吲哚-1,3,4-噁二唑类衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的 合成吲哚-1,3,4-噁二唑类衍生物,并进行体外抗肿瘤活性研究。方法 以吲哚-3-甲酰肼为起始原料,通过[4+1]环加成反应、水解反应、缩合反应得到目标化合物。采用MTT法测试目标化合物对HeLa、SCG-7901和MDA-MB-231细胞的体外抗肿瘤活性。采用克隆形成实验考察化合物6f对SCG-7901细胞增殖的影响。采用Annexin V-APC/PI双染法检测化合物6f对SCG-7901细胞凋亡和坏死的影响。采用DAPI染色法检测化合物6f对SCG-7901细胞凋亡核染色质形态学的影响。采用DCFH-DA染色法检测化合物6f对SCG-7901细胞中活性氧含量的影响。结果 合成了15个吲哚-1,3,4-噁二唑类衍生物,其结构经¹H-NMR、¹³C-NMR和HR-ESI-MS确证。部分化合物表现出良好的抗肿瘤活性,其中化合物6f对HeLa、SCG-7901和MDA-MB-231 3种肿瘤细胞株均表现出明显的抗增殖作用,且具有一定的选择性。进一步研究表明,化合物6f以浓度相关的方式促进细胞产生活性氧,抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡。结论 部分吲哚-1,3,4-噁二唑类衍生物表现出良好的抗肿瘤活性,为该类化合物的进一步抗肿瘤活性研究提供思路。     

苯氧基磷酰氮芥取代的槐定碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的 设计合成苯氧基磷酰氮芥取代的槐定碱衍生物,并对其进行体外抗肿瘤活性研究。方法 以槐定碱为起始原料,经开环、酯化、磷酰化等反应合成目标化合物2a ～2e ,采用MTT法测定其对S180、H22、K562、MCF-7、SMMC-7721、LoVo肿瘤细胞的抑制活性。结果 设计并合成了5个目标化合物,其结构经¹H-NMR和ESI-MS确证。体外细胞测试结果显示所有化合物对S180和H22细胞株活性较强,且对正常细胞L929毒性小,部分化合物活性高于阳性对照药多柔比星。结论 目标化合物具有较强的抗肿瘤活性,化合物2b 为有潜力的候选化合物。     

13-酰胺基取代苦参碱衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的 合成13-酰胺基取代苦参碱衍生物及研究该类化合物的体外抗肿瘤活性。方法 以槐果碱为原料,通过迈克尔加成（Michael addition）,叠氮还原酰化反应,制得系列13-位酰胺取代的衍生物,所有化合物结构均经¹H NMR等谱确证;选取人肝癌细胞（BEL-7404）和小鼠黑色素瘤细胞（K111）对所合成的目标化合物进行体外抗肿瘤药理活性筛选。结果 设计合成了9个新化合物,大多数化合物对两株肿瘤细胞都具有较强的抑制活性。结论 化合物4b和4e对人肝癌细胞（BEL-7404）有较强的抑制活性。     

阿魏酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的 设计、合成了一系列含有喹唑啉结构的阿魏酸衍生物，并对其抗肿瘤活性进行研究。方法 基于拼接原理，将阿魏酸与喹唑啉进行结合，并对喹唑啉6位进行修饰得到目标化合物，采用CCK-8法测试目标化合物对肺癌细胞A549的抗肿瘤活性，利用分子对接技术对目标化合物与表皮生长因子受体的结合模式进行模拟。结果 目标化合物的结构经HRMS(ESI)、¹H-NMR进行确证；体外抗肿瘤活性结果表明化合物11d、11f、12d和12g的IC₅₀低于阳性药吉非替尼，11c的IC₅₀值与吉非替尼相当。结论 化合物11d(IC₅₀=3.09 μmol·L^-1)对肺癌细胞A549抗肿瘤活性较强，值得深入研究。     

