进行性家族性肝内胆汁淤积症1型1例临床特点和ATP8B1基因突变分析

进行性家族性肝内胆汁淤积症1型 （PFIC1） 是一种ATP8B1基因突变导致的以进行性胆汁淤积为主要临床表现的常染色体隐性遗传病。该文报道1例经ATP8B1突变分析证实的PFIC1患儿临床和遗传学特征。患儿为1岁2个月的男孩,因发现皮肤黄染10月余就诊。发病后先后在多家医院诊治,病因不详,疗效不佳。体查发现皮肤巩膜黄染,肝右肋下4cm,剑突下2cm,脾左肋下2cm可触及。肝功能检查发现血清胆汁酸、胆红素、转氨酶等均升高,而γ-谷氨酰转肽酶水平未见异常。诊断为遗传性胆汁淤积症,但病因不明。1岁8个月时经胆囊结肠Roux-en-Y吻合术,之后患儿黄疸迅速消退。5岁1个月时经全基因组测序及Sanger测序验证,发现患儿为ATP8B1基因突变c.2081T > A （p.I694N） 的纯合子,最终确诊为PFIC1。电话随访至6岁,黄疸未再反复,但远期预后有待观察。     

TJP2基因突变致进行性家族性肝内胆汁淤积症3例报告及文献复习

目的探讨紧密连接蛋白2(TJP2)基因变异致进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)的临床及基因特征。方法总结3例因TJP2基因变异致PFIC患儿的临床资料,并复习相关文献。结果3例患儿中女性1例、男性2例,均为婴儿期起病;临床以皮肤黄染为主要表现,伴或不伴皮肤瘙痒。血清总胆红素升高,以直接胆红素升高为主,丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆汁酸升高,γ-谷氨酰转肽酶(GGT)正常或稍低,提示低GGT胆汁淤积症。二代基因测序发现3例患儿均存在TJP2复合杂合变异,确诊为TJP2变异引起的PFIC 4。文献复习显示,TJP2基因变异可引起PFIC、高胆烷血症、渐进非综合征性耳聋以及近视等儿童疾病。结论采用基因检测技术确诊3例TJP2基因复合杂合变异引起的PFIC 4。     

进行性家族性肝内胆汁淤积症胆汁内分流术后结肠镜观察1例

进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intra—hepatic holestasis,PFIC）是一种严重的胆汁淤积性肝病,为常染色体隐性遗传性疾病。作者近期对1例PFIC部分胆汁内分流术后再发黄染的患儿进行结肠镜检查,现汇报如下：患儿,女,2岁3个月,因进行性家族性肝内胆汁淤积症行胆囊结肠吻合术后8个月,再发黄染,经口服利胆药无好转,渐加重20d人院。体查：皮肤巩膜黄染,伴全身瘙痒,躯干四肢多处有抓痕,腹胀腹软,可见手术瘢痕,肝肋下3em,     

Alagille综合征患儿1例临床和遗传学分析:一个包含JAG1基因的染色体新中间缺失的识别

Alagille综合征(ALGS)是一种常染色体显性遗传病,可累及肝脏、心脏、骨骼、眼睛、肾脏、颜面等多个系统。本文报道1例ALGS患儿的临床和遗传学特征。患儿为3个月10d男婴,因发现皮肤、巩膜黄染3个月就诊。体格检查示:宽额头,小下颌;胸骨左缘第2、3肋间可闻及3~4/6级收缩期杂音;腹部膨隆,肝右肋下3cm可触及,质地中等。生化结果示肝功能明显异常,胆红素升高,且以结合胆红素升高为主,伴总胆汁酸和γ-谷氨酰转肽酶显著升高。心脏彩超示房间隔缺损、肺动脉狭窄。二代测序发现该患儿JAG1基因整体杂合缺失,而染色体微阵列分析在患儿20号染色体p12.3p12.2处检出约3.0Mb缺失,该范围包含ALGS致病基因JAG1。该患儿具备特殊面容、心脏畸形和胆汁淤积等临床表现,结合遗传学分析结果,诊断ALGS明确。确诊后给予对症支持治疗,现已随访至生后11个月,胆红素较治疗前明显下降,但总胆汁酸和γ-谷氨酰转肽酶等指标仍明显升高,其远期预后仍有待随访观察。本研究扩展了JAG1基因突变谱,同时为患儿诊断、治疗及家系遗传咨询和产前诊断提供了实验室依据。     

