Waardenburg 综合征研究现状

Waardenburg 综合征（Waardenburg syndrome,WS）又称听力-色素综合征（auditory-pigmentary syndromes）,是一种较常见的综合征型遗传性聋.临床表现为皮肤、毛发、眼睛以及耳蜗血管纹等处黑色素细胞缺如而产生的一组表型特征,以感音神经性聋、皮肤低色素（白化病）、白额发或早白发、虹膜异色为主要临床症状.其主要遗传方式为常染色体显性遗传.笔者回顾了有关WS的文献报道,对WS的国、内外研究现状进行综述,并对未来发展方向提出几点设想.     

EDNRB基因在Waardenburg综合征发病中的作用研究进展

Waardenburg综合征(Waardenburg syndrome,WS)又被称为听觉-色素综合征,以色素分布异常和耳聋为主要特征,在先天性耳聋病例中占比约2％-5％.随着国内外WS研究数据的不断积累,目前一系列相关致病基因已被陆续报道.内皮素受体B型基因(endothelin receptor type B,ED...     

MITF基因在Waardenburg综合征中发病的作用

Waardenburg综合征是最常见的常染色体显性遗传性综合征型聋，具有高度的遗传异质性和多样的临床表型差异性，是由于神经嵴源性黑素细胞发育异常和功能缺陷而致，以先天性聋和虹膜异色为主要临床特征。MITF是其主要致病基因之一，在黑素细胞分化、增殖过程中起重要调控作用，其突变通过影响黑素细胞发育而致Waardenburg综合征临床表型。本文就MITF基因在Waardenburg综合征发病中的作用予以综述。     

Waardenburg综合征及个案分析

Waardenburg综合征又称听力-色素综合征,是一种较常见的综合征遗传性聋。临床上主要分为4种类型,其中,感音神经性聋为此类疾病患者最主要的临床症状之一。近年来,关于此类疾病基因学的研究已经十分深入,但其唯一明确有效的治疗方式为人工耳蜗植入术。本文旨在对Waardenburg综合征的相关研究进行简要综述并对我院诊疗的一例患儿进行个案分析。     

Waardenburg综合征及其人工耳蜗植入治疗研究进展北大核心CSCD

Waardenburg综合征(Waardenburg syndrome,WS)是一种常见的以内眦异位、虹膜异色、前额白发及遗传性感音神经性耳聋为特征的常染色体显性遗传性疾病,主要的致病基因有PAX3、MITF、EDN3、EDNRB、SOX10和SNAI2,其治疗方式主要为人工耳蜗植入(Cochlear implantation,CI)。本文将从WS的临床表现及分型、基因与遗传特征、动物模型及人工耳蜗植入研究进展进行综述。     

全国20个省份/直辖市部分聋哑学校Waardenburg综合征流行病学抽样调查结果

目的为了解Waardenburg综合征在中国人群的发病情况,对全国部分地区的聋校或聋儿康复机构进行抽样调查。方法通过填写问卷式调查表获取耳聋的相关信息,绘制家系的遗传图谱;依据详细的体格检查对病例进行分型诊断。结果对全国18省份（自治区）及2个直辖市的30个聋校或聋儿康复机构的在校学生2466名进行抽样调查,共采集到WS病例17例,构成比为0.69%;其中Ⅰ型病例9例,Ⅱ型病例8例,未收集到Ⅲ型和Ⅳ型病例。结论17例WS病例分布于9个省份（自治区）,而西北四省及华南两省均未发现病例,可能上述地区是WS病例的低发区。我国先天性聋哑儿童患者中WS病例可能低于国外比例。中国耳聋人群中Ⅰ型和Ⅱ型为WS的常见类型,Ⅲ型和Ⅳ型可能为少见或罕见类型。     

瓦登博格综合征

瓦登博格综合征（waardenburg syndrome，WS），又称内眦皱裂耳聋综合征或耳聋白发眼病综合征，是根据荷兰眼科医生Pefrus Johannes Waardenburg的名字命名，他在1947年首次报道了一位听力下降、内眦向外侧移位和双眼视网膜色素不同的患者，1951年又详细报道了6位症状相似的患者，所以以他的名字命名为Waardenburg syndrome。他当时发现的2例患者是现在分型中的WS—Ⅰ型。1971年Arias又发现WS-Ⅱ型患者，特点是除了没有内眦向外侧移位以外，具有WS—Ⅰ型的所有特征。     

