转运体介导的药物相互作用及其与肾脏转运体关系的研究进展Research progress in transporter-mediated drug interactions and their relationships with renal transporter

许多药物已被证明是转运体的底物或抑制剂,由于转运体具有广泛的基质选择性,当2种药物由同一种转运体转运时,转运体被诱导或抑制将会影响药物在体内的跨膜运输过程以及药物在组织、器官、靶点部位的吸收、分布、代谢和排泄过程,对特征底物的血药浓度和组织分布产生一定影响,从而改变药物的药效或不良反应。转运蛋白自身存在的遗传多态性已被确定为药物动力学、药效学和毒性反应的主要影响因素,对临床上所使用药物的药代动力学影响具有重要意义。肾脏是体内重要的靶器官和排泄器官之一,转运体在肾脏中表达广泛,对许多内外源性物质的肾脏分泌及重吸收起关键作用,了解肾脏转运机制有助于获得药物在肾脏的排泄动力学、蓄积毒性机制及影响排泄的因素等信息。有关转运体种类、特征和作用方式等研究的大量报道,为阐明药物在体内作用机制和临床用药中提高药物的生物利用度、减少药物相互作用提供了新的思路和理论依据。为了避免由转运体导致的不良相互作用,促进临床合理联合用药,现主要分析药物转运体介导的小肠吸收、肝脏分布及肾脏排泄过程中可能出现的药物相互作用的机制,并对临床上使用较广泛的几种药物与重要肾脏转运体之间的关系进行概述,为临床上多药物联合使用提供一定的依据,并对转运体基因多态性在临床治疗疾病中的作用进行展望。     

外排转运体对酪氨酸激酶抑制剂体内处置过程的影响

近年来,口服酪氨酸激酶抑制剂已广泛应用于癌症治疗。多种酪氨酸激酶抑制剂为ATP结合盒转运蛋白超家族的底物,且由于这些药物在胃肠道的溶解度较低,不易使外排转运体达到饱和,因此外排转运体对其吸收的影响比其他药物更加明显。此外,广泛分布于组织中的外排转运体调控着酪氨酸激酶抑制剂在体内的分布与清除。本文总结了外排转运体对目前已在中国上市的7个小分子酪氨酸激酶抑制剂在体内处置过程的影响,并就外排转运体遗传多态性对这些药物的药代动力学和药效学的影响进行综述。     

黄酮类化合物药代动力学研究评述

尽管国内外学者对黄酮类化合物药代动力学有诸多研究,也取得了一些成果,但是还存在一些不足之处。首先,由于中药的化学成分非常复杂,以其中的一个或几个化学成分为检测指标,导致测得的药代动力学特征不能代表整个体内过程。需要建立合适的药代动力学-药效学模型,凸显中药"多组分,多靶点"的特点,形成全面科学的研究体系。其次,黄酮类成分的药代动力学研究仍处于探索阶段,主要针对部分单体成分,且不同实验对象、不同给药途径等均会影响活性成分在体内的药代动力学行为。中药的药代动力学研究需要注意活性成分之间的相互作用。随着中药成分分析技术的发展以及对种属差异、药物代谢酶、药物代谢基因多态性等认识的不断增加,为中药相互作用的研究提供了良好的契机。     

有机阴离子转运肽在药代动力学中的作用

近年来,药物转运体在药物的吸收及代谢过程中发挥着重要的作用。有机阴离子转运肽(organic anion transporting polypeptides,OATPs)家族作为摄取转运体中的一员,由于其在肝、肠、肾等重要组织中的表达而影响着临床药物的药代动力学,尤其是OATP1B1,OATP1B3和OATP2B1。同时,众多临床药物被认为是OATP的底物药物(例如许多他汀类药物是OATP1B1的底物)。一些药物可能抑制OATP而导致药物相互作用(例如环孢素A)。此外,由OATP介导的基因多态性也导致了某些药物显著的个体差异。本文重点评述OATP家族不同成员在人体内的表达及其底物、OATP基因多态性、OATP介导的药物相互作用及其在临床药物的药动学与药效学中的作用。     

