血管紧张素1-7预防肺动脉高压右心衰竭发展的实验研究

目的:探讨血管紧张素1-7对大鼠肺动脉高压(PAH)右心衰竭的预防作用。方法:雄性,SD大鼠,30只,随机分为四组,A组为空白对照组(n=6)、B组为PAH右心衰竭组(n=9)、C组为Ang-(1-7)干预组(n=9)、D组为Ang-(1-7)对照组(n=6),饲养6周。超声心动测定心功能,右心导管测定血流动力学参数;处死后测量右心室肥厚指数(RVHI),天狼星红染色计算心肌组织胶原容积分数(CVF);酶联免疫吸附实验(ELISA)测定血浆及右心室心肌血管紧张素II(Ang II)含量,Western Blot测定右心室心肌信号通路分子表达。结果:超声心动检查提示与PAH右心衰竭组相比,Ang-(1-7)干预组4周时RVEDD、RVWT显著降低,RVEF显著提高。ELISA结果提示与PAH右心衰竭组相比,Ang-(1-7)干预组血浆Ang II水平降低。病理染色提示与PAH右心衰竭组相比,Ang-(1-7)干预组CVF值显著降低。WB结果提示与PAH右心衰竭组相比,Ang-(1-7)干预组右心室心肌AT1R、Egr-1表达均显著降低。结论:PAH右心衰竭大鼠循环及右心室局部存在肾素血管紧张素系统(RAS)过度激活,血管紧张素1-7可能减缓肺动脉高压右心衰竭。     

野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠TGF-β1/Smad2信号通路表达的研究

目的:研究TGF-β1/Smad2信号通路在野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠中的表达。方法:18只雄性SD大鼠随机分为对照组和模型组,采用皮下注射野百合碱(60 mg/kg)的方法复制肺动脉高压模型。野百合碱注射5w后,测定大鼠右心室收缩压(RVSP)和右心室肥厚指数(RVHI)。Western blot检测肺组织中TGF-β1、p-Smad2和Smad2的表达水平。结果:模型组大鼠的RVSP、RVHI明显高于对照组,模型组大鼠肺组织中TGF-β1、p-Smad2的表达明显高于对照组。结论:TGF-β1/Smad2信号通路可能参与了肺动脉高压发病过程。     

大鼠肺小动脉重构发生在肺动脉压增高之前

目的 探讨野百合碱(MCT)所致大鼠肺小动脉重构与肺动脉压力增高的关系.方法 雄性SD大鼠32只,体质量200～230 g,随机均分为肺动脉高压(PAH)组和对照组.PAH组一次性腹腔注射MCT 40 mg/kg,对照组一次性腹腔注射相同体积的生理盐水.于注射MCT后2周及4周,分别从以上两组大鼠中随机选择8只,测定肺动脉平均压(MPAP)和右心室肥厚指数(RVHI),并运用ipp6.0图像分析软件分析肺组织切片,测定肺小动脉管壁厚度(WT)占动脉外径(ED)的百分比(WT%)及管壁面积(WA)占血管总面积的百分比(WA%).结果 腹腔注射MCT 2周后MPAP和RVHI在对照组与PAH间差异无统计学意义[(23.6±2.1)vs(26.0±2.8)mm Hg,(23.4±4.6)vs(24.7±3.9)%,P均＞0.05],但是与对照组相比,PAH的WT%、WA%均明显增高[WT:(39.1±2.8)vs(50.8±3.1)%,WA:(51.2±3.0)vs(74.5±2.9)%,P均＜0.05];4周后与对照组相比,PAH的MPAP、RVHI、WT%、WA%都明显增高[MPAP:(24.0±3.0)vs(35.7±3.1)mm Hg,RVHI:(24.2±3.7)vs(44.6±4.3)%,P均＜0.01;WT:(40.1±3.1)vs(57.5±2.0)%,WA:(51.1±2.0)vs(78.3±2.0)%,P均＜0.05].结论 MCT所致大鼠肺小动脉的重构先于肺动脉压力的增高.     

