与细胞色素P_(450)2D6相关的药物相互作用研究

细胞色素P450（CYP）是一组结构和功能相关的超家族基因编码同工酶。人体内参与药物代谢的CYP有17个基因家族，42个亚家族，64个酶。众所周知，在人体内许多因素如遗传因素、年龄、性别、疾病和环境都可以影响CYP的活性。本文着重综述了近年来国内、外文献报道的与CYP2D6相关的药物相互作用。CYP2D6是一种重要的细胞色素药物代谢酶，除参与代谢一些内源性物质和某些环境中毒性化合物外，主要是参与多种药物的代谢。CYP2D6参与代谢的药物占总CYP代谢药物的30％，同时对手性药物的代谢还呈现立体选择性。CYP2D6是临床上重要的肝药酶之一，与之相关的药物相互作用也十分多见。了解CYP2D6的底物以及相关的药物相互作用对临床合理用药具有十分重要的意义。     

与细胞色素P_(450)酶系介导相关的常用心血管药物相互作用

心血管药物是一类临床常用药物，由于该类药物治疗的长期性，与其它药物联合应用的机会较多，其相互作用发生的可能性亦增加。多种药物合用时，药物相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄4个阶段，其中代谢性相互作用发生率最高。而该类相互作用的发生与细胞色素P450（CYP）有关，因此本对由CYP酶系介导的心血管药物相互作用作一综述。     

细胞色素P450与有害的药物相互作用

药物相互作用是引起药物不良反应的常见原因，不恰当的药物联用会造成严重的毒性反应，甚至导致死亡。细胞色素P450（CYP)介导的药物相互作用主要为诱导代谢和抑制代谢。前者致CYP的合成或活性增加，使通过这一途径消除的合用药物代谢加速．药物血浆浓度降低．延误治疗；后者使CYP受到抑制．使另一药物的代谢减少，轻者延长或加强其作用．增加不良反应，重者引发致残或致命的医疗事故。本文综述了近年来临床上由于诱导或抑制CYP而产生的有害药物相互作用，以期引起医药工作者的高度重视。     

基于细胞色素P450酶诱导的药物相互作用及评价

药物研发阶段候选物的淘汰率很高,原因之一是候选物对代谢酶的诱导或抑制活性有可能导致临床的代谢性药物相互作用。因此,新药候选物对已上市药物及其自身代谢动力学的改变是影响药物治疗的一个关键代谢性质,新药候选物酶诱导能力的评价已成为新药研发过程中的重要环节。细胞色素P450（CYP）是介导大部分外源性和内源性物质的代谢酶,CYP酶诱导引起的代谢性药物相互作用能导致合用药物的代谢消除加快,影响药物临床应用的有效性和安全性。本文就CYP酶诱导的药物相互作用对药物临床应用的影响以及新药候选物酶诱导能力评价方法的研究进展进行综述。     

细胞色素P450—3A4相关的药物相互作用

目的：综述与细胞色素P4503A4相关的药物相互作用。方法：检索Medline和中国药学文摘。结果：发现多种由CYP3A4催化代谢的药物之间可以竞争药物代谢酶,引起药物相互作用,CYP3A4的抑制剂和诱导剂均可以抑制或诱导CYP3A4催化代谢的药物代谢。导致有益或不良的药物相互作用。结论：CYP3A4催化代谢的药物联合使用,特别是CYP3A4抑制剂与底物联合使用时,可能因为抑制了药物的代谢而导致严重的药物不良反应。     

葡萄柚汁对药物的影响

葡萄柚汁低、用量小、代谢过程易受细胞色素P4503A4(CYP3A4)的影响，如非洛与许多药物能够发生不同程度的相互作用，大多数受影响的药物为口服生物利用度地平、洛伐他汀、特非那丁、西沙比利、咪达唑仑、沙奎那韦等。研究表明，葡萄柚汁能够抑制肠壁CYP3A4介导的药物氧化代谢过程，从而使得药效增强或不良反应增加，葡萄柚汁与药物相互作用存在个体差异，这与人体小肠CYP3A4活性有关。因此，在临床上应尽量避免这些药物与葡萄柚汁合用，确保用药安全。     