药物基因组学在药动学研究中的应用

药物基因组学是一门充满活力并迅速发展的新兴学科,以探讨药物作用的遗传分布,确定药物作用靶点,提高药物效应及安全性为目标,研究影响药物分布、消除等个体差异的基因特性,以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应等.本文综述了药物基因组学在药动学研究中的进展情况,介绍和论述了药物基因组学的概念和研究内容;探讨了药物基因组学在药动学中的应用,药物代谢酶的多态性和药物转运体的多态性;并展望药物基因组学的应用前景.     

CYP3 A4和CYP2 D6基因多态性对阿片类药物术后镇痛效应影响的研究进展

阿片类药物作为术后镇痛常用药物,其缓解术后疼痛的效果呈现较大的个体差异。国内外多个研究发现,基因多态性是影响阿片类药物术后镇痛效果的重要因素之一。研究表明,细胞色素P450(CYP)是体内参与药物生物转化的主要酶系,其家族中CYP3A4和CYP2D6基因对多种镇痛药的代谢均有关键性作用,CYP3A4和CYP2D6基因多态性通过影响阿片类镇痛药物的代谢速率和活性药物的血药浓度而影响其镇痛效果甚至毒性不良反应作用,因此,本文就CYP3A4和CYP2D6基因多态性对常用镇痛药物的药代动力学和药物效应动力学影响进行总结和介绍,为进一步探索基因多态性对术后镇痛用药的指导意义提供一定的研究方向。     

CYP3A和MDR1基因多态性对环孢素A药代动力学的影响

环孢素A（CsA）属环状多肽化合物,作为基础免疫抑制剂广泛用于实体器官移植后的抗排斥反应,其主要经P-糖蛋白（P-gp）转运,细胞色素P450（CYP）3A酶代谢,CYP3A及多药耐药基因1（MDR1）的多态性可能影响CYP3A酶和P-gp的表达水平和生物活性,进而可能对CsA的药代动力学过程产生影响。本文就CYP3A和MDR1基因多态性对CsA药代动力学的影响进行综述,以期指导临床制定合理的个体化用药方案。     

时辰药代动力学研究进展

时辰药代动力学是指不同时间给药可能产生药物不同的吸收、分布、代谢和排泄过程，导致药物体内过程及药代动力学参数等存在着昼夜节律差异。本文综述了近年对体内过程药物浓度一时间相关性得出药代动力学参数变异产生的机制、时辰药代动力学研究方法及在药剂型设计和临床应用等方面的研究进展。     

药物转运体在高原合理用药中的作用

高原药代动力学是高原合理用药的重要依据,影响药代动力学参数改变的原因很多,以往的研究主要集 中于缺氧对肝药酶的影响,鲜见对缺氧条件下药物转运体的研究。药物转运体是主动转运药物通过细胞膜进入体内 和产生效应的关键因素,如多药耐药蛋白(multidrug resistance protein,MDR)、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance associated protein,MRP)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)、有机阴离子转运蛋白(organic anion transporter,OAT)、有机阳离子转运蛋白(organic cation transporter,OCT)、有机阴离子转运肽(organic anion-transporting polypeptide,OATP)、寡肽转运蛋白(qligopeptide transporter,PEPT)等,其广泛存在于小肠的绒毛上皮细胞、肾小管上 皮细胞、肝细胞和胆管上皮细胞,在药物的吸收、分布、代谢和排泄各个环节发挥重要作用。缺氧时肠道药物转运 体变化将影响药物的生物利用度;脏器中药物转运体变化将影响药物的分布范围,使药物的适应证发生改变,同样 也可能增加药物不良反应的发生概率;肝、肾中药物转运体的表达发生改变将影响药物的代谢及排泄速率,使药物 在体内的驻留时间发生改变,影响药物的半衰期。     

转运体介导的药物相互作用与临床安全用药

药物转运体是存在于机体几乎所有器官的跨膜转运蛋白,其功能是主动转运药物。药物转运体的功能变化直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄。在临床上,很多药物联合用药时发生药物相互作用的靶点就是药物转运体。药物转运体介导的药物相互作用与药物疗效、药代动力学及临床安全用药休戚相关。     

关于"中药分子药物动力学"假说的若干思考

针对目前药物动力学研究进展和热点,结合实验研究结果,提出"中药分子药物动力学"(molecular pharmacokinetics of traditional chinese pharmacy)的假说.主要观点为:中药有效成分在体内的药动学过程,受到各部位药物转运体(transporter)以及代谢酶的影响,通过研...     

