铂络合物对沙门氏菌突变和人淋巴细胞姐妹染色单体交换的诱发作用

顺铂(顺-二氯二胺铂)是当今的重要治癌药物之一。根据铂络合物的遗传毒性,可推测其抗癌活性并有助于阐明抗癌机理。随着铂络合物的大量生产和广泛用于化疗,其遗传毒性业已引起毒理学工作者的关注。本文报告了顺铂、硫酸环已二胺铂(SHP)和顺-二氯-反-二羟基二异丙胺铂(CHIP)诱发沙门氏菌回复突变和人淋巴细胞姐妹染色单体交换(SCE)的效应,并阐明了其剂     

抗肿瘤药Oxaliplatin

自1969年Rosenberg等发现顺铂的抗肿瘤活性以来,世界上许多研究人员为制备优良的铂复合物,改善顺铂的严重毒性作用(如肾脏毒性、胃肠道毒性、血液毒性、骨髓抑制以及周围神经毒性)进行了各种探索。碳铂(卡波铂)已在英国上市。但它对耐受顺铂的肿瘤有交叉耐药性。新研制的本品正在法国进行Ⅰ期与Ⅱ期临床试用中。合成由二硝基-(1 R,2 R-环己烷二胺铂复合体与草酸钠在水中反应而成[Ganm1980,71(5):637]     

氨铂的合成

氨铂(Am-DACHP),化学名为氨基丙二酸-1,2-二氨基环已烷合铂(Ⅱ)(1),是顺铂的衍生物,属第二代铂配合物抗癌药。氨铂化学稳定性好,水溶性大,动物实验表明,其抗 L 1210白血病和 B_(16)黑色素瘤的活性优于顺铂,且肾脏毒性低,与顺铂又无交叉耐药性。     

硝酸铋预处理对顺铂肾毒性的防护作用

大鼠预先sc硝酸铋(30μmol·kg~(-1)·d~(-1))连续3d,可显著降低肾毒性剂量顺铂(5mg·kg~(-1))引起的尿蛋白含量,尿NAG活性和BUN水平的升高;并可有效地防护顺铂造成的肾脏髓层外带近端小管坏死,铋对肾脏MT合成有诱导作用,这可能与其防护顺铂的急性肾毒性有关。     

不同剂量顺铂对大鼠肝毒性作用的研究

目的肝毒性是顺铂药理学上的主要特点,本研究对不同剂量顺铂对大鼠肝毒性的作用效果及机制进行了探索。方法顺铂通过腹腔给药方式给予,低剂量组顺铂(10 mg/kg·bw)、中剂量组顺铂(50 mg/kg·bw)和高剂量组顺铂(250 mg/kg·bw),对照组注射相同体积生理盐水。连续给予7 d并在最后1 d麻醉处死后取样进行生化和组织病理学分析检测。结果对不同剂量处理组的肝进行分析,qPRC结果显示顺铂呈浓度依赖性降低肝细胞生长因子(HGF)、有机阴离子转运多肽1(Oatp1)和多药耐药相关量白2(Mrp2)的表达,随着浓度的增加,肝细胞表达TNF-α表达明显增加(P0.05)。ELISA结果显示顺铂呈浓度依赖性增加了血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TBIL)的含量(P0.05)。高浓度顺铂降低了肝组织内超氧化物歧化酶(SOD)的浓度,同时性增加了丙二醛(MDA)浓度(P0.001)。苏木素-伊红(HE)染色结果显示各剂量顺铂组出现不同程度中心静脉扩张、肝细胞空泡改变和实质性炎症等病理改变,其中高剂量组最严重。Caspase-3免疫染色结果显示,Caspase-3呈浓度依赖性上调。结论本研究对顺铂的肝毒性进行了系统探索,发现了顺铂通过剂量依赖方式产生对肝毒性作用,为顺铂类药物的使用剂量加以限定并提供了重要依据。     

