低剂量阿德福韦酯致范可尼综合征合并低磷性骨软化症1例报告

正阿德福韦酯(ADV)是一种口服单磷酸腺苷核苷酸类药物[1],2002年9月在美国被批准用于治疗慢性乙型肝炎(CHB),2005年4月在中国上市。既往认为小剂量ADV无明显肾毒性[2];近年来,有关长期低剂量使用ADV(10 mg/d)导致肾损伤的报道不断增加。本院收治因服用ADV(10 mg/d)80个月,导致范可尼综合征合并低磷性骨软化症患者1例,现     

阿德福韦酯致低磷性骨软化症1例及文献回顾

目的探讨阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)所致低磷性骨软化症的临床特征、发病机制及早期诊断。方法对1例口服ADV导致的低磷性骨软化症患者的临床资料进行分析及文献回顾。随访观察该患者停药后的临床资料。结果 58岁女性患者因"双足跟疼痛14个月,双下肢、胸骨疼痛4个月"于2016年3月就诊。2010年7月患者因乙肝病毒感染口服拉米夫定(100 mg/d)和ADV(10 mg/d)治疗。用药期间出现足跟、下肢及胸骨疼痛,影像学检查提示骨质疏松、跟骨和股骨上段骨折。2015年4月和11月肝功能检查均发现碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)升高。2016年1月发现血磷(0.23 mmol/L)和25羟维生素D(39.11 nmol/L)降低,停用ADV。2016年3月就诊于四川大学华西医院内分泌科后予补充骨化三醇及钙治疗。2016年6月X线示双侧股骨上段假骨折线消失。随访复查血磷(0.94 mmol/L)和ALP恢复正常。结论 ADV导致的低磷性骨软化症易被漏诊或误诊为骨质疏松症(osteoporosis,OP)、骨肿瘤及强直性脊柱炎。检查电解质能及时发现低磷血症,其他肝功能指标正常时ALP升高需引起注意。血清胱抑素C、尿β2微球蛋白和尿α1微球蛋白有助于早期发现ADV导致的肾损伤。     

小剂量阿德福韦酯致范可尼综合征3例报告并文献复习

目的通过报告小剂量阿德福韦酯致范可尼综合征,探讨其临床特征及诊治方法。方法对3例长期服用小剂量(10 mg)阿德福韦酯导致范可尼综合征的慢性乙型肝炎患者的临床资料进行回顾性分析。结果本组3例均以骨病为首发症状,服用阿德福韦酯(10 mg/d)平均4年以上,发生骨痛和肌肉无力,血磷降低,肾性糖尿,肾性氨基酸尿,表现为不同程度的肾小管功能异常。结合既往用药史,考虑为阿德福韦酯所致肾损害,停用阿德福韦酯并予大剂量活性维生素D及钙剂治疗,骨软化症状明显改善,血磷维持在0.8～1.0 mmol/L,肾性糖尿、肾性氨基酸尿显著减少。结论小剂量(10 mg/d)阿德福韦酯长期应用可致范可尼综合征,表现为全身骨痛、肌无力、低血磷、肾性糖尿、肾性氨基酸尿,临床上应对长期使用阿德福韦酯患者的肾小管功能、骨代谢指标进行监测,早发现、早治疗,可缓解肾小管功能损害。     

阿德福韦酯致范可尼综合征并发低血磷性骨软化症的肾毒性研究

目的探讨标准剂量阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil,ADV)致范可尼综合征(Fanconi syndrome,FS)并发低血磷性骨软化症(hypophosphatemic osteomalacia,HPOM)对肾毒性的相关性。方法回顾性分析2014年9月至2020年4月南通大学附属海安医院收治的ADV致FS并发HPOM 7例患者的临床资料、肝功能、肾功能、尿常规、电解质和骨密度等指标,分析肾毒性早期敏感指标。结果7例患者均存在不同程度的血钾、血钙、血磷和血尿酸水平降低,ALP和SOP升高,PRO和GLU阳性等异常情况。经过相关性分析,血尿酸与血磷呈负相关(OR=3.26,95%CI:1.73~4.35,P=0.019),血尿酸与ALP呈负相关(OR=2.89,95%CI:1.59~2.89,P=0.041)。7例患者均存在不同程度的骨质疏松表现,6例患者存在不同程度的骨痛情况。6例患者停用ADV后,病情均逐渐得到明显改善;其中1例66岁的男性患者服药史14年,入院前已有恶液质表现,最终全身衰竭死亡。结论血尿酸与血磷水平降低可能是ADV相关肾毒性的灵敏性和特异性指标,临床上应加强监测和早期干预,以改善疾病预后。     

