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计算毒理学是一种使用计算方法分析、模拟、可视化或预测化学品毒性的毒性评估方法,在时间、成本和动物福利方面具有明显优势。近年来,使用计算工具预测遗传毒性正受到监管机构更多的关注,ICH M7指南表明在药品监管中认可应用(Q)SAR模型预测药物杂质的Ames致突变性。本文讨论了经典的遗传毒性计算评估方法及其原理,总结目前常用的遗传毒性评价模型及模型的构建现状,回顾计算毒理学在药物杂质、纳米材料和化妆品成分的遗传毒性评价中的应用,旨在为评价遗传毒性的计算模型的构建和优化提供一定参考,进一步促进计算毒理学在国家遗传毒性监管中的应用。 相似文献
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伴随大量创新及仿制药面世而来的是对遗传毒性杂质加强监管的迫切需求。一系列与国际接轨的指南性文件的出台,弥补了我国杂质监管的空白,但难点尚存。传统评价方法具有局限性,新方法与传统方法间缺乏一致性比较,药物特定合成路线实际产生的大量含警示结构杂质缺乏毒理学评价数据支持,毒性预测软件的预测效力不足等。本文就国内外杂质遗传毒性杂质监管科学现状、遗传毒性杂质控制策略、杂质遗传毒性评价方法进行论述,并提出充分结合计算机毒理学、毒性评价方法和符合我国国情的监管限度制定三个维度开展杂质监管工作。 相似文献
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如何对中药的致癌性风险作出科学而合理的评价是毒理学研究的难点之一。因中药成分和配伍的复杂性,现有的常规遗传毒性评价方法在评价中药方面有所局限。在原有试验原理基础上开发高通量筛选方法,以及利用新型生物标志物和基于新原理的试验技术已在中药毒性预测和评价领域显露一定的应用价值。本文聚焦适合大量成分毒性筛选及靶器官毒性评价的试验方法,包括改良的传统试验方法、自动化检测手段、生物标志物、三维组织培养技术和计算机毒理学的引入等,为中药致癌性评价提供借鉴思路。 相似文献
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基因毒性杂质的限度确定是药物安全研究的重要内容。有潜在基因毒性的杂质根据其结构特征和毒理学数据可分为5类:已知有致突变性及致癌性的杂质、有致突变性但致癌性未知的杂质、含有与药物活性成分结构无关的警示结构但无致突变性数据的杂质、含与药物活性成分相关警示结构的杂质以及致癌风险高的特殊杂质。本文以毒理学评价的方法,分类对基因毒性杂质的评估策略进行综述,并示例杂质限度确定的方法。 相似文献
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遗传毒性评价是药物临床前安全性评价研究的重要环节,目前ICH推荐的的标准试验组合基本能够满足新化学实体注册遗传毒理学实验数据的需求。然而随着全程式毒理学研究模式的推进,各制药公司越来越重视在创新药物研发早期进行遗传毒性初筛,及早发现具有潜在遗传毒性的候选化合物,降低新药开发的风险。作为在新药研发早期用于遗传毒性初筛的试验方法,除了要求灵敏、快速、经济外,还必须尽量减少化合物的用量,逐步实现高通量和自动化的要求。文中综述了目前研究比较广泛的早期体外遗传毒性初筛试验方法的原理、检测终点和应用进展,为候选化合物的早期遗传毒性初筛工作的深入开展提供技术指导。 相似文献
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我国遗传毒理学发展的回顾 总被引:7,自引:0,他引:7
回顾了中国遗传毒理学发展的三个阶段 :自 70年代末至 1983年为启动阶段 ,建立了一系列遗传毒性检测方法 ,筛检了大量环境化学物的遗传毒性 ,以及培训了大量专业人员 ,成立了中国环境诱变剂学会。自 1983~ 1993年为深入发展的关键阶段。遗传毒性检测方法标准化、规范化 ,开展遗传毒性机制的研究 ,遗传毒性试验列入新药、农药、食品、化妆品等安全性评价准则 ,并成立了中国毒理学会遗传毒理专业委员会。自 1993年至今 ,遗传毒理学进入了分子时代。建立了分子致突变测试系统 ,例如穿梭质粒载体系统 ,转基因动物致突变测试系统 ,以及其他应用分子生物学方法进行突变的分子分析等。开展了基因突变分子机制的研究 ,在非定标性突变方面取得了显著成就。并且 ,还回顾了遗传毒理在我国人类环境的现场监测、人群健康监测、遗传毒性与疾病、肿瘤的流行病学调查中的应用 相似文献