山楂酸对顺铂所致大鼠肾毒性的保护作用

目的探讨山楂酸对顺铂急性肾毒性的保护作用及作用机制。方法 40只SD雄性大鼠随机分为对照组(予等剂量生理盐水)、顺铂组(顺铂5 mg·kg^(-1))、山楂酸组(山楂酸40 mg·kg(-1))、山楂酸组(山楂酸40 mg·kg^(-1))、顺铂(5 mg·kg(-1))、顺铂(5 mg·kg^(-1))+低剂量山楂酸(10 mg·kg(-1))+低剂量山楂酸(10 mg·kg^(-1))组、顺铂(5 mg·kg(-1))组、顺铂(5 mg·kg^(-1))+高剂量山楂酸(40 mg·kg(-1))+高剂量山楂酸(40 mg·kg^(-1))组,每组8只。顺铂给药方式为腹腔注射,山楂酸给药方式为经口灌胃,干预组腹腔注射顺铂前1 h经口灌胃给予山楂酸。均每日一次,连续两周。给药两周后,检测尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、血清肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)、肾组织丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)含量。结果与对照组相比,顺铂组大鼠血清BUN和Scr、尿NAG酶、肾脏组织MDA含量显著升高,肾组织GSH含量显著下降(均P<0.01)。采用山楂酸干预后,大鼠血清BUN和Scr、尿NAG酶、肾脏组织MDA含量较顺铂组显著下降,GSH含量明显上升(P<0.05或P<0.01)。结论山楂酸对顺铂所致大鼠肾毒性有保护作用,其机制可能与抗氧化有关。     

奥沙利铂的安全性评价

奥沙利铂作为第三代铂类抗癌药物，具有特异的细胞毒性。其与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合应用作为一线治疗转移性结肠癌。其抗癌作用明确，具有较顺铂和卡铂疗效好、毒性低等特点，在抗肿瘤治疗上应用比较广泛。奥沙利铂主要不良反应力感觉神经毒性和胃肠道反应等。本文就奥沙利铂临床使用的安全性问题与顺铂、卡铂、伊立替康进行对比评价。     

中医药防治奥沙利铂所致周围神经毒性研究进展

奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的新型铂类抗肿瘤药物,较顺铂、卡铂毒性更低、疗效更好、抗癌谱更广,可单药或联合治疗多种类型肿瘤,具有良好的应用前景。奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶-甲酰四氢叶酸(5-FU/LV)的FOLFOX方案疗效显著,已被广泛应用于晚期大肠癌的一线治疗及大肠癌术后辅助化疗中[1-3]。周围神经病变是奥沙利铂主要的剂量限制性毒性,其发生率高达90%,严重时可延长治疗     

三七皂苷对抗顺铂导致的肾毒性(英文)

目的:研究三七皂苷(PnS)对顺铂肾毒性的防护作用。方法:采用小鼠和原代兔肾近端小管细胞培养(FTC)建立体内外顺铂肾毒性模型。用双乙酰、苦味酸、溴乙锭、台酚蓝、~(125)碘标记和Fura 2-AM方法分别测血尿素氮、血清肌酐、细胞存活率、DNA链间交联、DNA-蛋白交联和细胞内游离钙离子。结果:预先2d给PnS(100,200mg·kg~(-1)·d~(-1))使顺铂导致的小鼠血尿素氮下降到83％和31％,血清肌酐下降到86％和42％(P<0.01)。提前24h PnS(10,100mg/L)与PTC孵育,细胞存活率从顺铂组的78％提高到81％和89％,DNA链间交联下降到47％和40％,DNA-蛋白交联下降到77％和42％,细胞内游离钙下降到70％和63％(P<0.01)。结论:PnS可预防顺铂的肾毒性,其机制是降低顺铂导致的DNA链间交联、DNA-蛋白交联和钙离子超载。     

