),其中Ⅰ、Ⅱ型为信号传递受体。Smad蛋白是目前所知唯一的Ⅰ型受体胞内底物,介导了TGF-β1的胞内信号转导,分为膜受体激活的smad、通用smad和抑制性smad三类。TGF-β1与其受体结合后激活smad蛋白,开启TGF-β smad信号通路,完成生物学效应,促发肝纤维化。该信号通路与肝纤维化关系的发现,为肝纤维化的诊断与治疗提供了新的可能途径。     

YB-1与肝纤维化及肝癌关系的研究进展

Y-box结合蛋白-1（YB-1）在肝纤维化中起着重要的抑制作用。细胞因子Hsc025可与YB-1蛋白C端的氨基酸序列结合，引导后者的核转位，从而阻断TGF-β／Smad信号转导而抑制胶原基因表达；干扰素-γ（IFN-γ）也可通过YB-1负调控胶原基因表达。同时，研究发现有多种肿瘤高表达YB-1。在肝细胞癌中，YB-1与血管侵袭、肿瘤转移、疾病预后等相关，又因其特异性强，有望作为肿瘤检测的指标。     

TGF-β及其伙伴分子Smad4在大肠癌组织中的表达

目的探讨转化生长因子-β(TGF-β)及其伙伴分子Smad4基因在大肠癌组织中的表达。方法利用RT-PCR技术测定大肠癌组织TGF-β mRNA和Smad4 mRNA水平,并分析二者与大肠癌患者临床病理的关系。结果Smad4 mRNA在大肠癌组织中的阳性表达率明显下降。Smad4与大肠癌组织的分化程度、肿瘤大小、浸润深度、淋巴转移和TNM分期有关。TGF-β与大肠癌组织的浸润深度、淋巴转移和TNM分期有关。Smad4 mRNA在大肠癌组织分化程度高、肿瘤<5cm、浸润浅、无淋巴转移、TNM分期较早患者的阳性表达率高。TGF-β mRNA在大肠癌组织中的阳性表达率明显升高。TGF-β mRNA在浸润浅、无淋巴转移、TNM分期较早的大肠癌患者中阳性表达率低。大肠癌组织中TGF-β与Smad4表达呈负相关。结论TGF-β和Smad4共同作用于大肠癌的发生、发展的各生物学行为。     

DPC4/Smad4基因失活与幼年性息肉综合征发病的关系

幼年性息肉综合征(JPS)是一种以消化道多发幼年性息肉为特征的少见疾病,存在潜在恶性。Smad4蛋白是DPC4基因的编译蛋白,在TGF-β信号转导中有非常重要的地位。许多研究表明DPC4/Smad4基因失活在JPS患者的诊治中具有非常重要的作用,现对DPC4/Smad4在JPS发病机制中的作用作一综述。