大鼠肺小动脉重构发生在肺动脉压增高之前

目的探讨野百合碱(MCT)所致大鼠肺小动脉重构与肺动脉压力增高的关系。方法雄性SD大鼠32只,体质量200~230g,随机均分为肺动脉高压(PAH)组和对照组。PAH组一次性腹腔注射MCT40mg/kg,对照组一次性腹腔注射相同体积的生理盐水。于注射MCT后2周及4周,分别从以上两组大鼠中随机选择8只,测定肺动脉平均压(MPAP)和右心室肥厚指数(RVHI),并运用ipp6.0图像分析软件分析肺组织切片,测定肺小动脉管壁厚度(WT)占动脉外径(ED)的百分比(WT%)及管壁面积(WA)占血管总面积的百分比(WA%)。结果腹腔注射MCT2周后MPAP和RVHI在对照组与PAH间差异无统计学意义[(23.6±2.1)vs(26.0±2.8)mmHg,(23.4±4.6)vs(24.7±3.9)%,P均>0.05],但是与对照组相比,PAH的WT%、WA%均明显增高[WT:(39.1±2.8)vs(50.8±3.1)%,WA:(51.2±3.0)vs(74.5±2.9)%,P均<0.05];4周后与对照组相比,PAH的MPAP、RVHI、WT%、WA%都明显增高[MPAP:(24.0±3.0)vs(35.7±3.1)mmHg,RVHI:(24.2±3.7)vs(44.6±4.3)%,P均<0.01;WT:(40.1±3.1)vs(57.5±2.0)%,WA:(51.1±2.0)vs(78.3±2.0)%,P均<0.05]。结论MCT所致大鼠肺小动脉的重构先于肺动脉压力的增高。     

COPD肺动脉高压大鼠肺组织血红素氧合酶1的表达及辛伐他汀治疗对其的影响

目的 研究辛伐他汀对COPD所致肺动脉高压的作用,以及对肺组织血红素氧合酶1(hemeoxygenas-1,HO-1)表达的影响.方法 24只大鼠随机分为3组:对照组、烟雾暴露组和辛伐他汀组.右心导管测定大鼠平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure,mPAP),以右心室肥厚指数(right ventricular hypertrophy index,RVHI)作为评价右心室肥厚的指标.Real time RT-PCR方法测定肺组织HO-1 mRNA的表达,通过免疫印迹法(Western blot)及免疫组织化学方法检测肺组织HO-1蛋白的表达.结果 烟雾暴露组mPAP[(29.1±1.0) mmHg]、RVHI (0.29±0.004)较对照组[(16.1±1.0) mmHg、(0.21±0.005)]升高(P＜0.01),HO-1 mRNA是对照组的(2.82±1.77)倍;与烟雾暴露组相比,辛伐他汀组mPAP [(21.3±0.7)mm Hg]、RVHI (0.25±0.004)明显降低(P＜0.01),HO-1 mRNA明显升高(P＜0.05),是对照组的(7.56±2.91)倍;Western blot及免疫组织化学结果显示烟雾暴露组大鼠HO-1表达增强,辛伐他汀治疗后表达进一步增强.结论 辛伐他汀降低COPD所致肺动脉高压,其机制和诱导HO-1表达增加有关.     