含奥沙利铂或顺铂的联合化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的比较

目的研究奥沙利铂和顺铂在治疗晚期非小细胞肺癌疗效和毒性反应的差异。方法晚期非小细胞肺癌患者109例随机分成2组,奥沙利铂加长春瑞宾组(奥铂组)56例,顺铂加长春瑞宾组(顺铂组)53例,两组每例患者至少完成两周期化疗再评价。结果两组所有的患者都完成两周期以上的化疗,奥铂组总有效率41.1%,顺铂组总有效率45.3%,两组比较差异无显著性(P>0.05);两组比较白细胞下降、血小板下降、血红蛋白下降、肾毒性差异均无显著性(均P>0.05);奥铂组恶心、呕吐发生低于顺铂组,奥铂组神经毒性明显高于顺铂组,而且比较差异有显著性(P<0.05)。结论奥沙利铂加长春瑞宾和顺铂加长春瑞宾都是治疗晚期非小细胞肺癌的有效方案,两者疗效相似,区别是奥沙利铂加长春瑞宾神经毒性高于顺铂加长春瑞宾,消化道反应低于顺铂加长春瑞宾。     

阿西维辛或谷胱甘肽降低顺铂引起的肾脏毒性和顺铂-DNA加合物在鼠肾脏中的水平(英文)

目的　为了了解阿西维辛 (acivicin)和GSH预防肾脏毒性的机制 ,研究了顺铂 DNA加合物在大鼠肾脏中的水平。方法　顺铂 (6mg·kg- 1)从尾静脉注入大鼠 ,5d后处死。其他两组动物在给顺铂前2 .5h ,给予阿西维辛或者GSH。测量顺铂 DNA加合物在肾脏中的浓度、血中尿素氮 (BUN)和丝氨酸肌酸的浓度。结果　在给顺铂前 2 .5h ,给 10mg·kg- 1阿西维辛完全阻断了顺铂引起的肾脏毒性。具体表现是血氮和肌酸浓度降低 ,DNA加合物减少了17.1% (P <0 .0 5 )。在给顺铂前 ,给 5 0 0mg·kg- 1GSH ,肾脏毒性和顺铂 DNA加合物水平均显著性减低 (P <0 .0 5 )。另外 ,在DNA加合物和血氮之间存在着一个弱正相关关系。结论　DNA加合物在顺铂引起的肾脏毒性中引了一些作用。但是DNA加合物和血氮之间的弱相关关系提示DNA加合物与肾脏毒性只有较弱的联系 ,在顺铂引起的肾脏毒性中不是主要因素     

谷胱甘肽酯对顺铂毒性的防护作用

顺铂是一种广泛使用的抗癌药,但具有一定的毒性,如:抑制 DNA、RNA 和蛋白质的合成以及氨基酸的转运,还可与半胱氨酸、谷胱甘肽上的巯基结合抑制许多含巯基的酶。本文观察了小鼠预先用 buthioninesulfoximine(BSO,一种γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶抑制剂)以及谷胱甘肽和谷胱甘肽单异丙酯处理后对顺铂毒性的防护作用。实验按以下程序进行:将顺铂溶于生理盐水后10min内给小鼠腹腔注射;在给顺铂前16.5h 和5.5h 皮下注射 BSO(3mmol/kg);这些小鼠在     