1例进行性家族性肝内胆汁淤积症2型婴儿的临床和遗传学分析

进行性家族性肝内胆汁淤积症2型（PFIC-2）是ABCB11基因突变引起的常染色体隐性遗传病。本文报道1例PFIC-2患儿的临床及实验室特征。患儿，男，2.4个月，主要表现为黄疸、肝肿大，以及血清总胆红素、结合胆红素和总胆汁酸明显升高，但γ-谷氨酰转肽酶（GGT）正常。二代测序（NGS）发现患儿ABCB11基因存在两个错义变异：c.1493T > C（p.Ile498Thr）和c.1502T > G（p.Val501Gly），分别来自其父母。前者为文献报道的致病性变异；c.1502T > G为未见报道的新变异类型，受累氨基酸在112个物种同源肽中高度保守，经多种生物信息学工具预测变异具有致病性。     

婴儿肝内胆汁淤积症患儿的临床特征及基因分析

目的 分析婴儿肝内胆汁淤积症患儿的临床资料及基因变异特点。方法 收集2017年6月至2019年6月于首都儿科研究所附属儿童医院消化内科就诊的疑似遗传代谢性婴儿肝内胆汁淤积症患儿的临床资料,采用目标基因捕获结合高通量测序技术进行基因检测,并进行Sanger验证。结果 共纳入40例患儿,13例（32%）患儿发现致病基因,包括3例SLC25A13基因突变导致的希特林蛋白缺乏症,3例JAG1基因突变导致的Alagille综合征,3例ABCB11基因突变导致的进行性家族性肝内胆汁淤积症2型,1例HSD3B7基因突变导致的先天性胆汁酸合成障碍1型,1例AKR1D1基因突变导致的先天性胆汁酸合成障碍2型,1例NPC1基因突变导致的尼曼匹克病,1例CFTR基因突变导致的囊性纤维化。结论 婴儿肝内胆汁淤积症病因繁多,高通量测序技术对临床疑似遗传代谢病的肝内胆汁淤积症患儿的诊断有重要价值。     

36例儿童肝硬化病因及临床特征分析

目的　探讨儿童肝硬化的病因及临床特征,了解其预后,提高对其认识和诊治水平。方法　回顾性分析华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童消化专科2016年10月至2020年12月收治的36例儿童肝硬化患儿的临床资料,包括性别、年龄、既往史、病因、临床表现、并发症、确诊时营养状况、实验室检查结果、基因结果和治疗后随访情况等,比较预后良好组与死亡组患儿的相关指标差异。结果　36例肝硬化患儿,男18例,女18例,年龄为51.7（5,84）月,其中胆道闭锁13例,肝豆状核变性6例,先天性肝内胆管扩张症（Caroli病）2例,进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）2 例,遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）1例,尼曼-匹克病1例,先天性胆汁酸合成障碍 1例,新生儿肝内胆内淤积症（NICCD）1例、SDS综合征1例,乙肝肝硬化1例,隐源性肝硬化7例。临床特征主要为脾大18例（50%）、皮肤黄染16例（44.4%）、发热10例（27.7%）、腹胀10例（27.7%）、消化道出血6例（16.6%）、呕吐4例（11.1%）等。确诊肝硬化时8例（22.2%）患儿存在体重低下,12例（33.3%）患儿存在生长迟缓。36例全部行肝胆B超检查诊断肝硬化,其中14例腹部CT检查诊断肝硬化,15例组织病理诊断肝硬化。并发症主要包括食管胃底静脉曲张9例（26.4%）,脾功能亢进和（或）血细胞减少8例（23.5%）,腹腔积液6例（16.6%）等。10例完善基因相关检查,6例检测出致病基因,分别为NPC1、ABCB4、SADM4、ATP7B、SBDS和SLC25A13;所有患儿优先根据病因治疗,在此基础上加用护肝和退黄药等对症支持治疗,其中27（75%）例患儿一般情况良好,7（19.4%）例死亡,8例患儿已行肝移植治疗,2例患儿目前等待肝移植。预后良好组与死亡组两组比较,在丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、凝血酶原时间（PT）、血小板、总胆红素（TBIL）方面差异无统计学意义（P均＞0.05）;在患儿确诊时年龄、白蛋白（ALB）、直接胆红素（DBIL）方面差异有统计学意义（P＜0.05）。结论　儿童肝硬化的病因与成人大不相同,胆道闭锁是其最常见的病因;B超是诊断其最常用的检查方法;肝硬化患儿易出现营养不良,建议加强营养补充;患儿起病年龄越小,伴白蛋白水平越低、直接胆红素水平越高时其预后差、病死率高。     

