抗肿瘤药物的研究——Ⅶ.对-双(2-氯乙基)氨基β-苯丙氨酸对动物肿瘤的疗效及其毒性

氯乙基氨类药物对肿瘤的生长具有一定的抑制作用,其氨基酸衍生物,如溶肉瘤素是目前化学治疗较好的药物.继续研究这类药物的新衍生物被认为是寻找有效抗癌药物的重要方向之一.我们茌这方面也进行了系统的筛选,发现对-双(2-氯乙基)氨基β-苯丙氨酸(由于药物编号为合14,以下简称合14)具有显着的抑制肿瘤作用,因此较仔     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅩⅢ.若干2-取代-1,3-双苄基四氢咪唑和六氢嘧啶衍生物的合成

在肿瘤的化学治疗中,氮芥类化合物是研究得最广泛的一类,如何提高其选择性作用是一个近年来受人注意的方向。鉴于若干苯甲醛氮芥的衍生物(Ⅰ,Ⅱ)具有明显的抗肿瘤作用,作者选择四氢咪唑和六氢嘧啶作一些苯甲醛氮芥的载体,合成1,3-双苄基四氢咪唑和1,3-双苄基六氢嘧啶的氮芥衍生物(Ⅲ_a-Ⅲ_e,Ⅳ_a-Ⅳ_c)。这些化合物均具碱性,它们在弱酸性的条件下极易水解而放出相应的苯甲醛氮芥。作者希望能利用肿瘤组织的pH较正常组织低     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅢ.几种带氮芥基的Schiff碱

1.合成了23个Schiff碱类型的氮芥化合物,在这些化合物中,发现邻氨基酚的Schiff 碱(Ⅳ)对金生肉瘤有显著的抑制作用. 2.又合成了一个磷酰胺的氮芥(Ⅲ)及两个苯甲醛氮芥的硫醇缩醛。3.1,2-二巯基丙醇与Schiff碱作用,后者被分解为原来的氨基化合物,Schiff碱(Ⅹ)与巯基乙酸作用生成四氢噻唑酮的衍生物。     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅨ.与双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸有关化合物的研究 (二)2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基-苯丙氨酸的合成

在邻双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸(I,AT-581)苯环的5-位上引进一个硝基,合成了化合物IV.作者希望能通过硝基的拉电子作用降低氮芥基上氯原子的活泼性,从而减低AT-581的毒性并增加其抗癌活性.在同样的设想下,作者又在邻甲基苄基氮芥(V)苯环的4-位上引入一个硝基,合成了化合物VI.组织培养结果表明化合物IV和VI对HeLa细胞具有抑制作用.     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅩⅨ.2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸及2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基苯丙氨酸的合成

本文报道在间位溶肉瘤素氮芥基的对位引入一个甲基,合成了2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸(Ⅳ,AT-1420),希望甲基的引入,通过其推电子效应,增加氮芥基中氯原子的活泼性,从而增加抗癌效力。药理试验结果表明,化合物Ⅳ对艾氏癌实体型有明显的抑制作用。 从合成化合物Ⅳ的中间体(Ⅶ)出发,为抗癌新药消瘤芥(AT-1258,Ⅴ)提供了一条有用的工艺生产路线。     

关于抗肿瘤药物的研究 Ⅴ.一些抗肿瘤药物合并应用的研究

作者对一些抗肿瘤药物的合并应用,做了一些实驗,得到以下的結果:(1)己烯雌酚磷酰胺(F₂₂₀₂)与6-巯基嘌呤(6-MP)的合并应用,增加了药物对小白鼠肉瘤180及大白鼠Jensen肉瘤生长的抑制作用。(2)thiocit能降低氮芥对小白鼠及大白鼠的毒性,但同时也降低了氮芥的抗肿瘤作用。(3)半胱氨酸不能对抗6-巯基嘌呤对小白鼠死亡毒性,但却能保护大白鼠白血細胞不受6-巯基嘌呤的影响。     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅨ.与双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸有关化合物的研究 (二)2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基-苯丙氨酸的合成

在邻双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸(I,AT-581)苯环的5-位上引进一个硝基,合成了化合物IV.作者希望能通过硝基的拉电子作用降低氮芥基上氯原子的活泼性,从而减低AT-581的毒性并增加其抗癌活性.在同样的设想下,作者又在邻甲基苄基氮芥(V)苯环的4-位上引入一个硝基,合成了化合物VI.组织培养结果表明化合物IV和VI对HeLa细胞具有抑制作用.     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅩⅨ.2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸及2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基苯丙氨酸的合成

本文报道在间位溶肉瘤素氮芥基的对位引入一个甲基,合成了2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸(Ⅳ,AT-1420),希望甲基的引入,通过其推电子效应,增加氮芥基中氯原子的活泼性,从而增加抗癌效力。药理试验结果表明,化合物Ⅳ对艾氏癌实体型有明显的抑制作用。从合成化合物Ⅳ的中间体(Ⅶ)出发,为抗癌新药消瘤芥(AT-1258,Ⅴ)提供了一条有用的工艺生产路线。     