阿托伐他汀改善野百合碱诱导的慢性肺动脉高压大鼠肺动脉血管重塑与功能

目的探索阿托伐他汀对20mg/kg野百合碱隔周2次腹腔注射诱导的肺动脉高压(PAH)的影响。方法雄性成年SD大鼠96只随机分为3组:空白对照组、PAH组以及阿托伐他汀组。在第0周(第1天)和第1周末(第8天)以野百合碱(20mg/kg)2次腹腔注射建立大鼠PAH模型。首次腹腔注射的同时,阿托伐他汀组大鼠通过灌胃接受10mg/(kg·d)的阿托伐他汀。第2周和第4周末分别检测平均肺动脉压(mPAP)、右心室肥厚指数(RVHI)、管壁厚度占血管外径百分比(WT%)、管壁面积占血管总面积百分比(WA%)、内皮依赖性舒张功能(EDdR)、非内皮依赖性舒张功能(EDiR)。结果野百合碱腹腔注射后第2周末,3组大鼠mPAP差异无统计学意义;在第4周末,与空白对照组比较,PAH组和阿托伐他汀组mPAP明显升高[mPAP:(33.55±3.47)、(25.46±4.04)比(18.91±2.13)mmHg],但阿托伐他汀组低于PAH组(均P0.05)。野百合碱腹腔注射后的第2周和第4周末,与空白对照组相比,PAH组和阿托伐他汀组WT%、WA%水平较高[第2周:WT%:(42.17±4.12)%、(33.83±1.23)%比(28.95±2.97)%;WA%:(65.91±4.92)%、(58.37±3.42)%比(49.08±2.84)%;第4周:WT%:(55.79±4.15)%、(40.69±2.53)%比(29.38±4.50)%;WA%:(79.75±3.30)%、(64.11±3.18)%比(49.44±6.28)%],但阿托伐他汀组低于PAH组(均P0.05)。同时,阿托伐他汀显著改善野百合碱腹腔注射后大鼠肺小动脉的EDdR和EDiR;但野百合碱腹腔注射和阿托伐他汀治疗后,血管收缩功能未发生改变。结论以20mg/kg野百合碱隔周2次腹腔注射可以建立稳定的PAH模型。阿托伐他汀通过改善肺动脉血管重塑以及血管舒张功能缓解野百合碱诱导的PAH。     

人源性脐带间充质干细胞治疗实验性肺动脉高压所致右心衰竭的疗效观察

目的 拟通过建立MCT诱导的PAH大鼠模型,观察人脐带间充质干细胞（UC-MSCs）干预对大鼠PAH和右心衰竭的治疗效应。方法 实验动物分为3组（空白对照组、PAH组和UC-MSCs组）,在MCT腹腔注射1周后进行干预,UC-MSCs组舌下静脉注射UC-MSCs悬液,空白对照组和PAH组舌下静脉注射等量生理盐水。第4周大鼠行右心超声心动图、右心导管测压、右心肥厚指数以及肺组织病理等检测。结果 与对照组相比,PAH组大鼠右心室游离壁厚度(RVWT)和右心室内径(RVID)显著增大,肺动脉血流加速时间与射血时间比值（PAT/PET）显著下降,右心收缩压（RVSP）和右心肥厚指数(RVHI)显著增高,肺小动脉血管壁厚度（WT）明显增厚。与PAH组相比,UC-MSCs组RVWT和RVID显著减小,PAT/PET明显升高,RVSP和RVHI明显降低,WT明显变薄。结论 利用MCT腹腔注射成功制备PAH大鼠模型,经舌下静脉注射UC-MSCs可以显著降低肺动脉压力,改善右心功能,逆转肺血管重构。     

通心络通过抑制TGF-β1表达调控高原性肺高血压

目的在大鼠模型中探索通心络对高原性肺高血压的作用及其可能的TGF-β1作用机制方法将30只健康雄性SD大鼠随机分为实验组、模型组和对照组,每组各10只。实验组与模型组大鼠置于全自动调节低门压低氧舱内,持续暴露于模拟低/压低氧环境(气压50 kPa,氧浓度10%),对照组大鼠置于同室,暴露于常压常氧环境。实验组每日每千克体重给予通心络超微粉1.2 g生药灌胃1次,模型组及对照组每1日给予等量生理盐水灌胃1次=4周后采用右心导管检查测定各组大鼠平均肺动脉压(mPAP);用电子天平称量右心室(RV)、左心室(LV)、室间隔(S)重量,以RV/(LV+S)计算得出右心肥厚指数(RVHI);行苏木精-伊红(HE)染色,观察肺组织显微形态学;应用实时荧光定量PCR (RT-PCR)测定肺组织TGF-β1 mRNA表达水平;应州Western blot测定肺组织TGF-β1蛋白表达水平。结果模型组大鼠的mPAP、RVHI均显著高于对照组和实验组(P0.05),模型组大鼠肺组织TGF-β1在mRNA及蛋白水平表达均显著高于对照组和实验组(P0.05),差异具有统计学意义结论通心络对高原性肺高血压具有保护性调控作用,该作用可能与抑制TGF-β1表达有关。     