新型冠状病毒肺炎治疗药物与精神科药物的相互作用

目的 探讨新型冠状病毒肺炎(COVID-19)治疗药物与精神科药物的相互作用,为临床合理用药提供参考。方法 通过查阅文献及美国Medscape网站药物相互作用查询功能,从新型冠状病毒肺炎主要治疗药物代谢动力学入手,分析其与精神科药物的相互作用。结果 CYP3A4强效抑制剂利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑等会抑制主要经CYP3A代谢的精神科药物清除而升高其血药浓度,从而引起严重或致命的不良反应;喹诺酮类抗菌药物特别是环丙沙星是CYP1A2的强抑制剂,可抑制氯氮平的代谢,导致氯氮平中毒致死;中药中的某些成分同样会影响精神科药物的疗效。结论 新型冠状病毒肺炎治疗药物与精神科药物的相互作用普遍存在,临床用药时应高度重视,避免严重不良反应的发生。     

木犀草素(苷)与药物代谢酶相互作用的研究进展

综述木犀草素及其苷的各相代谢研究及其与药物代谢酶的相互作用。木犀草素的代谢主要受二相代谢酶介导，其苷首先在肠道被水解成苷元，再被吸收，代谢。木犀草素对一相代谢酶CYP3A有诱导作用，而对CYP1A，1B和2E有强抑制作用，此外木犀草素也是CYP2B6，CYP2C9和CYP2D6有效的抑制剂；木犀草素对二相代谢酶SULTs有强抑制作用；并对多种ABC转运蛋白有抑制作用。了解木犀草素及其苷与药物代谢酶的相互作用，对其临床安全合理用药具有重要指导意义。     

细胞色素P450酶基因多态性的研究进展及临床意义

细胞色素P450（cytochrome P450,CYP）是重要的药物代谢酶,参与催化多种内源和外源化合物,特别是多种临床药物的生物转化。CYP存在广泛的基因多态性和表型多态性,体现在个体对于各种化合物的代谢存在明显差异。本文综述了CYP的基因多态性、与药物代谢相关的CYP各亚型的特点和临床意义,主要目的是合理解释和预测临床上药物间相互作用和药物不良反应等,为实现临床个体化给药提供科学依据。     

细胞色素P4502D6基因多态性和药物相互作用

细胞色素P4502D6（CYP2D6）是一种重要的P450系氧化代谢酶,参与多种重要药物的代谢.CYP2D6具有基因多态性,对药物的代谢呈现明显的个体差异.而且CYP2D6能被多种药物竞争性抑制和诱导,药物联用时易产生相互作用.本文从CYP2D6的基因多态性与代谢表型、底物竞争作用、代谢酶的诱导和抑制等方面,探讨CYP2D6基因多态性与药物相互作用的关系.     

细胞色素P450酶介导的中药注射剂代谢性相互作用研究现状及思考

中药注射剂因药物相互作用引起的不良反应问题日益凸显,而细胞色素P450（CYP450）酶是影响药物体内处置过程的重要因素,其表达和功能的改变常常引起药动学的变化,是代谢性药物相互作用的主要靶点。因此,开展中药注射剂与化学药的药物相互作用研究十分必要,就CYP450酶介导的中药注射剂与化学药相互作用的研究现状以及常见的中药注射剂对CYP450酶影响的研究进行综述,为中药注射剂的临床应用和相互作用研究提供参考。     

孕烷X受体(PXR)对药物代谢途径的调控

目的 从孕烷X受体（PXR）对药物代谢途径的调控入手,在代谢性药物相互作用、PXR在CYP3A4调控中的作用及其调控机制等方面作分析和阐述。方法 结合近年来国内外相关文献进行评述。结果 PXR是CYP3A4的主要转录调控因子,药物通过PXR介导的信号通路调节CYP3A4的表达是影响药物体内代谢变化的重要途径。结论 就临床药物而言,由PXR介导的CYP3A4酶蛋白表达的改变可造成合用药物药效的减弱甚至丧失,因此必须引起广大临床药师的足够重视。     

Method for predicting the risk of drug–drug interactions involving inhibition of intestinal CYP3A4 and P-glycoprotein

1. To develop a method to predict the risk of drug–drug interactions involving the inhibition of intestinal CYP3A4 or P-glycoprotein, data from clinical drug–drug interaction studies of CYP3A4 and/or P-glycoprotein substrates were analysed. The ratio of inhibitor dose (Dose_i) to inhibition constant (K_i), termed the drug-interaction number, was used to index intestinal drug–drug interaction.