一个Waardenburg综合征患儿家系的PAX3基因突变分析

目的分析一个Waardenburg综合征患儿家系成员的临床表现和基因突变。方法收集1个Waardenburg综合征患者家系的临床资料,并对此家系5位成员的PAX3基因的蛋白编码序列进行测序分析。结果患儿及其母亲具有典型的Waardenburg综合征I型的听力障碍、内眦异位以及色素异常的临床特征,均携带PAX3基因ivs5-1G>A杂合致病突变;患儿父亲、外祖父母PAX3基因序列测序分析均未见异常。结论在一个Waardenburg综合征患儿家系发现未见报道的PAX3基因新发突变,基因诊断是确诊Waardenburg综合征型别的重要手段。     

两个Ⅱ型Waardenburg综合征家系SOX10基因突变分析

目的 通过对云南地区2例Ⅱ型Waardenburg综合征（Waardenburg syndrome typeⅡ,WS2）患者相关基因突变位点进行分析,探讨WS2可能的分子致病原因。方法 经知情同意,对具有Waardenburg综合征（waardenburg syndrome,WS）表型的先证者及其家属进行病史采集、体格检查、听力学评估、影像学检查。获取外周血,提取基因组DNA,高通量测序方法对耳聋相关基因进行检测,对先证者及其家属进行突变位点的Sanger测序验证分析。结果两个家系中有4名患者临床表现出虹膜异色和感音神经性耳聋,诊断为WS2。二代测序检出先证者1SOX10基因c.255G>A变异,为无义突变,导致所编码的蛋白质发生截短,可能丧失正常功能,该变异来自其母亲。先证者2及其父亲检测出SOX10基因c.1393C>T变异,为临床意义未明的变异,生物信息软件预测其致病可能性较高,该位点在多个物种间保守性高。结论 基因检测可以辅助诊断Waardenburg综合征,SOX10基因c.255G>A、c.1393C>T杂合突变可能是本研究两个家系中WS2患者的分子...     

Waardenburg综合征Ⅱ型一家系基因突变研究

目的研究Waardenburg Syndrome(瓦登伯格综合征)Ⅱ型一个家系病例的分子病因,丰富对Waardenburg综合征Ⅱ型(WS2型)的基因诊断及遗传咨询的认识。方法采集1个Waardenburg综合征Ⅱ型家系,问卷式调查留取临床资料,签署知情同意书获得先证者及一级亲属血样。提取血基因组DNA,聚合酶链反应扩增MITF、SNAI2、EDNRB、EDN3、SOX10、PAX3基因编码区全部外显子,在ABI自动测序仪上双向测序,利用GeneTool软件及生物信息学网站判读分析数据。结果在一个Waardenburg综合征Ⅱ型家系中未找到已知WS2型相关基因MITF、SNAI2、EDNRB、EDN3、SOX10、PAX3的病理性突变。结论 Waardenburg综合征Ⅱ型还存在新的致病基因,下一步需要利用全外显子组测序技术对本家系进行致病基因的研究。     

Waardenburg综合征患者人工耳蜗植入后效果分析

目的 评价伴有Waardenburg综合征患者人工耳蜗植入术后的效果.方法 用青少年儿童及婴幼儿听说能力评估问卷家长观察记录表(parients'evaluation of aural/oral performance of children,PEACH)对16例在北京协和医院行人工耳蜗植入术的Waardenburg综合征患者进行术后效果调查,并与非综合征且无明显病因的人工耳蜗植入患者比较.结果 经统计学分析,Waardenburg综合征患者组PEACH安静下得分,噪声下得分、总得分以及电话交流能力与对照组相应得分比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),两组患者安静下得分明显高于噪声下得分(P＜0.05).结论 伴有重度或极重度感音神经性聋的Waardenburg综合征患者人工耳蜗植入术后的听觉感知及言语效果与正常耳蜗的重度或极重度感音神经性聋患者相同,安静下听觉感知及言语效果好于噪声下听觉感知及言语效果.     

Waardenburg综合征II型中国家系MITF基因突变分析

目的探讨Waardenburg综合征II型中国家系的临床和分子遗传学特征。方法收集两个Waardenburg综合征II型中国家系详细的临床资料并绘制家系图谱,签署知情同意书获取血样。聚合酶链反应扩增MITF基因编码区的全部外显子,在ABI3100自动测序仪上进行正反向测序,利用GeneTool软件及遗传学网站的信息分析数据。结果Waardenburg综合征II型临床表现变异较大,不是所有的患者均满足Waardenburg综合征II型的诊断标准,眼睛色素分布异常(蓝虹膜)和正常的内眦间距是临床上最常见的表型特征。MITF基因第1、7号外显子在两个家系中分别检测到一个错义突变和一个缺失突变,50例正常对照组均未检测到这两种突变。结论本文对两个Waardenburg综合征II型家系做出分子水平的基因诊断,其详细的临床资料有助于对该综合征的进一步认识;新的基因突变位点不仅丰富了人类基因突变数据库,而且为更好地了解MITF基因的功能提供了新的线索。     