外源化学物氧化代谢酶基因多态性与肿瘤易感性

人类的基因多态性引起相应基因的表达差异,与人体生理功能和疾病密切相关。细胞色素P450酶系、环 氧合酶以及脂氧合酶是人体介导外源化学物氧化代谢的重要酶类,在间接致癌物氧化活化和药物代谢中起重要作 用;这些代谢酶的基因多态性可引起酶的表达和活性改变,影响某些致癌物及肿瘤相关内源性物质的代谢转化,从 而造成肿瘤易感性差异。研究以上3类氧化代谢酶基因多态性与内、外源化学物氧化代谢和肿瘤易感性之间的关系, 可为探讨肿瘤的遗传标志和进一步完善肿瘤的发病机制提供科学依据。     

肿瘤药物基因组学的研究进展

药物基因组学是一门从基因水平预测药物疗效及毒性的新兴学科,旨在阐释药物疗效和毒性的个体差异,指导个体化用药,尽量避免药物不良反应和耐药现象的发生。肿瘤药物基因组学的主要研究对象是人体内与抗肿瘤药物反应相关的生物标志物,包括药物代谢酶、药物作用靶标以及药物转运体等。生物标志物的基因多态性是导致药物反应因人而异的关键因素,单核苷酸多态性则是基因多态性的一种重要形式。本文通过总结肿瘤生物标志物的基因多态性,分析抗肿瘤药物在药效、毒性和耐药方面的个体化差异,探讨肿瘤药物基因组学的研究进展,为临床用药提供参考。     

基因多态性对实体器官移植 钙神经蛋白抑制剂处置的影响

钙神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitors, CNIs）他克莫司（tacrolimus, FK506）和环孢素（cyclosporine A, CsA）是目前广泛应用于器官移植术后的2种基础免疫抑制剂,具有治疗指数窄,药物代谢动力学个体差异大的特点。如何根据患者个体差异来制定FK506和CsA的个体化治疗方案,使其疗效达到最佳而毒副作用降至最低,是临床工作者所面临的一大难题。遗传药理学和药物基因组学通过研究编码药物代谢酶、药物转运体以及药物靶分子相关基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)对CNIs处置的影响,为免疫抑制剂的个体化治疗提供了一条有益的临床途径。     

药物转运蛋白在药物吸收、分布和排泄中的作用及对新药研发的意义

介绍了药物转运蛋白(drug transporter)在药物处置过程中的作用，探讨了其在新药开发中应用的可能性。通过对药物转运蛋白功能的了解和利用，可以增加口服药物的生物利用度，开发出对某些器官有靶向性的药物，或避免药物分布到某些器官中，从而提高药物的疗效，降低其的毒副作用；也可以控制药物的消除速度。在药物研发过程中可以通过两种手段达到上述目的，一是根据需要选择与某些转运蛋白有作用或没有作用的先导化合物．另一个则是使用转运蛋白抑制剂。在药物研发的初始阶段，就开始重视其药动学特性，这一观念近年来已被很多人所接受。对转运蛋白的深入认识和利用，建立研究药物转运特性的有效方法，在药物开发过程中将具有非常重要的意义。     

