β-内酰胺类抗生素的体外抗菌作用

本文报道17种β-内酰胺类抗生素对临床分离的424株革蓝氏阳性和阴性菌的体外抗菌作用.第一代头孢菌素和亚氨甲基thienamycin对多数革蓝氏阳性菌有强大抗菌作用,但对肺炎链球菌、化脓性链球菌和草绿色链球菌的活性并不优于青霉素类抗生素.肠球菌对头孢菌素类抗生素皆耐药,对亚氨甲基thienamycin比较敏感,半数菌株对脲基青霉素敏感.第三代头孢菌素和3种非典型β-内酰胺类抗生素对肠杆菌科细菌有极强抗菌活性,明显优于5种青霉素类抗生素和庆大霉素.流感杆菌对本实验采用的所有抗生素均敏感.硝酸盐阴性杆菌比较耐药,仅亚氨甲基thienamycin、Ceftazidime、头孢噻肟、头孢三嗪和哌拉西林对某些菌株有抗菌作用.多形模仿菌对5种青霉素类抗生素、第二代、第三代头孢菌素类抗生素(除头孢哌酮外)和亚氨甲基thienamycin敏感者约占半数.Ceftazidime对绿脓杆菌的作用最强,次为头孢哌酮和哌拉西林,再次为味苄青霉素、阿洛西林、Aztreonam、亚氨甲基thienamycin和头孢三嗪.除头孢哌酮外,第三代头孢菌素类抗生素和亚氨甲基thienamycin对产碱杆菌有较强活性.     

大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产β-内酰胺酶的底物动力学研究

目的:对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌所产β-内酰胺酶进行底物动力学研究。方法:从我院2008年分离并经Nitrocefin鉴定的产β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中各随机挑选4株,以Kirby-Bauer法进行药敏试验检测,采用L-B作图法得出Km和Vmax。结果:8株细菌对β-内酰胺类抗生素均耐药,而对碳青霉烯类抗生素高度敏感;所产β-内酰胺酶对青霉素均有较强的水解作用,对第1代头孢菌素头孢唑林及头孢噻吩也有一定的水解作用,对第2代头孢菌素头孢呋辛和第3代头孢菌素头孢他啶及头孢噻肟的水解活性差异较大。结论:产β-内酰胺酶菌株所致感染首选碳青霉烯类抗生素治疗,不同产酶菌株所产β-内酰胺酶水解底物轮廓有较大差异。     

β—内酰胺抗生素概述

(一)基本概念β-内酰胺是指氨基在内酰胺环中的β位碳原子上。(二)分类β类抗生素主要有五类:青霉素类(penicillins,代表性品种为阿莫西林;头孢菌素类cephalosporins,代表性品种为头孢唑林;碳青霉烯类(carbapen-ems,代表性品种为美罗培南;青霉烯类penems,代表性品种为法洛培南;单环β-内酰胺类(monobactams,代表性品种为氨曲南。(三)进展概况由于β-内酰胺类抗生素具有高效和不良反应较低的特点,所以β-内酰胺类抗生素已成为抗生素的开发中心,并在各种细菌感染的治疗中占据了重要地位。因此β-内酰胺类抗生素在临床上应用的类别和品种最多,…     

法罗培南对质粒介导β-内酰胺酶的稳定性及抑酶作用研究

目的研究青霉烯类抗生素法罗培南对14种标准β-内酰胺酶（TEM-1、TEM-2、TEM-3、TEM-5、SHV-1、SHV-2、SHV-4、SHV-5、PSE-1、PSE-2、PSE-3、OXA-1、OXA-2和OXA-3）的稳定性及抑酶作用。方法采用紫外分光光度法，以其它p内酰胺抗生紊（亚胺培南、美罗培南、头孢噻啶、头孢西丁、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢哌酮、氨曲南、克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦）为对照。结果所有抗生紊对超广谱β-内酰胺酶（TEM-3、TEM-5、SHV-2、SHV-4和SHV-5）的IC50低于1．9μmol／L；但对广谱酶TEM-1、TEM-2和SHV-1的IC50超过100μmol／L。法罗培南对OXA-1、OXA-2和OxA-3的IC50低于1．0μmol／L。法罗培南、亚胺培南、美罗培南和头孢西丁对14种标准β-内酰胺酶均稳定。结论法罗培南对14种β-内酰胺酶的抑制作用强于亚胺培南和美罗培南。     