抗肿瘤新药泼尼芥的合成

泼尼芥(Prednimustine)系氢化泼尼松的苯丁酸氮芥酯,其化学名为:1,4-孕甾二烯-3,20-双酮-11β,17α,21-三羟基-21-C4′-双(氯乙基)氮芥苯丁酸酯。苯丁酸氮芥原为治疗慢性淋巴白血病的首选药物,氢化泼尼松在临床上用于治疗急性淋巴白血病和淋巴肉瘤。氢化泼尼松和苯丁酸氮芥合并应用于治疗播散性乳腺癌相当有效,因而合成了泼尼芥,由于其脂溶性较强,在体内分布与苯丁酸氮芥有所不同。本品的抗癌作用系通过水解释出苯丁酸氮芥而产生,但经动物试验表明,其毒性较低,较诸氢化泼尼松与苯丁酸氮芥伍用,可产生不同的临床效果。     

环氧化酶-2抑制剂抗肿瘤作用的研究进展

肿瘤严重威胁人类健康 ,其治疗在很大程度上依赖于抗肿瘤药物。随着人们对肿瘤形成的深入了解 ,药物作用的新靶点不断被发现。近期的研究即发现 ［１］,在许多实体瘤中 ,环氧化酶 -２(ＣＯＸ -２)过度表达 ,而ＣＯＸ -２的过度表达可引起化疗过程中抗凋亡基因ｂｃｌ -２的表达 ,最终抑制肿瘤凋亡。提示ＣＯＸ -２抑制剂可能具有抑制肿瘤作用。１ＣＯＸ -２抑制剂环氧化酶 (Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ,ＣＯＸ)是前列腺素 (Ｐｒｏｓｔａｇｌａ＿ｎｄｉｎｓ ,ＰＧｓ)生物合成的限速酶 ,而前列腺素在疼痛、发热等病理生理过程中发挥着重要作…     

肿瘤的化学治疗 Ⅻ.止痛剂氮芥及有关化合物的合成

1.本文叙述了4-双-(β-氯乙基)氨基-1-苯基-2,3-二甲基呲唑酮[5](Ⅲ,安替比林氮芥),4-[双-(β-氯乙基)氢基]-4-丁基-1,2-二苯基-四氢吡唑二酮[3,5](Ⅸ,保泰松氮芥)及一些同类氮芥化合物的合成。2.合成的化合物经动物筛选,对肉瘤180和Ehrlich腹水瘤细胞均无明显的抑制作用。     

5HT_3受体拮抗剂的止吐作用:ICS205-930和Ondansetron的临床研究

恶心和呕吐是肿瘤化疗中最令人头痛的副作用,三十年前发现的氮芥类是细胞毒药物中一种最严重的致吐剂,顺铂、蒽环类抗生素和其它烷化剂,虽增强了肿瘤化疗效果,但也加剧了呕吐作用,有时化疗所致的恶心和呕吐严重到不得不推迟甚至拒绝治疗的程度。胃复安(Metoclopramide)是现用的有效止吐剂,但仅在大剂量时才能减轻呕吐,此时常导致锥体外副作用,如牙关紧闭、斜颈、面部痉挛、角弓反张、眼球盲动、坐立不安等。5HT_3受体拮抗剂能抑制细胞毒素和X射线所引起的呕吐,又不产生锥体外副作用,是一种很有希望的止吐药物。目前临床上至少有五种5HT_3受体拮抗剂,如ICS205-930、Granisetron(BRL43694)、Ondansetron(GR38032F)、Batanopride(BMY-25801)、Zacopride。本文介绍5HT_3受体拮抗剂的抗呕吐药     

2-双(β-氯乙基)氨甲基-4-甲氧基苯丙氨酸双盐酸盐的合成

邻双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸(AT-581)对多种动物肿瘤有效;临床对肝癌、乳癌及肺癌等也有一定疗效。如在苯环上引入一个硝基即得消瘤芥(AT-1258,Nitrocaphane)抗肿瘤作用更为明显。为了进一步研究此类化合物的化学结构与抗癌作用的关系,鉴于在苄胺氮芥上引入一个甲氧基而得的Pyroxylon具有更好的抗肿瘤作用,我们在AT-581苯环的4位上引入一个甲氧基,合成了2-双(β-氯乙基)氨甲基-4-甲氧基苯丙氨酸双盐酸盐(Ⅰ),同时并合成了3-甲基-4-双(β-氯化基)氨甲基苯甲醚盐酸盐(Ⅱ)。据初步药理试验结果表明,Ⅰ对小鼠艾氏腹水癌(实体型)无明显的抑制作用。     