阿德福韦酯导致低磷性骨软化症的临床特点

目的:分析阿德福韦酯(ADV)导致低磷性骨软化症(HO)的临床特点及预后。方法:回顾性分析2010年9月至2017年10月在南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心就诊的12例ADV导致HO的患者,总结该病的临床特点及预后,并与6例未合并HO的ADV相关Fanconi综合征患者对比分析。结果:12例HO患者,平均年龄48.1±11.5岁,服用ADV 4.7年后出现进行性多发性骨痛,均伴低磷血症、碱性磷酸酶(AKP)升高,75%低尿酸血症、50%低钾血症;肾损害以近端小管功能损害为主,表现为Fanconi综合征[糖尿、氨基酸尿和(或)尿磷排泄增多],伴少到中等量蛋白尿、轻度血清肌酐升高,肾活检病理提示小管间质病变为主;影像学检查提示骨质疏松。12例HO患者与6例未合并HO的ADV相关性Fanconi综合征患者比较,除影像学表现异常、AKP显著升高,其余指标无统计学差异。停用ADV后,骨痛迅速缓解,血磷上升,小管功能亦改善。结论:长期应用ADV可导致低磷性骨软化症,表现为骨痛、Fanconi综合征,临床上应重视AKP的监测及影像学检查,以免漏诊误诊。     

阿德福韦酯导致低血磷性骨软化症一例并文献复习

目的 探讨阿德福韦酯导致的低血磷性骨软化症的临床特征、治疗方案及转归.方法 对1例慢性乙型肝炎患者服用阿德福韦酯后发生的低血磷性骨软化症进行分析,并就其在全世界慢性乙型肝炎患者中的发生情况做相关文献复习.结果 本例患者的临床症状出现时间与服用阿德福韦酯时间平行,在停用阿德福韦酯并补充中性磷后,临床症状减轻,血磷恢复正常(症状较重时0.77mmol/L,停用阿德福韦酯10周时升至0.98 mmol/L),诊断为阿德福韦酯相关低血磷性骨软化症.复习文献发现阿德福韦酯导致的尿磷排泄增多存在剂量依赖性、时间依赖性、可逆性,而小剂量阿德福韦酯(10 mg/d)治疗慢性乙型肝炎后出现低血磷性骨软化症的报道均来自亚裔人群.结论 阿德福韦酯导致的低血磷性骨软化症为罕见疾病.凡因乙型肝炎服用阿德福韦酯的患者,无论剂量大小,均应定期进行相关检查,如血钙、血磷,以监测是否发生低血磷性骨软化,一旦发生,可换用其他抗病毒药物.

Abstract：

Objective To investigate the clinical features and treatment protocol and prognosis for the hypophosphataemic osteomalacia related to adefovir dipivoxil.Methods Analysis was made upon a case of patient with chronic hepatitis B developed hypophosphataemic osteomalacia after administration of adefovir dipivoxil.Literature review was carried out to survey the global prevalence of hypophosphataemic osteomalacia after administration of adefovir dipivoxil among patients with chronic hepatitis B.Results The clinical symptoms started paralleling to the time taking adefovir dipivoxil,and alleviated after the patient withdrawn adefovir dipivoxil 10 weeks and was given phosphorus.Meanwhile,serum inorganic phosphorus recovered to normal ( 0.98 mmol/L),which lowest level was 0.77 mmol/L.Systematic review of the literature showed that hyperphosphaturia related to adefovir dipivoxil was dose-dependent,time-dependent and reversible.All reported cases of hypophosphataemic osteomalacia secondary to adefovir dipivoxil ( 10mg/d) were from Asian population.ConclusionsAdefovir dipivoxil induced hypophosphataemic osteomalacia is rarely seen in clinical practice.Those patients with chronic hepatitis B who take adefovir dipivoxil,no matter dosages,should take periodical examinations including blood calcium and serium inorganic phosphorus to monitor whether hypophosphataemic osteomalacia occurs.Other anti-virus drugs could be used when it happens.     