多廿烷醇对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺动脉重构的影响

目的观察多廿烷醇对野百合碱诱导的肺动脉高压(PAH)大鼠的平均肺动脉压(MPAP)与肺动脉重构的影响及可能的机制。方法雄性SD大鼠60只随机数字法分为正常对照组、PAH组、多廿烷醇组,每组20只。野百合碱(40mg/kg)一次性腹腔注射建立大鼠PAH模型,多廿烷醇组以多廿烷醇[10 mg/(kg·d)]灌胃,对照组和PAH组给予等量的生理盐水灌胃4周。肺动脉导管法测定大鼠MPAP;称重法测右心室肥厚指数(RVHI);HE染色观察肺小动脉病理形态改变,测定肺小动脉管壁厚度占血管外径的百分比(WT%)、肺小动脉管壁总面积占血管总面积的百分比(WA%);TUNEL染色法观察肺小动脉内皮细胞凋亡情况;Western blot法测肺组织凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2表达;酶联免疫吸附试验测定血清白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。结果与正常对照组相比,PAH组MPAP[(33.91±4.72)比(17.57±3.44)mm Hg]、RVHI[(69.25±8.42)%比(24.91±2.82)%]、肺小动脉WT%[(66.53±10.01)%比(32.08±4.98)%]和WA%[(86.52±4.97)%比(52.96±6.65)%]增加(均P0.01);与PAH组相比,多廿烷醇组MPAP[(26.94±6.02)比(33.91±4.72)mm Hg]、RVHI[(55.27±9.89)%比(69.25±8.42)%]、肺小动脉WT%[(41.66±10.47)%比(66.53±10.01)%]和WA%[(64.10±12.80)%比(86.52±4.97)%]减少(均P0.01)。与正常对照组相比,PAH组大鼠肺小动脉内皮细胞凋亡增多,PAH组肺组织凋亡蛋白Bax表达增加,抗凋亡蛋白Bcl-2表达减少,Bax与Bcl-2比值增加;与PAH组相比,多廿烷醇组大鼠肺小动脉内皮细胞凋亡减少,肺组织Bax表达减少,Bcl-2表达增加,Bax与Bcl-2比值减少(均P0.01)。与正常对照组相比,PAH组大鼠血清细胞因子IL-6、TNF-α水平升高;与PAH组相比,多廿烷醇组血清IL-6、TNF-α水平降低(均P0.01)。结论多廿烷醇改善野百合碱诱导的PAH大鼠的MPAP及肺血管重构,可能与其减少细胞凋亡、抑制炎症反应有关。     

运动抑制转化生长因子β1/smad信号通路对糖尿病大鼠心肌纤维化影响的研究

目的观察运动对T2DM大鼠模型心肌纤维化的改善作用,探讨TGF-β1/smad信号通路的作用。方法腹腔注射STZ和高脂饮食建立T2DM大鼠模型,分为正常对照组(NC)、T2DM组和T2DM运动组(T2DME)。NC组和T2DM组安静饲养8周,T2DME组进行8周的跑台训练。运动结束后测体重、血糖。天狼星红染色观察心肌组织胶原蛋白水平,通过计算胶原容积分数(CVF)得出心肌纤维化程度。免疫荧光染色观察Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的含量。Western blot测定心肌TGF-β1、smad2、p-smad2、smad3和p-smad3的含量。结果与NC组比较,T2DM组体重降低[(528±71)vs(362±33)g,P0.05],血糖升高[(6.4±3.8)vs(26.0±7.5)mmol/L,P0.01],心肌CVF升高[(2.2±0.31)%vs(5.8±0.45)%,P0.01],心肌Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白、TGF-β1、p-smad2和p-smad3蛋白表达升高(P0.05或P0.01)。与T2DM组比较,T2DME组血糖降低[(26.0±7.5)vs(21.0±6.8)mmol/L,P0.05],心肌CVF降低[(5.80±0.40)%vs(3.60±0.33)%,P0.05],心肌Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白降低(P0.05),TGF-β1及p-smad2和p-smad3蛋白表达下调(P0.05或P0.01)。结论运动改善T2DM大鼠心肌纤维化,抑制TGF-β1的表达和smad2/3的磷酸化,TGF-β1/smad可能是运动抑制T2DM大鼠心肌纤维化的重要信号通路。     