二茂铁杂环类化合物的合成及抗三阴性乳腺癌活性研究

目的 设计、合成杂环二茂铁衍生物,并研究其抗三阴性乳腺癌活性。方法 以二茂铁查耳酮为先导化合物,对其进行结构改造,合成了一系列含有杂环的二茂铁衍生物,并通过CCK8试剂盒测试化合物抗乳腺癌活性。结果 合成了28个二茂铁衍生物,其结构均通过¹H-NMR和MS加以确证。初步的生物活性测试结果表明,所合成的二茂铁衍生物对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞有较强的选择性和抑制活性,其中咪唑杂环化合物抗肿瘤活性强于相应的吡唑类和嘧啶化合物。尤其是28a[IC₅₀=（1.6±0.23）μmol·L^-1]对MDA-MB-231的抑制活性分别是先导化合物3[IC₅₀=（10.7±1.41）μmol·L^-1]和他莫昔芬[IC₅₀=（13.7±1.17）μmol·L^-1]的6和10倍,同时这些二茂铁衍生物对正常乳腺上皮细胞MCF-10A均没有毒性。结论 本研究为开发具有抗三阴性乳腺癌活性的化合物提供了信息和依据。     

苄基膦酸二乙酯乙酰胺类熊果酸衍生物的合成及其体外抗肝癌活性研究

目的 考察新型熊果酸衍生物的体外抗肝癌活性及其作用机制。方法 依据"Topliss决策法"将熊果酸与不同取代的苄基膦酸二乙酯片段通过取代反应得到目标化合物,并采用MTT法考察其体外抗肝癌活性;通过分子对接试验分析化合物可能的作用靶点并通过Western blotting试验加以验证。结果 目标化合物4a~4e的化学结构经过¹H-NMR﹑ ¹³C-NMR以及HRMS的联合确证;化合物4b及4e对BEL-7402及HepG2 2种肝癌细胞株的抑制活性优于熊果酸及阳性对照药5-氟尿嘧啶,同时对正常肝细胞L02的毒性显著降低;化合物4e呈浓度依赖性下调p-AKT蛋白的表达。结论 化合物4e的体外抗肝癌活性最为理想(针对HepG2的IC₅₀值为2.69 μmol·L^-1),可作为AKT蛋白抑制剂进行深入研究。     

N-芳乙基异喹啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

本研究采用一种简便的新方法设计合成了一系列全新结构的N-芳乙基异喹啉衍生物, 并对其体外抗肿瘤活性进行了评价。其中化合物9a表现出较强的抗肿瘤活性, 对人肝癌HepG2和大肠癌HCT116细胞的IC₅₀值分别为2.52和1.99 μg·mL^–1。初步作用机制显示, 9a可以将HepG2细胞周期阻滞于S期, 使细胞增殖受阻, 达到抗肿瘤效果。     

氨基噻唑(噁唑)类化合物的合成及抗K562细胞活性研究

目的 设计、合成一系氨基噻唑（噁唑）类似物,并测试新衍生物对人类慢性粒细胞白血病细胞系K562的体外抑制作用。方法 以dasatinib为先导化合物设计新衍生物,通过亲核取代和关环缩合得到目标化合物,其结构通过¹H-NMR、¹³C-NMR、IR和MS测定。结果 发现5个目标化合物抑制活性高于对照药伊马替尼。4个化合物抗K562细胞活性高于dasatinib。结论 保持药效基团不变,用五元噻唑环取代芳香苯环,活性能得以改善。     

1位芳基取代的青藤碱衍生物的合成和抗炎活性研究

目的 进行1位取代芳基的青藤碱衍生物的合成及体外抗炎活性研究。方法 以青藤碱为先导化合物,首先1位溴取代反应,然后通过Suzuki偶联反应对A环1位进行修饰,制得一系列取代芳基的青藤碱衍生物,所有化合物均经¹H-NMR、¹³C-NMR、MS结构确认;采用报告基因法研究青藤碱衍生物对NF-κB转录活性的影响。结果 Suzuki偶联反应得到的一系列化合物活性均优于对照药青藤碱。结论 筛选到的4f和4g可作为候选药物进行深入研究,对研发治疗风湿性关节炎药物具有重要意义。     