培美曲塞联合铂类一线治疗晚期肺腺癌疗效

目的观察培美曲塞联合顺铂或卡铂一线治疗晚期肺腺癌的疗效及毒性反应。方法经病理确诊的晚期肺腺癌患者62例,给予培美曲塞联合顺铂或卡铂方案全身化疗。其中,培美曲塞联合顺铂治疗41例,联合卡铂21例。培美曲塞500mg/m2,顺铂75mg/m2或卡铂血药浓度-时间曲线下面积(AUC)=5。均为第1天静脉滴注,21d为1个周期,连用2-6个周期。按照实体瘤疗效标准(RECIST)进行疗效评定和按照美国癌症研究所(NCI)毒性评价标准(CTC-AE 3.0)评价毒性反应。结果 62例患者中,无完全缓解(CR)病例,部分缓解(PR)27例,稳定(SD)21例,进展(PD)14例,总有效率为43.5%,疾病控制率为77.4%。所有患者无进展生存期(PFS)为5.7个月;Cox回归多因素生存分析显示,年龄、性别、疾病分期及培美曲塞联合不同铂类对PFS无明显影响(P>0.05)。患者毒性反应较轻。结论培美曲塞联合顺铂或卡铂一线治疗晚期肺腺癌疗效较好,安全性高。     

顺铂脂质体的制备及其体内外评价

目的 制备抗肿瘤药物顺铂脂质复合物脂质体(CDDP-MM),以期降低顺铂的毒副作用,并保持其疗效。方法 使用逆相蒸发法制备CDDP-MM;以SD大鼠为实验动物考察CDDP-MM的体内药动学行为;以H₂₂荷瘤小鼠为模型,以市售注射用顺铂为参比,考察CDDP-MM的体内抗肿瘤效果及其毒副作用。结果 所制备的CDDP-MM平均粒径为109.8 nm,包封率高达90%。大鼠体内药动学结果表明,与注射用顺铂相比,CDDP-MM最大血药浓度(c_max)提高2.93倍(P<0.001),t_1/2α延长65.50倍(P<0.01);AUC_0-24显著增大41.26倍(P<0.01),CDDP-MM显著改善了注射用顺铂的体内药动学行为。小鼠体内抗肿瘤活性结果表明CDDP-MM的抑瘤率为82.5%,与注射用顺铂组相比小鼠体重显著增加(P<0.000 1),肾毒性下降。结论 CDDP-MM显著改善顺铂的体内药动学行为且可以有效抑制肿瘤生长、显著降低顺铂的胃肠道毒性和肾毒性。     

顺铂药效和毒性作用的依时特征

目的:探索顺铂药效和毒性依时特征.方法:通过监测S180实体瘤小鼠的瘤重、外周血尿素氮和LD50评价昼夜不同时间顺铂给药的反应.结果:顺铂凌晨2:00给药作用强、毒性大,晚上18:00给药毒性小,作用弱.结论:顺铂的药效和毒性反应同步运行,对于小鼠晚上给药不良反应小,提示顺铂临床用药应避开毒性反应最大的时间.     

聚谷氨酸-顺铂复合物的制备及其生物活性

本文介绍了制备一种γ-聚谷氨酸-顺铂复合物，并考察其体外的抗肿瘤活性。主要通过生物发酵法获得γ-聚谷氨酸，酸降解法得到小分子γ-聚谷氨酸；利用PCR方法检测γ-聚谷氨酸-顺铂复合物对DNA的作用；利用MTT法来检测该复合物的体外抗肿瘤作用；利用流式细胞仪检测其对细胞凋亡的作用；利用小鼠体内实验检测其体内毒性作用。实验结果表明：成功获得γ-聚谷氨酸-顺铂复合物，该复合物载药率达10%～12%；该复合物对人肝癌细胞BEL7404、人非小细胞肺癌细胞H446和人结肠癌细胞RKO均具有显著的杀伤作用，能引起细胞凋亡(出现凋亡峰)；并且小鼠体内毒性试验表明该聚谷氨酸-顺铂复合物的毒性要比游离顺铂低。因此，γ-聚谷氨酸-顺铂复合物是一种有效的抗肿瘤药物，具有潜在的临床应用价值；生物发酵的γ-聚谷氨酸可用于药物载体，赋予药物新的特点。     