SOX10基因新突变导致一Waardenburg综合征2型家系的分析

目的 通过对WS2的临床分析和候选基因的突变检测,加深对WS2的认识,并探讨Waardenburg综合征2型的分子遗传学特征.方法 收集一就诊于湘雅医院耳鼻咽喉科门诊的湖南家系,做出临床诊断,签署知情同意书获取血样.聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)扩增MITF、SNA12、SOX10基因编码区的全部外显子,扩增的PCR产物酶切后在ABI3100自动测序仪上进行正反向直接测序分析,利用GeneTool软件及遗传学网站的信息分析数据.结果 (1)2位患者诊断为WS2;(2)先证者及先证者母亲的SOXIO基因的编码区找到了一个国内外未曾报道过的杂合子新突变(c.113delG,p.Gly38AlafsX71),在家系中其他成员和100名家系外健康对照者中均未发现此突变.MITF和SNA12基因突变检测均正常.结论 (1)本研究对Waardenburg综合征Ⅱ型一家系进行了临床特征和基因突变分析,有助于对该综合征的进一步认识;(2)所发现的SOX10基冈(c.113delG.p.Gly38AlafsX71)国内外尚未见报道,属新突变,不仅丰富了人类基因突变数据库,而且为更好地了解该基因的功能提供了新的线索;(3)WS2患者在做基因筛查时SOX1O和MITF要作为候选基因.     

Waardenburg综合征Ⅱ型中国家系MITF基因突变分析

目的 探讨Waardenburg综合征Ⅱ型中国家系的临床和分子遗传学特征。方法收集两个Waardenburg综合征Ⅱ型中国家系详细的临床资料并绘制家系圈谱，签署知情同意书获取血样。聚合酶链反应扩增MITF基因编码区的全部外显子，在ABI3100自动测序仪上进行正反向测序，利用GeneTool软件及遗传学网站的信息分析数据。结果Waardenburg综合征Ⅱ型临床表现变异较大，不是所有的患者均满足Waardenburg综合征Ⅱ型的诊断标准，眼睛色素分布异常（蓝虹膜）和正常的内眦间距是临床上最常见的表型特征。MITF基因第1，7号外显子在两个隶系中分别检测到一个错义突变和一个缺失突变，50例正常对照组均未检测到这两种突变。结论本文对两个Waardenburg综合征Ⅱ型家系做出分子水平的基因诊断，其详细的临床资料有助于对该综合征的进一步认识；新的基因突变位点不仅丰富了人类基因突变数据库，而且为更好地了解MITF基因的功能提供了新的线索。     

Waardenburg综合征患者人工耳蜗术后效果评价:系统评价以及meta分析北大核心CSCD

目的 评价Waardenburg综合征患者人工耳蜗植入后听觉功能改善及言语表达能力变化,以及耳蜗植入时间与术后改善情况之间的关系。方法 通过检索2000年-2021年间Pubmed,Web of Science,EMbase以及CNKI,万方数据库中发表的英文以及中文研究中,依据纳入以及排除标准,筛选文献共15篇,进行系统性评价,同时选取具有可比性的研究纳入meta分析,进一步分析比较WS患者人工耳蜗术后言语康复效果与其他非综合征感音神经性聋患者相比是否存在显著差异。结果 共有15篇文献纳入系统评价,其中从CAP,SIR,PEACH,MAIS,MUSS以及PTA等方面分别进行评价,并分别将3篇文献,共计34名WS患者纳入CAP以及SIR的meta分析中,结果提示WS以及对照组之间的差异,无统计学意义。将2篇文献纳入PEACH评分的meta分析,结果提示二者之间的差异不具有统计学意义。结论 Waardenburg综合征在行人工耳蜗植入后可以获得与非综合征性耳聋患者相似的术后康复效果。     