白藤梨根体外抗肿瘤作用部位筛选及总三萜含量测定

目的 筛选白藤梨根体外抗肿瘤作用部位并测定总三萜含量。方法 采用RTCA DP实时细胞分析系统研究白藤梨根提取物对人肺癌A549细胞和人肝癌HepG2细胞体外增殖的抑制作用,筛选其抗肿瘤作用的活性部位;并通过紫外分光光度法测定白藤梨根活性部位中总三萜的含量。结果 白藤梨根各提取物对人肺癌A549细胞和人肝癌HepG2细胞均有一定的抑制作用,其中白藤梨根石油醚部位、乙酸乙酯部位和乙醇部位对人肺癌A549细胞的IC₅₀值分别为2,0.15,3.8 mg·mL^-1,对人肝癌HepG2细胞的IC₅₀值分别为75,7.6,71 μg·mL^-1;紫外分光光度法测得白藤梨根乙酸乙酯提取物中总三萜含量高达45%。结论 白藤梨根体外抗人肺癌细胞和人肝癌细胞的主要部位为乙酸乙酯部位,其中总三萜为其主要抗肿瘤成分。     

1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的设计并合成了1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物,并对其进行体外抗肿瘤活性研究。方法以苦参碱为起始原料,通过水解反应、N-烷基化反应、click反应等反应得到目标化合物。采用噻唑蓝(MTT)法考察所合成目标化合物对HeLa、MCF-7和HepG23种肿瘤细胞的体外抗增殖活性。结果合成了9个1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物,其结构经~1H-NMR,~(13)C-NMR及HR-MS确定,抗肿瘤活性测试结果表明该类化合物具有一定的抗肿瘤活性,其中化合物5h对MCF-7肿瘤细胞表现出良好的活性,且活性优于母体化合物苦参碱。结论部分目标化合物具有较好的抗肿瘤活性,为该类抗肿瘤化合物的进一步优化提供思路。     

N-3，4，6，7-四氢-2H-取代嘧啶并[1，6-c]喹唑啉-2-烯胺类衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的合成N-3,4,6,7-四氢-2H-取代嘧啶并[1,6-c]喹唑啉-2-烯胺类衍生物,并对其进行体外抗肿瘤活性研究。方法以4,6-二氯嘧啶和6-氨基-1,4-苯并二氧杂环为起始原料,经过氨化、Suzuki偶联、缩合反应和环合反应合成一系列N-3,4,6,7-四氢-2H-取代嘧啶并[1,6-c]喹唑啉-2-烯胺类化合物,并采用MTT法对其体外肿瘤活性进行研究。结果设计并合成了18个目标化合物,结构经~1H-NMR和MS确证。活性测试结果显示多个目标化合物抗肿瘤活性与阳性对照药索拉非尼相近。结论发现了一类全新结构的骨架分子,目标化合物具有较强的抗肿瘤活性,为新型抗肿瘤化合物的设计与合成提供思路。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其体外抗肿瘤研究

目的设计并合成组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi),并对其组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制活性和体外抗肿瘤活性进行研究。方法以N-Boc-对苯二胺和辛二酸酐为起始原料,反应制得7-(N-Boc-氨基)苯胺甲酰基庚酸,再通过胺醛缩合反应合成HDACi;并采用HDACs试剂盒和CCK-8试剂盒测试所合成目标化合物抑制HDACs的活性和抗肿瘤活性。结果合成了26个新化合物,其结构均经过核磁共振氢谱和质谱进行了确证。初步的生物活性测试结果表明,所合成的目标化合物对HDACs的抑制活性均强于阳性药物伏立诺他,并对MCF-7、PC-3、HepG2、MGC-803和KB 5种肿瘤细胞有不同程度的抑制活性,其中希夫碱含有吸电子基的化合物对HDACs的抑制活性以及抗肿瘤活性强于其他衍生物。尤其是4-氰基化合物11c对HDACs展现出了最强的抑制活性,是阳性药伏立诺他的58倍;同时,化合物11c对肿瘤细胞MCF-7、PC3、MGC-803和HepG2展现出了最强的抗肿瘤活性,其抗胃癌MGC-803甚至是阳性药物伏立诺他的7.2倍。结论希夫碱是一类重要的抗肿瘤药效团,能够提高HDACi的抗肿瘤活性,为今后发展新型、高效的HDACi提供了新的思路。     