中国1992-2011年β-内酰胺类抗生素专利分析

目的:调研中国20年内β-内酰胺类抗生素专利情况,为新抗生素的研发提供思路。方法:检索中华人民共和国国家知识产权局网站(http://www.sipo.gov.cn)1992年1月–2011年12月的β-内酰胺类抗生素专利,对其进行统计分析。结果:共检索出1992–2011年1231项β-内酰胺类抗生素专利,专利数量逐年增加,2004年前专利数量较少,2005年后增多,2010年最多达262项;专利涉及18个国家,中国占82%;化学合成药品占77.8%;近年抗生素组合制剂专利增多,两个成分组合的有262项,占21.3%;头孢菌素类的种类和数量最多,有43类731项专利,专利数量前10位的依次是头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢哌酮、头孢噻呋、头孢吡罗、头孢吡肟、头孢替安、头孢孟多、头孢丙烯;青霉素类有15类246项专利,专利数量前5位的是羟氨苄青霉素、青霉素类、哌拉西林、美洛西林、萘夫西林;碳青霉烯类有8类87项,专利数量前2位的是亚胺培南和美罗培南。结论:我国β-内酰胺类抗生素的开发需要进行合理布局和必要的产品结构调整。     

青霉烯及其代表药物法罗培南的研究进展

青霉烯是一类非典型的β-内酰胺类抗生素。与其它的β-内酰胺类抗生素包括碳青霉烯类相比,其结构明显不同。因其具有广谱的抗菌活性,对β-内酰胺酶的高度稳定性,对青霉素结合蛋白的高亲和力等主要特点,而受到广泛关注。其代表药物法罗培南是第一个开发上市的青霉烯类抗生素,对需氧及厌氧性革兰阳性菌、革兰阴性菌均显示出广谱的抗菌活性,是一类新的抗感染药物。对青霉烯类抗生素的结构特点、作用机制、体内外研究等进行综述。     

β-内酰胺类抗生素使用情况与细菌耐药性分析

目的:对我院住院患者的β-内酰胺类抗生素使用情况、病例病原学检查及药敏试验进行调查分析,为临床合理使用抗菌药物提供依据.方法:对2006年1月～2007年6月β-内酰胺类抗生素的总消耗金额、用药频度(DDDs)、日治疗费用和病原茵耐药性进行统计、分析.结果:调查期内β-内酰胺类抗生素的总用药频度增长26.07%;药物的DDDs排序前4位大多数为限制使用的二线抗茵药物;大多数抗生素在调查期内细菌耐药率的差别不显著.对革兰阳性球菌耐药率最低者为阿莫西林/克拉维酸,其次为头孢克洛、亚胺培南;对革兰阴性杆菌耐药率最低者为美罗培南,其次为亚胺培南、哌拉西林,他唑巴坦及头孢吡肟.结论:β-内酰胺类抗生素的使用情况有较明显的改善,部分细菌耐药性有所改善,但仍有部分药物用量呈上升状态,表明仍存在不合理使用现象.     