基于生物质谱的蛋白质定量技术及其在药代动力学研究中的应用

蛋白质定量技术是指对细胞、组织以至整体生物体内的蛋白质表达水平进行全谱定量分析的手段,其在生物过程机制的探索、生物标志物和药物作用靶标的发现及验证等过程中发挥着重要作用。新兴生物质谱技术和数据采集方法的发展为蛋白质定量提供了先进的技术平台,促使了蛋白质研究逐渐从简单定性转变为精确定量。本文综述了基于生物质谱的蛋白分子定量策略及方法,评述了不同方法的特点和适用范围,并阐述了其在药物代谢动力学研究领域,如药物转运体、药物代谢酶的定量和多肽及蛋白类药物的药代动力学研究等方面的应用,为传统的药代动力学研究提供了新的思路与方法。     

天然药物研发过程中药理学问题的再思考

天然产物由于具有结构多样性和广泛的生物学活性,被认为是新药研发先导化合物的重要来源。在考虑将一种天然来源的化合物设计向新药研发过渡时,起码需要在以下几个方面引起足够的重视：对候选化合物以往研究资料的详尽研究;参照（不是照搬）里宾斯基五规则对候选化合物的理化特性进行详细的了解、对比,确定是否具有初步的成药性潜力;在目的性明确基础上,体外实验设计时注意量效关系及剂量范围、时效关系,并有很好的阳性化合物对照;在整体动物药效学实验前就应该进行初步的药代动力学实验;采用认可度高的药效学模型评价候选化合物的作用;安全性评价显示具有开发潜力时可以考虑进行初步的明确具体靶点（如受体、酶、离子通道、结构蛋白等）的作用机制研究。     

新型口服抗凝药的临床应用研究进展

抗凝药是通过抑制或阻断机体生理性凝血机制的某些环节而遏止血液凝聚的药物,临床主要用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。传统口服抗凝药可同时干扰凝血机制中的多个靶点,以华法林为代表。尽管华法林在血栓栓塞性疾病的预防和治疗方面效果明确,但是,在临床使用过程中出现了诸多弊端严重影响了医患双方的积极性。与传统口服抗凝药物相比,新型口服抗凝药物(new oral anticoagulants, NOACs)是通过抑制凝血酶促反应中特定凝血因子的路径预防和治疗血栓,主要包括凝血酶抑制剂(达比加群酯)和凝血因子Ⅹa抑制剂(利伐沙班、啊哌沙班、依杜沙班、Ⅲ期临床研究中的贝曲西班),NOACs具有起效快、代谢迅速、无需常规监测凝血指标、与药物食物相互作用较少、出血(尤其是颅内出血)等并发症发生率较低等优点,目前,已广泛应用于非瓣膜性心房颤动的抗凝治疗、深静脉血栓的防治、急性冠脉综合征的二级预防等疾病的治疗中。因此NOACs得以开展更多的临床研究,进一步明确了其适应证、剂量的调整及范围、如何优化个体用药等实际问题,使得NOACs走在了时代的前沿,为需要抗凝的患者提供更多的选择,制定最佳的治疗方案。以下就NOACs的药物特性及临床研究进展做简要综述,希望可以为临床规范使用NOACs提供借鉴。      

数据库中细菌与人源药物代谢酶的比较及肠道菌群对药物代谢影响的展望

聚焦药物代谢相关的各种数据库和文献,对细菌来源与人源药物代谢酶的相关信息进行整理与分析,比较数据库中细菌与人源药物代谢酶收录信息的异同。结果发现细菌来源药物代谢酶比人源药物代谢酶要多很多（9 703 vs 964）,但是细菌来源药物代谢酶的数量相较于BRENDA数据库中细菌酶的总体数量却少很多（9 703 vs 20 835 235）。这说明细菌对药物代谢的影响可能被大大地低估,需要进行深入的系统性研究。本文总结了目前研究肠道菌群影响药物代谢的进展及不足,提出研究思路,即通过人工智能对肠道细菌来源蛋白是否具有药物代谢的能力进行预测,用基因编辑与体内外实验等方法进行生物学功能的验证,并建立注释功能完善的肠道菌群与药物代谢相关数据库,为如何深入挖掘肠道菌群对药物代谢影响的研究提供坚实的理论基础。