肿瘤化学治疗的研究(Ⅰ)5-双(β-氯乙基)胺基6-甲基2,4-二氧嘧啶的合成

双(氯乙基)胺的衍生物(氮芥类)对腫瘤的实验及临床治疗,都有显著功效,惟毒性高,治疗范围不广是其缺点。为了增强这类化合物的细胞毒素烷化作用並减低其毒性,等曾研究了一系列氯乙胺的杂环衍生物,他们发现5-双(β-氯乙基)胺基6-甲基2,4-二氧嘧啶即多潘,具有极显著的腫瘤生长抑制作用,但此化合物的合成方法,迄今尚未发表。     

7-乙基-10-羟基喜树碱聚合物胶束的肿瘤靶向性研究

目的研究7-乙基-10-羟基喜树碱/聚乙二醇-聚天冬氨酸聚合物胶束(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin/polyethylene glycol-polyaspartic acid polymer micelles,SN-38/PEG-pasp)在荷瘤小鼠体内的组织分布特点。方法采用LC-MS法测定荷瘤小鼠血浆和组织中7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin,SN-38)的质量浓度,并用SPSS13.0统计学软件对测定的数据进行分析。结果药物在肿瘤组织中相对摄取率(r_e)达到10,远远高于其他组织,除去肝其余组织作为非靶向组织时,肿瘤的靶向效率(t_e)均大于1,呈现出明显的肿瘤靶向特征,胶束组药物在体内质量浓度排布顺序:肿瘤>肝>肺>脾>肾>心>血。结论 SN-38/PEG-pasp在肿瘤组织中药物浓度明显高于除肝脏外的其他各组织,具有明确的肿瘤靶向性。     

7-杂环胺取代的1-环丙基-6,8-二氟-4-氧喹啉-3-羧酸抗菌剂的定量构效关系

药物化学近三十年的发展已经表明,在不同的药物发现过程中,特别是在深入理解活性化合物的药理毒理性质之后,来更合理地进行分子设计得到新的先导化合物,再经化学修饰找到具有理想活性的药物这一过程中,基于生物活性化合物的定量构效关系(QSAR)研究,起了很大的促进作用。在吡啶     

转铁蛋白-转铁蛋白受体在肿瘤主动靶向治疗中的应用

转铁蛋白-转铁蛋白受体介导的给药系统可以提高肿瘤细胞对药物的摄取量,降低药物毒性,提高药物的主动靶向性.该文综述了转铁蛋白和转铁蛋白受体的特点,转铁蛋白-转铁蛋白受体介导的纳米给药系统的分类,转铁蛋白-转铁蛋白受体在肿瘤疾病靶向治疗中的应用,并指出了当前转铁蛋白-转铁蛋白受体及其介导的纳米给药系统在肿瘤治疗上的不足与发展前景.     

4-[4″-(2″,2″,6″,6″-四甲基哌啶氮氧自由基)氨基]-4′-去甲表鬼臼毒素在荷肉瘤180小鼠体内的药物动力学(英文)

目的:研究4-[4″-(2″,2″,6″,6″-四甲基哌啶氮氧自由基)氨基]-4′-去甲表鬼臼毒素在荷肉瘤180小鼠体内的药物动力学.方法:用HPLC紫外检测法.结果:GP-7在小鼠血浆中的浓度—时间过程符合二室开放模型.20,60mg·kg~(-1)iv,T_((1/2β)约40 min;药物浓度以肝脏和肺中最高;肿瘤组织中药物水平高于脾,肾和骨髓.72 h内,经尿以原形排出的GP-7占给药量的20％左右.结论:GP-7在荷肉瘤180在小鼠体内分布较广,消除较慢.肿瘤组织中浓度较高,部分以原形从尿中排出.     

一个新的三肽氮芥的合成、急性毒性及抗肿瘤活性

苯丙氨酸氮芥的肽类化合物曾被广泛地研究。本文的目的在肽分子中引入二个活性部位,即烷基化基(氮芥基)及另一具有抗代谢作用的氨基酸类似物或对抗物。作者希望由此增加对肿瘤细胞的选择性。本文报道苯丙氨酸氮芥三肽即3-(对-氟苯基)-L-丙氨酰-3-{间-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-L-丙氨酰-L-甲硫氨酸乙酯盐酸盐(Ⅰ,PTT-119)的合成及其急性毒性和抗肿瘤活性。     

氮芥型化合物2-甲基-4-[双-(2′-氯乙基)-氨甲基]噻唑盐酸盐的合成

本文证实了氰乙酸乙酯与硫化氢作用所得的反应液与1,3-二氯丙酮在无水乙醇中反应后,进行昇华,所得的产物是2-甲基-4-氯甲基噻唑盐酸盐。并由它合成了氮芥型化合物2-甲基-4-[双-(2′-氯乙基)氨甲基]噻唑盐酸盐,供作抗肿瘤的试验。