法罗培南钠胶囊和颗粒剂在健康人体的相对生物利用度及生物等效性

目的比较同一厂家生产的3种法罗培南钠(β内酰胺类抗生素)制剂中法罗培南在人体的药代动力学参数,评价3种制剂的生物等效性。方法 21名健康受试者随机交叉单剂量口服法罗培南钠胶囊剂、颗粒剂和参比制剂片剂300 mg后,采用HPLC法测定血浆中法罗培南的浓度,计算其药代动力学参数,AUC、Cmax经对数转换后进行方差分析,计算90%置信区间,并评价2种受试制剂和参比制剂的生物等效性。结果单剂量口服法罗培南钠胶囊、颗粒剂和参比制剂片剂后,血浆中法罗培南的AUC0-6分别为(5.28±2.35),(4.78±2.40)和(4.93±2.19)μg.h.mL-1;Cmax分别(2.75±0.89),(2.79±1.24)和(2.81±1.04)μg.mL-1;tmax分别为(1.06±0.44),(0.79±0.22)和(0.89±0.43)h;t1/2分别为(0.89±0.11),(0.87±0.11)和(0.97±0.10)h。法罗培南钠胶囊和颗粒中法罗培南的相对生物利用度分别为(111.5±35.0)%和(97.8±35.0)%。结论受试制剂法罗培南钠胶囊和颗粒剂与参比制剂片剂具有生物等效性。     

美洛培南等抗生素对超广谱β-内酰胺酶的稳定性及抑酶效应研究

用紫外分光光度法,以其它β-内酰胺抗生素为对照,研究美洛培南对6种标准超广谱β-内酰胺酶(TEM-3,TEM-4,TEM-5,SHV-2,SHV-4,SHV-5)的稳定性及抑酶作用.美洛培南、亚胺培南、拉氧头孢和头孢西丁对6种标准超广谱β-内酰胺酶均高度稳定.氨曲南对6种酶的稳定性较好,其相对水解率不超过13%;青霉素及一、二、三代头孢菌素对6种酶均不稳定,大多数相对水解率超过20%.美洛培南和亚胺培南对6种β-内酰胺酶具有良好抑制作用,且抑制程度与抑制剂浓度有关.     

比较头孢唑肟与其他14种β内酰胺类抗生素对β内酰胺酶的稳定性

目的研究头孢唑肟对β内酰胺酶，特别是对CTX—M型超广谱酶的稳定性，并与临床常用β内酰胺抗生素比较。方法以超声破碎细菌得粗制β内酰胺酶，紫外分光光度法测定抗菌药物浓度，计算酶对底物水解率，并以头孢噻吩水解率为100％，计算其他被测药物的相对水解率。结果青霉素类以及第1代头孢对各型β内酰胺酶的稳定性均较差；14个酶中，11个对头孢呋辛的相对水解率在50％以下；第3代头孢菌素的酶稳定性较青霉素类及第1，2代头孢菌素增加；头孢唑肟、头孢他啶的酶稳定性最好，与氨曲南、头孢哌酮／舒巴坦、头孢吡肟相当，大多数酶对其相对水解率〈10％，且对CTX—M型酶的稳定性明显优于头孢噻肟和头孢曲松；美洛培南对各型酶均呈高度稳定；MIC值与酶稳定性结果一致。结论头孢唑肟对所测β内酰胺酶稳定性强，与头孢他啶、头孢哌酮／舒巴坦、头孢吡肟、氨曲南相当，对CTX—M型酶的稳定性优于头孢噻肟、头孢曲松。     

基于FAERS某院β-内酰胺类抗生素的发热反应分析

目的 利用数据库分析河南省人民医院β-内酰胺类抗生素的发热反应信号,为临床护理β-内酰胺类抗生素引起的药物热提供循证依据。方法 收集河南省人民医院β-内酰胺类抗生素品种并查阅其说明书,借助FAERA数据库挖掘这些药品的发热反应报告,采用报告比值比法(ROR)与比例报告比值法(PRR)对数据进行描述性分析。结果 我院β-内酰胺类抗生素共有20个品种,其中青霉素G、苄星青霉素、阿莫西林、阿莫西林克拉维酸、头孢克洛等5个品种的说明书未收录发热反应。在FAERS数据库中检索到123 142份不良事件报告,其中发热反应5275份。经分析,青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类与发热反应的PRR值分别是3.44、3.56、3.85,统计学上有显著的相关性,其中PRR值前5药品依次是头孢唑肟(17.06)、哌拉西林他唑巴坦(5.40)、美罗培南(4.17)、头孢曲松(3.69)、头孢他啶(3.63)。结论 不同的β-内酰胺类抗生素与发热反应的相关性强度有差别,并且与其说明书收录不完全一致,在临床实践中应加强药物致发热的鉴别与护理,保障患者安全。     