进行性家族性肝内胆汁淤积症2型3例临床及遗传学分析

目的研究进行性家族性肝内胆汁淤积症2型(PFIC-2)的临床特点及基因突变位点。方法搜集2015—2017年首都儿科研究所附属儿童医院消化内科确诊的3例PFIC-2患儿,其中女2例、男1例,回顾性总结患儿临床资料、相关基因检测确定基因位点及随访预后。结果 3例均为婴儿早期起病,临床以皮肤黄染为主要表现,伴或不伴皮肤瘙痒症状,监测生化提示转氨酶升高,胆红素升高,直接胆红素为主,伴有胆汁酸升高,但γ-谷氨酰转肽酶(GGT)正常或稍低。1例肝脏病理提示肝组织内肝小叶结构紊乱,早期假小叶形成,大量多核巨肝细胞,中度肝细胞及毛细胆管性淤胆,可见胆管狭窄。3例均行二代基因测序检查,均提示ABCB11存在突变,3例均为复合杂合突变。结论 PFIC-2起病早,病情进展快,早期基因筛查,有助于明确诊断、评估预后。     

Currarino综合征2例临床与遗传学分析北大核心CSCD

目的探讨Currarino综合征患者的临床表现及运动神经元与胰腺同源框基因（motor neuron and pancrea shomeobox 1 gene,MNXl基因）突变的特点。方法利用染色体芯片技术对Currarino综合征患者进行全基因组水平微缺失／微重复检测,并复习文献比较相似基因型Currarino综合征患者的临床表型。结果纳入2例Currarino综合征患者。例1,女,7d,因“反复呕吐”就诊,入院查体发现患者面容特殊,足月小样儿,视不追物,腹部胀气严重;患儿肛门狭窄,肠道造影提示中肠旋转不良;心脏彩超提示卵圆孔未闭或房间隔缺损;头颅超声提示颅内出血,骶尾椎磁共振成像（MRI）示脊髓栓系,骶尾椎发育畸形;染色体芯片技术检测发现7号染色体q36．1q36．3区域缺失1个拷贝（7．89Mb）,14q32．33区域重复1个拷贝（2．20Mb）;患儿父母该区域未见异常。例2,女,1岁3个月,因“整体发育落后”就诊;患儿面容特殊,右眼上睑下垂,语言、运动均落后,肛门狭窄,MRI示隐性脊柱裂;染色体芯片技术检测发现7号染色体q35q36．3区域缺失1个拷贝（15．00Mb）。文献复习：MNXl基因所在的染色体区域缺失导致的Currarino综合征存在特殊面容、智力障碍及生长落后的特征,国内未见该类型的报道。结论在国内首次报道了2例因染色体微缺失导致的Currarino综合征,丰富了临床医师对该病的认识。     

Sotos综合征的临床表型及遗传学分析

3例男性患儿,年龄7~13个月,均以运动发育迟缓、智力落后就诊,均有前额突出、眼距宽或者下颌尖长等特殊面容,身长和头围方面仅病例1的头围超过2 SD,其中2例患儿的骨龄超前、1例患儿脑电图异常,3例患儿头部CT均显示脑室扩大。全基因组芯片分析发现1例患儿染色体5q35.2区域缺失一个1.75 Mb大小的拷贝,其中包括NSD1基因;荧光定量PCR方法对拷贝数异常区域进行验证：NSD1基因拷贝数减半。高通量测序分析发现另2例患儿的NSD1基因分别存在c.1157T > G杂合突变和c.1177G > T杂合突变,其中c.1157T > G杂合突变未见报道,但生物信息学分析提示该位点突变具有致病性。因此,3例患儿均确诊为Sotos综合征。Sotos综合征是常染色体显性遗传的先天性生长过度症,70%~90%的患者存在NSD1基因突变,约10%存在染色体5q35区域（包括NSD1基因）缺失。     