大黄素对顺铂所致人胚肺成纤维细胞毒性的作用

目的　从细胞水平研究大黄素对顺铂引起人胚肺成纤维细胞毒性的效应。方法　采用MTT法检测细胞毒性 ,荧光法检测细胞氧化性损伤。结果　WI 3 8细胞经大黄素和顺铂同时处理 2 2h后 ,大黄素 (3 0mg L)可明显减轻顺铂引起的细胞毒性 ,其IC50 值由 (16± 3 )mg L增加至 (3 4± 6)mg/L ;可使顺铂引起的细胞内氧自由基水平和细胞内脂质过氧化物水平的升高更加明显 ,使顺铂引起的还原性谷胱甘肽含量的下降更加明显。结论　大黄素可对抗顺铂所致WI 3 8细胞毒性 ,但它不能减少顺铂对细胞的氧化性损伤作用 ,大黄素的预防作用与抗氧化机制无关。     

抗癌药顺铂对小鼠的耳、肾和肝毒性及其机制的研究

目的　以小鼠为实验对象建立抗癌药顺铂毒性研究的实验动物模型 ,并探讨其毒性作用产生的可能机制 ,为进一步对顺铂毒性作用的防治研究提供科学参考资料。方法　选择♂昆明种小鼠 ,经腹腔连续注射顺铂 5d ,观察不同剂量顺铂对小鼠的听力、肾脏和肝脏的毒性作用及肝和肾组织抗氧化系统各指标的变化。结果　顺铂可引起小鼠体重明显下降、全频率的听力阈值升高 ,肝和肾的脏器系数、血清尿素氮 (BUN)含量和丙氨酸氨基转换酶 (ALT)活性等指标的异常 ,并呈剂量依赖关系。此外 ,顺铂还可引起肝和肾抗氧化及氧化损伤指标的异常。结论　 3 0～ 4 0mg·kg-1b w的顺铂可引起小鼠出现明显的听力、肾和肝组织的损伤。氧化损伤是抗癌药顺铂产生其毒性作用的可能机制之一 ,但对于不同的脏器和在不同的给药时期 ,其发挥的作用不同     

顺铂在卵巢癌治疗中的应用

卵巢癌的发病率在女性生殖器恶性肿瘤中占第三位,但其死亡率却居首位[1].20世纪70年代以来,顺铂(cisplatin)以及它的同类物卡铂(carboplatin)和草酸铂(oxaliplatin)已被临床广泛用于治疗多种恶性肿瘤[2].由于顺铂是一种以浓度决定疗效的抗肿瘤药物,短时间内每次给药浓度越高,疗效越好.但顺铂本身所具有的耳毒性、肾毒性、神经毒性、消化道反应则限制其大剂量使用,影响其疗效.另外,肿瘤细胞的耐药性也给顺铂的应用带来阻碍.现将目前顺铂在卵巢癌治疗中的应用情况作一综述.     

两种药物对顺铂所致肾毒性的影响

目的 :研究顺铂所致肾毒性及茶多酚、硫代硫酸钠两种药物对其毒性的影响。方法 :小鼠随机分为对照组、顺铂组、顺铂 +硫代硫酸钠组、顺铂 +茶多酚组。处死小鼠 ,观察血清中的尿素氮 (BUN)和肌酐 (Cr)的变化 ,肾脏病理的变化。结果 :顺铂组小鼠血清尿素氮、肌酐较对照组高且差异有显著性 ;顺铂 +茶多酚组、顺铂 +硫代硫酸钠组的尿素氮较顺铂组低 (P <0 .0 5 ) ;顺铂 +硫代硫酸钠组较顺铂 +茶多酚组尿素氮、肌酐高。肾脏病理组织学显示 :顺铂致小鼠肾损伤主要表现为肾曲管上皮细胞重度浊肿 ,顺铂 +硫代硫酸钠组均表现为近曲小管上皮细胞中度浊肿 ,顺铂 +茶多酚组肾小球结构较顺铂组完整且清楚 ,近曲小管上皮细胞轻度浊肿。结论 :茶多酚对肾脏有一定的保护作用且效果优于硫代硫酸钠