β—内酰胺酶抑制剂的进展

近年来,β-内酰胺类抗生素已成为抗生素大家族中的重要成员,它包括青霉素类、头孢菌素类及其它β-内酰胺类(如:头霉素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类及氧头孢烯类等)。随着临床上β-内酰胺类抗生素的不断应用,细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药亦呈增长的趋势。此类耐药的一个最重要机理是产生β-内酰酶。β-内酰胺酶能够水解β-内酰胺类抗生素的内酰胺环,从而使这类抗生素失去抗菌活性。     

固定化乙酰化酶催化制备头孢菌素

来源于大肠杆菌的青霉素G乙酰化酶（PGA）在催化头孢尼西的合成过程中，通过145位的精氨酸和底物β-内酰胺中的磺酸根离子之间的相互作用，有效提高了PGA活性位点吸附头孢菌素母核（7-SACA）的效率。将PGA固定化于乙醛酰基活化的琼脂糖上，通过对不同的β-内酰胺类抗生素进行动力学控制N-酰化，显示其良好的催化效率。较环氧氯丙烷法活化的疏水载体大大提高了合成率与分解率之比。     

新型口服青霉烯类抗生素法罗培南的抗菌活性和对呼吸系感染的临床疗效

因法罗培南的母核具有理想的５环结构,２－位为双键结合,４－位为Ｓ,所以口服吸收好,对青霉素结合蛋白富有生物活性。小山优对口服青霉烯类抗生素法罗培南的抗菌力及其对呼吸系感染的有效性与其它内酰胺类口服抗生素进行了比较研究。法罗培南对肠球菌的抗菌活性与氨苄西林相当。对革兰氏阴性菌的活性与头孢类抗生素相近,对流感嗜血菌的活性比氨苄西林、舒氨西林强,较头孢特仑、头孢克肟等第Ⅲ代头孢菌素稍弱,对莫拉氏菌、粘膜炎布兰汉氏球菌的活性,介于第Ⅱ、Ⅲ代头孢菌素之间;对肺炎克雷伯氏菌的活性则在第Ⅰ、Ⅲ代头孢菌素之间。…     

不同配比的β-内酰胺类抗生素/酶抑制剂的体内、外抗菌活性研究进展

β-内酰胺类抗生素是目前临床上应用最多的一类抗菌药物之一,为临床治疗感染性疾病提供了有力的保障。但细菌对其产生耐药的现象逐渐加重,甚至出现同时对多种β-内酰胺类品种耐药的现象,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）菌株等。细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药的机制有细菌细胞膜通透性改变、青霉素结合蛋白的改变、产生口一内酰胺酶以及主动外排机制,其中细菌产生β-内酰胺酶、使β-内酰胺类抗生素水解而失去活性是最主要的耐药机制。β-内酰胺酶抑制剂可抑制β-内酰胺酶,     

β-内酰胺环改造及生物活性的研究进展

70年代中期，β-内酰胺类抗生素的研究取得了突飞猛进的发展，在对基本青霉素母核及头孢母核的改造中获得巨大成功，合成了青霉素母核（Ia）、碳青霉烯母核（0livanic acid）、砜类青霉素母核（Ⅱ）及单环β内酰胺等。把头孢菌素母核改造为具有抗菌活性的氧头孢菌素（Ⅲa）及碳头孢菌素（Ⅲb），但改造后的异氧头孢（Ⅳ）、头孢烷酸（Ⅴ）及δ3头孢菌素的生物活性都非常低。本文综述近年来报道的对β-内酰胺类化合物母核改造的研究及其多样的生物活性。     