FIC1 and BSEP defects in Taiwanese patients with chronic intrahepatic cholestasis with low gamma-glutamyltranspeptidase levels

To elucidate the frequency of FIC1 (ATP8B1) and BSEP (ABCB11) mutations in Taiwanese children with chronic intrahepatic cholestasis with low gamma-glutamyltranspeptidase (GGT) levels, we assessed 13 unrelated patients with infantile onset chronic intrahepatic cholestasis. Liver complementary DNA sequencing was performed in 7 infants for mutation analyses of FIC1 and BSEP genes. Two distinct liver histologic features were found. Group 1 (n = 5) was characterized by bland cholestasis and group 2 (n = 8) by giant cell transformation. Group 2 patients were associated with higher transaminase levels, alpha-fetoprotein levels, and early mortality. Novel FIC1 mutations were found in all 4 patients tested in group 1, including a 74-bp deletion, a 98-bp deletion, a nonsense, and 2 missense mutations. BSEP mutations were found in 2 of the 3 patients in group 2, including 2 missense mutations and a 1-bp deletion. Phenotypic characterization is useful to differentiate FIC1- from BSEP-related disease.     

低血清谷氨酸转肽酶进行性家族性肝内胆汁淤积症23例临床分析

目的 总结以低血清谷氨酸转肽酶（GGT）为特征的进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)各型的临床特征,提高对该病的认识。方法 回顾性分析2004年1月至2007年6月在复旦大学附属儿科医院临床诊断为低血清GGT的PFIC患儿的临床症状、实验室检查、肝脏组织病理学检查和随访等资料,根据ATP8B1和ABCB11全部基因外显子测序结果分为PFIC-Ⅰ、PFIC-Ⅱ和未分型3组,分析3组间临床特征的差异。结果 23例低血清GGT的PFIC患儿进入分析,PFIC-I、PFIC-Ⅱ和未分型组分别为9、7和7例。23例PFIC患儿出生体重均正常,以黄疸、瘙痒和肝功能损害起病。中位发病年龄40 d（0 d至7个月）,中位就诊年龄6（2～36）个月。①13例（56.5%）病程中出现过白陶土样大便,有明显腹泻症状3例。6例（26.1%）有营养不良、佝偻病和生长发育落后。2例（8.7%）随访中发现胆结石。②15例肝组织病理活检示：7例（46.7%）肝细胞多核巨细胞样转化,14例（93.3%）肝细胞和毛细胆管胆汁淤积明显,未发现脂肪变性病例。③未分型组ALT水平较PFIC-Ⅰ型和PFIC-Ⅱ型组显著升高（P<0.05）; PFIC-Ⅱ型组ALT、TBA水平显著高于PFIC-Ⅰ型组（P<0.05）;PFIC-Ⅱ型和未分型组肝细胞多核巨细胞转化发生率显著高于PFIC-Ⅰ型组（P<0.05）。结论 低血清GGT的PFIC患儿以黄疸、瘙痒和肝功能损害为主要临床表现,PFIC-Ⅰ型肝穿刺病理活检未见肝细胞多核巨细胞转化,PFIC-Ⅱ型血清ALT、TBA水平明显高于PFIC-Ⅰ型,有助于临床分型和治疗方法的选择。     

Coincidence of congenital toxoplasmosis and biliary atresia in an infant.

A 4-week-old infant presenting with neonatal cholestasis was found to have congenital toxoplasmosis and biliary atresia. This is the first patient in which their coincidence is reported. Because biliary atresia can coexist with either congenital infection or inborn errors of metabolism, evaluation for an obstructive etiology of jaundice in infants with a recognized cause of intrahepatic cholestasis is necessary.     