2. From the analysis, it was found that (1) CYP3A4 inhibitors with a drug-interaction number below 2.8?L have a low risk of interacting with substrates which exhibit intestinal first-pass metabolism and those with a drug-interaction number above 9.4?L have a high risk; (2) P-glycoprotein inhibitors with a drug-interaction number below 10.8?L have a low risk of interacting with P-glycoprotein substrates and those with a drug-interaction number above 27.9?L have a high risk; and (3) the drug-interaction number indexes, 2.8?L and 9.4?L for CYP3A4 and 10.8?L and 27.9?L for P-glycoprotein were validated by data from dual CYP3A4/P-glycoprotein substrates.

3. In conclusion, the drug-interaction number is useful for classifying the risk of drug–drug interactions involving the inhibition of intestinal CYP3A4 and P-glycoprotein. This drug-interaction number-based approach is similar to the method that the US Food and Drug Administration (USFDA) recently proposed in the draft guidance for predicting P-glycoprotein-mediated drug–drug interaction.

     

3种5-羟色胺再摄取抑制剂代谢性相互作用的处方分析

目的：了解选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)氟西汀、帕罗西汀和舍曲林的合并用药情况，为临床合理用药提供参考。方法：从代谢性相互作用的角度对处方进行回顾性分析。结果：氟西汀的用量大于帕罗西汀和舍曲林。合用药物中有11种与氟西汀的相互作用具临床意义，有1种与帕罗西汀的相互作用具临床意义。与氟西汀相互作用可能具临床意义的合用药物有6种。合用药物数两种以上、且各自与氟西汀相互作用已被文献报道或可能具临床意义的合并用药有11种。结论：氟西汀在目前临床合并用药中，相互作用的可能性大于帕罗西汀和舍曲林。与相互作用具临床意义的CYP3A4抑制剂或底物合用时．帕罗西汀可以作为替代药品。与治疗窗较窄的CYP2D6底物合用时．应注意帕罗西汀和氟西汀的剂量调整。舍曲林的合并用药较为安全．但仍有可能与CYP3A4底物发生相互作用。药师在SSRIs合并用药中应作好处方审查和病人用药教育。必要时对某些可疑相互作用进行血药浓度监测。     

Everolimus drug interactions: application of a classification system for clinical decision making

INTRODUCTION: More than half of all drugs used in medical practice are metabolized by cytochrome CYP3A. Coadministration of drugs that share this elimination pathway may lead to pharmacokinetic drug interactions. Efforts are underway by clinical, drug development and regulatory scientists to classify CYP3A-related drug interactions with the ultimate goal of improving guidance for clinical intervention. The CYP3A inhibitory classification system ranks inhibitors according to the fold-increase in area-under-the-curve (AUC) of a probe substrate as: strong (> or =5-fold), moderate (>2.0- to 4.9-fold), or weak (< or =2.0-fold). This classification system was applied to characterize everolimus as a CYP3A substrate.Methods. Five open-label crossover drug interaction studies were performed in 12-16 healthy subjects each. Subjects received a single 2 mg dose of everolimus alone and again during single- or multiple-dose treatment with the probe inhibitors ketoconazole, erythromycin, verapamil, cyclosporine and atorvastatin.Results. The fold-increase in everolimus AUC was: 15.0 with the strong inhibitor ketoconazole; 4.4, 3.5 and 2.7 with the moderate inhibitors erythromycin, verapamil and cyclosporine; and no change with the weak inhibitor atorvastatin. Subjects with low baseline AUCs when everolimus was given alone tended to have AUC increases of a higher magnitude (more potent interaction) in the presence of an inhibitor.Conclusions. Strong CYP3A inhibitors should be avoided when possible during everolimus treatment as compensatory everolimus dose reductions could be difficult to manage. Everolimus therapeutic drug monitoring should be used to guide individualized dose adjustments when moderate CYP3A inhibitors are added to or withdrawn from the regimen. Routine everolimus therapeutic drug monitoring should be sufficient to determine whether dose adjustments are needed when weak CYP3A inhibitors are coadministered. This rational and systematic approach to drug interactions on everolimus yielded clinically useful, structured guidelines for dose adjustment.     