Waardenburg综合征患者人工耳蜗植入术后听觉言语康复效果分析

目的评价Waardenburg综合征（Waardenburgsyndrome,ws）患者人工耳蜗植入术后的听觉言语康复效果。方法用纯音听阈、听觉行为分级标准（CategoriesofAuditoryPerformance,CAP）、言语可懂度分级标准（SpeechIntelligibilityRating,SIR）、儿童听觉言语能力家长评估问卷（Parents’EvaluationofAuraI／OralPerformanceofChildren,PEACH）,对行人工耳蜗植入术的4例WS1型患者、17例ws2型患者进行术后效果调查,并与非综合征且无明显病因的人工耳蜗植入患者比较,用SPSS13．0进行统计学分析。结果9例WS患者与9例对照组患者术后平均助听听阀（250Hz、500Hz、1000Hz、2000Hz、4000Hz）比较,差别无统计学意义（P〉0．05）。WS患者组CAP评分、SIR评分、安静环境下得分比、噪声环境下得分比、电话交流得分与对照组相比,差异均无统计学意义（P〉0．05）;WSl型组患者CAP评分、SIR评分、安静环境下得分比、噪声环境下得分比、电话交流得分与WS2型组患者相比,差异均无统计学意义（P〉0．05）,所有患者安静环境下得分比明显高于噪声环境下得分比（P〈O．05）。结论伴有重度或极重度感音神经性聋的Waardenburg综合征患者人工耳蜗植入术后的听觉言语能力与耳蜗形态正常的重度或极重度感音神经性聋患者无显著差别,安静环境下听觉言语能力好于噪声环境下听觉言语能力,且WS1型与WS2型患者人工耳蜗植入术后的听觉言语能力无显著差别。     

Waardenburg综合征患者螺旋神经节细胞数量分布特征的分析

目的 本研究旨在研究Waardenburg综合征（Waardenburg Syndrome, WS）患者的耳蜗中螺旋神经节细胞（spiral ganglion neuron,SGN）的数量与非综合征性感音神经性聋（Nonsyndromic sensorineural hearing loss,NS）患者相比是否具有差异,以及耳蜗不同位置之间的数量分布差异。方法 本研究采用横断面研究,收集2000年至2020年间就诊于中国人民解放军总医院行人工耳蜗植入的WS患者,收集患者相关信息,包括植入年龄、植入侧别、植入电极型号以及人工耳蜗植入术中的电刺激复合动作电位（Electrical compound action potential, ECAP）测量数据以及其幅值增长曲线（amplitude growth function, AGF）。为控制植入年龄,植入电极类型等混杂因素带来的偏倚,制定对照组患者纳入标准,通过采用窗函数的计算方式,应用Matlab(R2016a)计算两组中不同刺激电极的slope值。依据刺激电极在耳蜗中的位置,将电极分为近蜗顶组,中间组以及近蜗底组,应用采用t检验比较两组...     

Waardenburg综合征患者人工耳蜗植入术后疗效Meta分析

目的 通过比较Waardenburg综合征（waardenburg syndrome,WS）患者与非Waardenburg综合征患者人工耳蜗植入术后听力言语恢复效果,明确人工耳蜗植入术能否成为WS患者治疗的有效方式,从而指导临床工作。方法在PubMed、The Cochrane Library、中国知网、维普医学、万方数据检索国内外关于WS人工耳蜗植入的文献,使用Revman5.41对符合纳入标准的文献临床数据进行Meta分析。结果 本研究纳入的文献中,其中包括108例WS患者及785例对照组,Meta分析显示WS组与对照组在术后听觉行为分级标准（Categories of Auditory Performance, CAP）(WS组48例,对照组620例)(MD=-0.10,95%CI:-0.38～0.17,P=0.46)、言语可懂度分级标准（speech intelligibility rating,SIR)评分(WS组48例,对照组620例)(MD=-0.23,95%CI:-0.68～0.22,P=0.31)及青少年儿童及婴幼儿听说能力评估问卷家长观察记录表(parents’ev...     

Ⅱ型Waardenburg综合征患儿二例基因诊断分析

目的通过对2例中国云南地区Ⅱ型Waardenburg综合征(WS2)患儿相关基因突变位点的分析,探讨WS2可能的分子生物学致病原因。方法经知情同意,分别于2018年10月和2019年5月对2例WS2先证者及家系成员进行病史采集、体格检查、听力学评估及颞骨CT检查。获取外周血,提取基因组DNA, 高通量测序方法对MITF、PAX3、SOX10、SNAI2、END3、ENDRB、KITLG基因编码区的全部外显子及部分内含子和启动子进行检测,对先证者及其父母进行突变位点的Sanger测序验证分析。结果先证者1检测出MITF基因第7外显子c.641643delGAA突变,导致氨基酸改变p.214delR,为整码移码突变,患儿双亲MITF基因序列测序分析该位点无变异,此位点为自发突变。先证者2检测出MITF基因1~9号外显子大片段杂合缺失,影响蛋白质功能的正常发挥。结论基因诊断是确诊Waardenburg综合征的重要依据,MITF基因c.641643delGAA杂合突变和MITF基因1~9号外显子大片段杂合缺失可能是本研究2例WS2患儿的分子生物学致病原因。