脂肪间充质干细胞在野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺血管内的定植

目的观察移植不同细胞数量的脂肪间充质干细胞(ADMSC)及移植后不同时间内ADMSC在野百合碱诱导的肺动脉高压(PAH)大鼠肺血管内的定植情况。方法实验分两部分:(1)不同时间细胞定植(时效):160只SD大鼠随机分为正常肺动脉压对照组1(Ctrl1)、肺动脉高压组1(PAH1)、正常肺动脉压移植组1(Ctrl1-ADMSC)和肺动脉高压移植组1(PAH1-ADMSC)。PAH1和PAH1-ADMSC腹腔注射野百合碱。Ctrl1-ADMSC和PAH1-ADMSC于野百合碱注射2周后移植1×10~6/mL ADMSC。各组分别于移植1、3、7、14和21d后测定肺动脉平均压(mPAP)。取肺组织切片并予滂胺天空蓝和二脒基苯基吲哚(DAPI)染色,观察ADMSC在肺血管的定植。(2)不同数量细胞移植与定植的关系(量效):80只SD大鼠随机分为正常肺动脉压移植组2(Ctrl2-A)、肺动脉高压移植组2(PAH2-A)。PAH2-A腹腔注射野百合碱。2周后各移植5个不同细胞数量(A0:0、A1:5×10~5、A2:1×10~6、A3:5×10~6、A4:1×10~7/mL)的ADMSC,21d后观察mPAP及ADMSC的定植。结果(1)PAH1-ADMSC中肺血管中定植的ADMSC呈时间依赖性减少[1~21d分别为(12.00±3.29)、(7.00±1.69)、(5.50±1.41)、(4.13±1.25)、(1.75±0.71)个]。与PAH1比较,PAH1-ADMSC的mPAP在移植7d后降低[(23.36±2.47)比(27.37±2.18)mm Hg,P0.05]。(2)PAH2-A中肺血管定植的细胞数呈细胞数量依赖性增加[0、(3.13±1.25)、(7.00±2.00)、(13.25±1.91)、(22.00±8.05)个];对比移植细胞数为0的PAH大鼠,移植(1~5)×10~6时,PAH大鼠的mPAP显著降低[(28.6±3.0)、(26.0±1.7)比(39.8±1.8)mm Hg,P0.05]。结论ADMSC可定植于肺血管内,并降低野百合碱诱导的PAH大鼠的mPAP;最佳移植数为(1~5)×10~6/mL。     

神经调节蛋白-1对大鼠心肌缺血/再灌注损伤保护作用的研究

目的:探讨神经调节蛋白-1(NRG-1)对大鼠心肌缺血/再灌注(I/R)损伤的保护作用及其潜在机制。方法:雄性,SD大鼠,分三组:假手术组(n=8)、心肌(I/R)组(n=8)和NRG-1+I/R组(n=9)。通过结扎冠状动脉左前降支45 min,再灌注3 h建立在体大鼠心肌I/R模型。用伊文氏蓝/2,3,5-三苯基氯化四氮唑(TTC)染色法测定心肌梗死范围。用脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的d UTP缺口末端标记法(TUNEL)染色法检测心肌细胞凋亡指数;免疫荧光法测定线粒体膜电位水平;用Western blot方法检测线粒体细胞色素c的转位、凋亡相关因子Bcl-2和Bax的表达;caspase 3试剂盒检测caspase 3活性;用透射电镜观察心肌组织线粒体超微结构。结果:与假手术组相比,I/R组心肌细胞凋亡显著增加[(23.2±3.8)vs.(3.0±1.3)%,P0.01],心肌线粒体膜电位降低[(209.1±13.6)vs.(336.8±10.3)m V,P0.05],细胞色素c向胞浆发生转位,caspase 3活性显著升高[(20.1±3.6)vs.(8,3±1.5),P0.01]。与单纯I/R组比较,NRG-1给药显著降低I/R大鼠心肌的梗死面积/危险区面积[(28.6±9.2)vs.(51.7±7.8)%,P0.01],减少心肌细胞凋亡指数[(11.9±3.5)vs.(23.2±3.8)%,P0.01],升高Bcl-2/Bax蛋白表达比值[(1.647±0.172)vs.(0.490±0.080),P0.01],升高线粒体膜电位[(327.2±15.4)vs.(209.1±13.6)m V,P0.05],抑制细胞色素c向胞浆的转位[(0.207±0.055)vs.(0.483±0.075),P0.01],降低心肌caspase 3活性[(9.3±2.6)vs.(20.1±3.6),P0.01],改善线粒体超微结构。结论:NRG-1具有抗心肌I/R损伤的保护作用,其机制部分通过抑制线粒体介导的心肌细胞凋亡途径实现。     