β-内酰胺类抗生素对甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌中青霉素结合蛋白和细胞壁交联的抑制作用

在甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)中,对头孢噻利、头孢唑林、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢美唑、氟氧头孢、甲氧西林、亚胺培南等8种β-内酰胺类抗生素的最低抑菌浓度(MIC)与其对青霉素结合蛋白(PBP)的亲和力间的关系进行研究.金黄色葡萄球菌FP1775为低水平MRSA(L-MRSA)临床分离株,除对亚胺培南敏感外,耐受其它7种上述抗生素;金黄色葡萄球菌FP1777为高水平MRSA(H-MRSA),是菌株FP1775的突变株,对以上8种抗生素皆耐药.MIC用标准微量二倍稀释法测定.分别从菌株FP1775和FP11777中分离PBP1、PBP2、PBP2A、PBP3和PBP4,测定8种β-内酰胺类抗生素对PBP的结合亲和力(IC_(50)).结果显示,在H-MRSA中,β-内酰胺类抗生素对PBP2A的IC_(50)与MIC间存在显著的相关性;而在L-MRSA中,β-内酰胺类抗生素对任何PBP的IC_(50)与MIC间未表现出明显的关联.但在L-MRSA中,β-内酰胺类抗生素对PBP2A加PBP4的IC_(50)却与MIC显著相关.     

HPLC法用于青霉素、第三代头孢菌素和Aztreonam的医院常规分析

本文报道HPLC法快速测定生物体液中15种β-内酰胺类抗生素.对苄青霉素、氨苄青霉素、邻氯青霉素、替卡西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林、头孢噻肟及其去乙酰代谢物,Cefsulodin,头孢哌酮、头孢甲肟、Ceftazidime、头孢三嗪和Aztreonam进行了分析.样品制备独特,可批量进行处理.在15种抗生素中,11种可用相同流动相进行洗脱(以不同比例的醋酸铵和乙腈混     

AmpC酶和超广谱β-内酰胺酶研究进展及临床治疗对策

产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和头孢菌素酶(AmpC酶)是革兰阴性杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制.AmpC酶是对第三代头孢菌素耐药而不能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制,有染色体介导的AmpC酶和质粒介导AmpC酶,前者分诱导表达和非诱导表达,后者可随耐药质粒复制、接合、转化及转座子移位,在革兰阴性杆菌内或种间传播.ESBLs是由质粒介导的能水解大多数青霉素、头孢菌素和氨曲南等β-内酰胺类抗生素且活性能被酶抑制剂抑制的一类β-内酰胺酶,主要由肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生,也可由其它肠杆菌科细菌、不动杆菌属、铜绿假单胞菌产生.碳青霉烯类抗生素是治疗产AmpC酶和ES-BLs革兰阴性杆菌感染的首选药物.     

β—内酰胺酶动力学研究进展及临床意义

β-内酰胺酶是指能催化水解6-氨基青霉烷酸(6-APA)、7-氨基头孢烷酸(7-ACA)及其N-酰基衍生物分子中β-内酰胺环的酰胺键的灭活酶,是大多数致病菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的重要原因.随着临床β-内酰胺抗生素的广泛应用和新β-内酰胺抗生素的不断开发,β-内酰胺酶所致的耐药性日益严重,为此,对β-内酰胺酶性质的研究越来越受重视.β-内酰胺酶动力学是在分子药理水平上研究β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素的水解作用以及影响水解速率的各种因素,即研究β-内酰胺酶水解β-内酰胺类抗生素的反应速度以及抗生素浓度、酶抑制剂浓度、温度、pH及酶量等对反应速度的影响,以寻找酶作用的规律性.对于一些β-内酰胺酶的动力学特性,近年来已有各自的报道,现将β-内酰胺酶动力学研究进展及临床意义综述如下.