CYP450酶特性及其应用研究进展

细胞色素P450（CYP450）是药物和其他内、外源物的主要代谢酶,本文综述了人体内参与药物代谢的几种主要代谢酶CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP1A2和CYP2A6的分子生物学特征,中药对药物代谢酶的影响及药物代谢酶在临床药物治疗和新药研究过程中的应用。     

质子泵抑制剂与氯吡格雷药物相互作用研究进展

对2010年Mdeline收载的关于质子泵抑制剂(PPIs)与氯吡格雷相互作用的研究文献进行综述分析,PPIs对氯吡格雷抗血小板聚集活性的影响与多个因素相关:氯吡格雷和阿司匹林合用时,PPIs与氯吡格雷之间无临床意义的药物相互作用;当单用氯吡格雷抗血小板聚集时,PPIs对其药效的影响显著,而且不同的PPIs之间的作用强度有差异;以微观指标(如ADP或花生四烯酸诱导的血小板聚集度)为标准,则氯吡格雷和PPIs之间存在不良药物相互作用,但以宏观指标(如一级事件发生率)为标准则无临床意义的不良药物相互作用;PPIs对氯吡格雷的影响与CYP2C19基因多态性有关:快代谢型患者PPIs对氯吡格雷的抗血小板聚集作用影响显著,慢代谢型无明显影响;与单用氯吡格雷相比,PPI+阿司匹林可以显著降低胃肠道出血事件,对心血管系统没有不良影响。因此,对于PCI术后短期内行氯吡格雷和阿司匹林双抗血小板聚集患者,临床可以根据情况选择任何一个PPIs;对于单用氯吡格雷抗血小板聚集的患者,应该首选与泮托拉唑合用;PPIs合用阿司匹林能有效抗血小板聚集,而且显著减少胃肠道出血事件,因此在必须应用PPIs的情况下,阿司匹林是氯吡格雷的一个有效替代药物。     

Retrospective use of PBPK modelling to understand a clinical drug–drug interaction between dextromethorphan and GSK1034702

1.?In a clinical trial, a strong drug–drug interaction (DDI) was observed between dextromethorphan (DM, the object or victim drug) and GSK1034702 (the precipitant or perpetrator drug), following single and repeat doses. This study determined the inhibition parameters of GSK1034702 in vitro and applied PBPK modelling approaches to simulate the clinical observations and provide mechanistic hypotheses to understand the DDI.

2.?In vitro assays were conducted to determine the inhibition parameters of human CYP2D6 by GSK1034702. PBPK models were populated with the in vitro parameters and DDI simulations conducted and compared to the observed data from a clinical study with DM and GSK1034702.

3.?GSK1034702 was a potent direct and metabolism-dependent inhibitor of human CYP2D6, with inhibition parameters of: IC_50?=_?1.6?μM, K_inact?=?3.7?h^?1 and K_I?=?0.8?μM. Incorporating these data into PBPK models predicted a DDI after repeat, but not single, 5?mg doses of GSK1034702.

4.?The DDI observed with repeat administration of GSK1034702 (5?mg) can be attributed to metabolism-dependent inhibition of CYP2D6. Further, in vitro data were generated and several potential mechanisms proposed to explain the interaction observed following a single dose of GSK1034702.     

CYP3A4高表达细胞模型及其应用于药物代谢研究进展

细胞色素P450酶3A4(cytochrome P450 3A4,CYP3A4)属于细胞色素P450酶家族,参与多种化合物代谢及相互作用,是药物(尤其是口服药物)筛选和代谢研究的重要对象。该文按年代顺序对国外文献中CYP3A4高表达细胞模型的建立及在药物代谢中的应用进行综述,旨在将这一有价值的模型引入到新药研究中。