4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的以IMC-038525为先导化合物,设计并合成4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类化合物,考察其体外抗肿瘤活性。方法以2,4-二氯-1,3,5-三嗪为起始原料,经过氨化、Suzuki偶联和还原胺化合成一类4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类化合物,采用噻唑蓝法(MTT)测定其对肿瘤细胞的抑制活性。结果设计并合成了13个新化合物,结构经1H-NMR和MS确证。活性测试结果显示该类化合物具有一定的抗肿瘤活性。结论合成了一类4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类衍生物,具有一定抑瘤活性的化合物,为新型抗肿瘤化合物的设计与合成提供思路。     

积雪草酸C2、C3、C23、C28衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的设计并合成积雪草酸C2、C3、C23、C28衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行研究。方法以天然产物积雪草酸为先导化合物,对C2、C3、C23位羟基及C28位羧基进行结构改造,并采用SRB法对目标化合物进行初步的体外抗肿瘤活性研究。结果设计并合成了目标化合物,利用MS及1H-NMR确证了结构;体外实验中,积雪草酸衍生物的抗肿瘤活性明显高于积雪草酸,并优于对照药吉非替尼。结论积雪草酸衍生物具有良好的抗肿瘤活性,值得进一步研究。     

甘草次酸C3、C30衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的设计并合成甘草次酸C3、C30衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行研究。方法以甘草次酸为先导化合物,对其C3位羟基、C30位羧基进行结构修饰,并采用SRB法对目标化合物进行体外抗肿瘤活性研究。结果设计合成了12个新型甘草次酸衍生物,并利用MS、1H-NMR及元素分析确证了结构;体外实验中,目标化合物对MCF-7和A549肿瘤细胞的抑制活性均明显强于甘草次酸,其中化合物GA-I1、GA-I2和GA-II1对MCF-7和A549两种细胞表现出很好的抑制活性,明显高于对照药吉非替尼。结论甘草次酸衍生物具有良好的抗肿瘤活性,值得进一步研究。     

镰形棘豆提取物抗肿瘤活性的体外实验研究

目的：对从镰形棘豆中分离得到的5种提取物进行体外抗肿瘤活性筛选。方法：采用四甲基偶氮唑盐（MTT）法观察镰形棘豆挥发油、总黄酮、总多糖、总生物碱及总皂苷对HepG2、MGC-803、LOVO、MCF-7、HeLa等5种人癌细胞株增殖的影响。结果：挥发油和总黄酮可以不同程度地抑制人癌细胞株的增殖。并呈现出一定的量效关系。结论：镰形棘豆的挥发油和总黄酮是抗肿瘤活性的主要部位．值得进一步深入地探讨和研究。     

Synthesis and biological evaluation of novel podophyllotoxin analogs as antitumor agents

A series of 4β N-indole-substituted podophyllotoxin derivatives were synthesized. Nine target compounds were evaluated against human cancer cell lines (HeLa, K562, and K562/A02) using MTT assay including three imine derivatives 8, 9, and 10in vitro. The result showed that the three compounds had higher antitumor activity than their reduced forms. Among them, compounds 8, 9, 11, and 16 were superior to the positive control VP-16.     

苯酰胺类c-Met激酶抑制剂的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的 设计和合成苯酰胺类c-Met激酶抑制剂,并测定其体外抗肿瘤活性。方法 以4-氯-6,7二甲氧基喹啉、6-氯-7-氮杂嘌呤和4-氯-7-氮杂吲哚为起始物,经取代、还原和缩合反应制备目标化合物3a~5c,并采用噻唑蓝法(MTT)测定目标化合物对GTL-16细胞的抑制作用。结果 合成了9个化合物,其结构经MS、1H-NMR和13C-NMR确证。化合物3a~5c对GTL-16细胞均呈现不同程度的抑制作用,其中化合物3c对GTL-16细胞的IC50达到411 nmol/L。结论 苯酰胺类化合物具有抑制GTL-16细胞活性的作用,值得进一步深入研究。