Isolated deficiency of glucocorticoids presenting with cholestasis

Abstract Background: Isolated deficiency of glucocorticoids is characterized by elevated levels of adrenocorticotropin (ACTH) and normal aldosterone production. It is rare for isolated deficiency of glucocorticoids to be associated with liver involvement. A case of an infant with isolated deficiency of glucocorticoids presenting with cholestasis is presented in this article. A male infant on his 39th postnatal day was referred to our hospital for evaluation of prolonged jaundice and convulsion. He had two episodes of hypoglycemic convulsion on postnatal 8th and 39th day, after which he was admitted to our hospital.
Results: Physical examination revealed systemic jaundice, hyperpigmentation of the skin, hepatomegaly and splenomegaly on admission. He had normal male genitalia with 3.5 cm of penis and bilateral scrotal testes. Laboratory values were as follows: glucose 45 mg/dL, total biluribin 18.14 mg/dL, direct biluribin 6.54 mg/dL. aspartate aminotransferase 378 IU/L. alanine aminotransferase 46IU/L, and alkaline phosphatase (ALP) 1302 IU/L. In abdominal ultrasound and biliary tract scanning, extra- and intrahepatic biliary tracts were shown to be normal. Finally, biopsy of the liver revealed cholestasis. An endocrinological evaluation showed high levels of adrenocorticotropin (ACTH. 1000pg/mL), low levels of Cortisol (1 ug/dL) and normal aldosterone levels.
Conclusions: The diagnosis of cholestasis secondary to isolated glucocorticoid deficiency was suspected with clinical and laboratory findings. Hydrocortisone treatment (30 mg/m² per day) was initiated after which hyperpigmentation and jaundice decreased and ACTH and ALP levels reduced to 39 pg/mL and 440 IU/1, respectively. We emphasize that cholestasis in infants may be a component of isolated deficiency of glucocorticoids.     

线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷导致幼儿肝内胆汁淤积症

线粒体呼吸链复合物缺陷是导致儿童线粒体病的主要原因。本文就1例线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷导致的幼儿胆汁淤积症患者的临床经过、生化特点、线粒体呼吸链复合物活性分析及基因突变进行回顾性研究。患儿,男,自1岁1个月起腹泻,体重下降,伴无力、进行性黄疸、肝损害。经多种检查、尿液有机酸分析及血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析未见特异性改变。外周血白细胞线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性降低,线粒体基因分析发现患儿及其母亲tRNA 5821G>A突变,证实患儿存在线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷。患儿疾病进展迅速,治疗无效,于1岁5个月时夭折。复合物Ⅰ缺陷是线粒体呼吸链缺陷中最常见的类型,本研究首次诊断了1例线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷所导致的中国儿童患者,其临床表现为胆汁淤积症。线粒体肝病是导致儿童代谢性肝病的主要原因之一,生化分析、线粒体呼吸链复合物活性测定及基因分析是病因诊断的关键。     

脑腱黄瘤病1例病例报告并文献复习

目的 报道1例婴儿期确诊的脑腱黄瘤病（CTX）并文献复习,以期早期识别该病,提高胆汁淤积性疾病的认识。方法 报道1例2月龄以胆汁淤积性黄疸起病的CTX患儿的临床特征、实验室检查、尿胆汁酸质谱分析和CYP27A1基因检测结果。系统检索文献并复习已报道的类似病例,总结CTX的临床特征。结果 2月龄女婴,因“生后1周皮肤黄染”入院。血生化提示胆汁淤积性黄疸、血清TBA正常至轻度升高、GGT和TCH轻度升高,胆道探查除外胆道闭锁。尿胆汁酸质谱分析提示固醇-27-羟化酶活性缺乏,CYP27A1基因检测到致病的复合杂合突变：p.R127W(c.379C＞C/T )和p.Q116X（c.346C＞C/T）,确诊为CTX。予胆酸治疗,随访至13月龄,黄疸消退,生长发育正常,血生化指标基本正常。从PubMed数据库中检索到3例婴儿期胆汁淤积性黄疸的CTX病例报道,结合本文1例,其共同表现为2~3月龄出现的胆汁淤积性黄疸,血生化特点为TBA正常或轻度升高、GGT和TCH轻度升高。结论 婴儿期以胆汁淤积症起病的CTX报道较少。TBA正常或轻度升高、GGT和TCH轻度升高时需考虑CTX的可能,确诊通过尿胆汁酸质谱分析和CYP27A1基因检测。