福辛普利联合氨氯地平对糖尿病合并高血压患者血清转化生长因子-β1、醛固酮和C反应蛋白的影响

目的探究福辛普利联合氨氯地平对糖尿病并发原发性高血压(高血压)患者血清转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、醛固酮和C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)的影响。方法选取青岛思达心脏医院2018年1月~2019年1月收治的136例糖尿病并发高血压患者为研究对象,按随机数字表法分为2组,对照组(n=68)行氨氯地平治疗,研究组(n=68)行福辛普利联合氨氯地平治疗,观察两组患者血压、24 h尿微量蛋白水平变化及对TGF-β1、醛固酮、CRP浓度的影响,并对比患者不良反应情况,评估用药安全性。结果研究组患者治疗后收缩压[(123.49±9.04)mmHg vs.(135.65±10.66)mmHg,P<0.05](1 mmHg=0.133 kPa),舒张压[(83.65±7.98)mmHg vs.(95.82±7.55)mmHg,P<0.05],24 h尿微量蛋白水平[(138.71±8.21)mg/24 h vs.(153.84±9.52)mg/24 h,P<0.05]、TGF-β1[(112.74±16.35)ng/L vs.(143.84±18.61)ng/L,P<0.05]、CRP[(1.08±0.21)g/L vs.(2.95±0.34)g/L,P<0.05]、醛固酮[(112.41±14.22)ng/dL vs.(136.89±21.49)ng/dL,P<0.05]均明显低于对照组,差异有统计学意义;两组患者用药后不良反应发生率分别13.24%(9/68)与10.29%(7/68),差异无统计学意义(P>0.05)。结论福辛普利联合氨氯地平可有效降低糖尿病并发高血压患者血压及24 h尿微量蛋白水平,下调血清TGF-β1、CRP及醛固酮表达,且用药后并无严重不良反应出现,用药安全性较高,值得推广。     

血管紧张素转化酶2激活预防肺动脉高压的实验研究

目的:探讨血管紧张素转化酶2(ACE2)激活,对肺叶切除联合野百合碱注射,诱导重度肺动脉高压(PAH)的预防作用。方法:左肺切除+野百合碱注射建立大鼠重度PAH模型。雄性SD大鼠50只,随机分为5组,A组为空白对照组、B组为Resorcinolnaphthalein(Res)对照组,C组为PAH组,D组为Res预防组,E组为Res+A-779干预组。测量平均肺动脉压力(mPAP)、右心室肥厚指数(RVHI);弹力纤维染色分析肺血管病变;ELISA、Western Blot分析肾素血管紧张素系统各主要成分的水平。结果:处理3 w后,C组大鼠mPAP、RVHI明显升高,出现了严重的肺动脉中膜肥厚、内膜增生(与A组比较,P<0.05),D组上述4项指标明显减轻(与C组比较,P<0.05);E组则比D组病变严重(P<0.05)。ACE、Ang-II及AT1R水平,D组明显低于C组(P<0.05),而ACE2、Ang-(1-7)及Mas水平D组明显高于C组(P<0.05)。结论:Res激活ACE2可以抑制重度肺动脉高压的形成,调节肾素血管紧张素系统的平衡,可能是其作用的主要机制之一。     