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体外全胚胎培养(whole embryo culture,WEC)技术是一项在受控的体外环境中培养动物胚胎的技术,是研究药物及化学物质在胚胎发育过程中的药理毒理及作用机制的重要方法之一。本文从大鼠和兔的WEC技术发展概况、培养条件、胚胎发育终点的评分系统和拓展的胚胎发育评价终点、药物生殖发育毒理学应用等方面,对WEC技术及近年来研究进展进行介绍。WEC技术是药物生殖发育毒性研究中重要的替代学研究方法之一。其中,对大鼠与兔组合的WEC研究更具有重要价值,可为胚胎发育毒性研究提供更全面的信息。 相似文献
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吸入毒理学主要研究气体、蒸气和气溶胶等可吸入物质进入呼吸道后对生物体产生的不良反应。当前,由于对实验动物伦理和福利的倡导,体外替代方法受到越来越多的关注。吸入毒理学的体外替代方法常用细胞体外暴露试验,其中体外模型的构建以及毒性评估至关重要。而研究可吸入物质对呼吸道的不良反应需要模拟呼吸道细胞在体内生长的微环境,然后将细胞暴露于上述物质中,因此吸入毒理学对细胞模型及体外暴露装置提出了更高的要求。目前,体外细胞模型从原代细胞、细胞系扩大为共培养及商品化模型。针对细胞体外暴露试验现已开发多种气液界面暴露系统,并且可实现的暴露时间也已经进一步延长。本文针对呼吸道体外模型及应用、气液界面培养及暴露系统、试验检测指标等方面对近年来国内外细胞体外暴露试验应用于吸入毒理学的研究进展进行综述。 相似文献
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随着3Rs原则的实施,药物非临床生殖发育毒性研究中的整体动物试验面临严重挑战,体外替代研究逐步成为研究热点。生殖发育毒性周期长,涵盖面广,现有的任何一种体外方法无法全面模拟药物在体内作用的全过程,无法全面反映其对于生殖发育周期中性成熟、受精、配子发生、合子发育、出生后发育及性功能等方面的影响。形成一套完整的生殖发育毒性体外替代法评价是解决体外替代法预测结果接近体内检测结果的关键,在整合体外替代研究时,应考虑体细胞与生殖细胞,不同进化阶段的物种,多个生殖毒性周期,体内外代谢活化差异等因素。根据受试物特性、分布、用途、适用范围,其他毒理学实验及毒代动力学资料,技术水平,管理部门的要求等特点进行实验设计,通过一系列反应不同试验终点的组合实验(Integrated testing strategy,ITS)综合评定药物体外生殖发育毒性,但目前尚无最合理的组合方案。对生殖发育毒性体外试验研究进展及应用策略需考虑要点进行综述,以推动替代技术在药物非临床安全性评价中的应用。 相似文献
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药物的安全性和有效性是药物研发成功的决定因素,而药物毒性是终止药物研发的关键因素之一。相关监管指南和指导原则为利用动物进行毒理学研究及生物测试或其他相关试验制定了基本标准。动物体外替代试验不仅遵守了国际上提倡的“3R原则”,也符合毒理学学科发展、社会经济发展及新药研发的要求。动物体外替代试验已成为21世纪毒性测试的重要方向,毒性测试的重点将集中在敏感性终点的选择与评价、细胞-反应网络、高通量与中通量筛选方法的构建及应用、作用机制及作用模式、毒性通路以及系统生物学效应等方面,并且已获得药物研发领域广泛的支持和监管部门的认可,具有广阔的发展前景和重要的应用价值。 相似文献
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