Bmpr2 R491W点突变致大鼠自发肺动脉高压

目的 Bmpr2是最主要的肺动脉高压致病基因。既往研究多用基因敲除或截断型突变构建Bmpr2动物模型,缺少Bmpr2错义突变的在体动物研究。方法 本研究利用CRISPR/Cas9技术单碱基编辑大鼠Bmpr2基因组区域,定点敲入肺动脉高压患者热点突变c. C1471T,构建Bmpr2 p.R491W突变型大鼠。在突变型大鼠2、3、4月龄时通过超声、右心导管以及病理实验检测大鼠表型。结果 经过12代培育,15%的Bmpr2^+/R491W突变型大鼠子代在3月龄时自发产生肺动脉高压。与同窝未发生肺动脉高压突变型大鼠相比,发病大鼠的肺动脉平均压显著升高[(17.8±1.2)mmHg vs.(37.7±8.5)mm Hg,P<0.001],右心前壁厚度增加1倍[(0.8±0.1)mm vs.(1.6±0.3)mm,P<0.001],右室流出道增宽1.26倍[(3.0±0.4)mm vs.(6.8±0.1)mm,P<0.001]。病理检测显示,发病大鼠的肺血管明显重构,肺小血管肌化程度更高。结论 15%的Bmpr2^+/R491W突变型大鼠...     

香烟烟雾暴露对大鼠肺组织缺氧诱导因子1α表达的影响

目的 研究烟雾暴露对大鼠肺组织缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible faetor-1α,HIF-1α)和核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB) p65表达的影响,探讨烟雾暴露致大鼠肺动脉高压的发生机制.方法 雄性Wistar大鼠32只,随机分为对照组、烟雾暴露4、8、12周组,每组8只,制备各组烟雾暴露模型.右心导管法测肺动脉平均压(mPAP),并计算右心肥厚指数(RVHI),荧光定量PCR测各组大鼠肺组织HIF-1α mRNA,免疫组织化学方法测各组大鼠肺组织HIF-1α、NF-κB p65蛋白表达.结果 ①大鼠mPAP烟雾暴露8周组[(14.700±1.125) mm Hg]、12周组[(17.830±2.437)mm Hg]明显高于对照组[(10.670±1.125)mm Hg],差异有统计学意义(P＜0.05);烟雾暴露12周组大鼠RVHI(0.260±0.006)高于对照组(0.220±0.020),差异有统计学意义(P＜0.05);②大鼠肺组织中HIF-1αmRNA相对表达量在烟雾暴露8周组(1.170±0.211)、12周组(1.360±0.185)高于4周组(0.920±0.141)及对照组(0.760±0.137),差异有统计学意义(P＜0.05);③各烟雾暴露组大鼠肺血管平滑肌中HIF-1α及NF-κBp65蛋白的表达明显高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);④HIF-1α蛋白的表达与mPAP、RVHI、HIF-1α mRNA的相对表达量及NF-κBp65蛋白的表达均呈正相关(r=0.688、r =0.497、r =0.706、r =0.583,P值均＜0.01).结论 HIF-1α和NF-κB在烟雾暴露大鼠肺组织中表达均增高,HIF-1α和NF-κB在烟雾暴露引起肺动脉平均压增高的过程中可能发挥了一定作用.     

罗格列酮通过激活PPARγ改善肺动脉高压大鼠肺血管病变的研究

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）及其配体对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺血管病变的作用及机制。方法将40只SD大鼠随机分为4组：正常对照组、罗格列酮对照组、野百合碱组和罗格列酮干预组。野百合碱组和罗格列酮干预组给予野百合碱60mg／kg皮下注射;2个对照组给予等体积生理盐水皮下注射。罗格列酮对照组和罗格列酮干预组自注射生理盐水或野百合碱后,给予罗格列酮生理盐水混悬液（4．0mg·kg^-·d^-1）灌胃,正常对照组和野百合碱组每日给予等体积生理盐水灌胃,共4周。以右心导管测定右室收缩压（RVSP）和肺动脉平均压（mPAP）,计算右心肥厚指数（RVHI）作为评价右心室肥厚的指标;ELISA法测定血浆N0和内皮素-1（ET-1）水平;采用HE及Elastin Van Gieson染色法观察各级肺动脉的病理改变,测定并计算中膜厚度百分比（WT％）评价血管重塑程度;免疫组织化学法观察PPARγ的表达情况。结果罗格列酮干预组mPAP（28．2±5．3）mmHg、RVHI（0．35±0．05）和WTO（27．7±7．2）％较野百合碱组明显改善,但仍高于正常对照组。与野百合碱组比较,罗格列酮干预组可升高血浆NO水平（t=2．363,P〈0．05）、降低ET-1水平（t=3．522,P〈0．01）,并抑制肺小血管壁的增厚（t=5．192,P〈0．01）。结论罗格列酮可通过激活PPARγ改善野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺血管重塑,并延缓肺动脉高压的进展。     

骨髓间充质干细胞治疗野百合碱诱导肺动脉高压大鼠肥大细胞的效果

目的:探讨骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)移植治疗野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压(PAH)大鼠肥大细胞的效果。方法:雄性SD大鼠24只,随机均分为空白对照组、PAH组和BM-MSCs移植组。PAH组和BMMSCs移植组大鼠一次性腹腔注射MCT(60mg/kg)诱导PAH。采用SD大鼠的骨髓,经贴壁筛选法体外培养并纯化BM-MSCs。3周后,BM-MSCs移植组大鼠经右侧颈外静脉注射5×10~6个MSCs细胞悬液1ml,PAH组和空白对照组大鼠予等量L-DMEM液。移植后14d,观察比较三组大鼠的肺动脉收缩压(PASP)、右室肥厚指数(RVHI)、肺动脉的结构及肥大细胞数量的改变。结果:与空白对照组比较,PAH组和BM-MSCs组PASP[(23.75±0.83)mmHg比(46.73±1.28)mmHg比(35.54±1.20)mmHg]、RVHI[(0.2387±0.0048)比(0.4764±0.0155)比(0.3729±0.0087)]显著升高,肥大细胞计数[(0.63±0.26)个/10mm~2比(12.50±1.41)个/10mm~2比(7.13±0.64)个/10mm~2]显著增多,P均0.01;但与PAH组比较,BM-MSCs组上述三项指标有显著降低,P均0.01。肺组织病理切片显示PAH组肺血管重构明显,而BM-MSCs移植组肺血管重构明显减轻。结论:肥大细胞参与了肺动脉高压的形成,揭示了肺动脉高压发生的相关机制。     

辛伐他汀对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠Rho／Rock的影响

目的观察辛伐他汀在野百合碱（MCT）诱导的肺动脉高压（PAH）大鼠模型中对Rh0／Rock表达的影响,探讨辛伐他汀改善MCT所致PAH的机制。方法雄性SD大鼠30只随机均分为对照组、MCT模型组和辛伐他汀干预组（SS组）。测量各组大鼠干预后平均肺动脉压力（mPAP）、右心室肥厚指数（RVHI）;观测大体的组织形态病理改变,采用免疫组化和Westernblot检测肺组织中的PCNA、α-SMA、Rho／Rock的表达。结果与对照组及干预组相比,MCT组的mPAP及RVHI显著增加（P〈0．05）,PCNA、α—SMA、Rho／Rock的表达显著增多（P〈0．05）;与对照组相比,SS组的mPAP及RVHI差异无统计学意义（P〉0．05）;而PCNA、α—SMA、Rho／Rock的表达显著增多（P〈0．05）。结论辛伐他汀可有效减轻MCT诱导的PAH大鼠肺动脉压力,其机翩可能与辛伐他汀通过Rho／Rock信号通路改善肺动脉平滑肌增生重构有关。     

转化生长因子-β1基因+869T/C位点多态性在心房颤动发生中的意义

目的研究转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)基因+869T/C多态性与心房颤动(房颤)发生的关系,探索TGF-β1基因+869T/C基因多态性在房颤发生中的意义。方法收集2006年9月至2008年11月心内科住院患者212例,根据有无房颤将患者分为房颤组103例,对照组109例,采用序列特异性引物聚合酶链反应检测TGF-β1基因+869T/C多态性。结果在房颤组中+869T/C位点的CC基因型频率高于对照组,差异有统计学意义(35%vs.19%,P0.05),+869C等位基因频率高于其对照组,差异有统计学意义(115%vs.90%,P0.05)。方差分析显示3种基因型的左心房直径差异有统计学意义[(36.54±6.34)mm vs.(39.93±7.70)mm vs.(40.48±7.96)mm;F=5.186,P=0.006],基因型与左心房直径间的关系为:TTTCCC。结论TGF-β1+869C基因型是房颤的易感基因型;同时携带TGF-β1+869C等位基因的人群更易患房颤。