营养和代谢疾病(7113792～7113805)

7113792 成人低血磷性抗维生素D骨软化症三例/尹培达…//中华内科杂志.-1985,25(7).-422～424 例1男,45岁。胸骨腰痛6年余,不能行动,体矮,四肢肌萎缩。血磷(P)0.8～2.0mg/dl,三次血Ca~(++)均高,Ca×p<20,属Ca~(++)50～142mg/日、P55～510mg/日,按成人低血磷性抗维生素D骨软化症(HVDRO)给予大剂量维生素D及中性     

表现为范可尼综合征的阿德福韦酯相关慢性肾脏病15例分析

目的对15例长期服用阿德福韦酯(ADV)引起的慢性肾脏病合并范可尼综合征进行分析,并对早期发现ADV的肾毒性和避免引发范可尼综合征提出监测和防治措施。方法研究对象为2011年4月至2013年9月在解放军第八五医院南京军区上海肝病研究中心因长期服用ADV而确诊为范可尼综合征的15例患者,服药剂量均为10 mg/d,平均服药时间4.72年,平均服药至症状出现时间为3.22年。结果患者临床表现为进行性全身多处骨及关节疼痛,4例伴夜尿增多。所有患者血磷均有不同程度的下降;12例存在低尿酸血症,12例肾小球滤过率降低,9例血清碱性磷酸酶增高;4例患者进行了血半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cys-C)检测,3例增高;7例患者出现尿蛋白阳性,8例尿糖阳性;11例患者双能X线吸收测定法检测骨密度提示骨质疏松。转归:确诊后均停用ADV,改用恩替卡韦0.5 mg/d继续抗病毒治疗。所有患者骨痛均在2~8个月后明显缓解;5例停药后2~12个月血磷恢复正常;12例血尿酸降低的患者中有6例在1~11个月恢复正常;9例碱性磷酸酶增高者有2例分别于1、12个月恢复正常,其余较停药前明显下降;7例尿蛋白阳性患者中2例分别在停药后4、19个月蛋白尿消失;8例尿糖阳性的患者有2例分别于停药后4、7个月转阴。结论与以往的文献报道不同,ADV除可引起程度不同的低磷血症、低尿酸血症等近端肾小管联合功能缺陷所致的范可尼综合征外,尚可引起肾小球损伤。对ADV应用超过1年的患者,要定期监测血磷、肌酐、尿酸、Cys-C及GFR。应用ADV治疗者应避免同时应用其他具有肾毒性的药物,一旦出现肾损伤,要及时更换为其他抗病毒药物或者根据GFR水平延长用药间隔时间。     

成人起病低血磷性骨软化症长期补充磷制剂致三发性甲状旁腺功能亢进症:5例报告并文献复习

目的分析低血磷性骨软化症患者长期补充磷制剂致三发性甲状旁腺功能亢进症(tertiary hyperparathyroidism,3HPT)的临床特点,以提高临床医生对该病的认识。方法回顾性分析1982年7月至2014年6月在北京协和医院确诊的成人起病低血磷性骨软化症长期服用磷制剂致3HPT患者的临床表现、中性磷治疗前后生物化学指标变化、甲状旁腺肿物病理特点及术后转归,并进行文献复习。结果成人起病低血磷性骨软化症长期服用磷制剂致3HPT患者5例(男性∶女性=3∶2),起病年龄中位数为39(31~60)岁,5例患者均有骨痛、活动障碍,其中3例有骨折,4例出现身高变矮,均采用口服药治疗。中性磷治疗时间中位数为18(11~26)年,剂量中位数为300(240~400)m L/d[2.3(1.9~3.1)g/d]。元素钙剂量中位数0.7(0.6~1.0)g/d。4例患者服用骨化三醇,剂量为0.25~0.50μg/d;1例患者服用阿法骨化醇,剂量0.75μg/d。发生3HPT时,血钙浓度为(2.83±0.09)mmol/L,血磷浓度为(0.63±0.10)mmol/L,碱性磷酸酶浓度(341.8±53.6)U/L,全长甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,i PTH)浓度(871.4±296.2)pg/m L,游离钙浓度(1.35±0.07)mmol/L。5例患者均行甲状旁腺肿物切除术,病理检查结果2例为甲状旁腺增生;2例为甲状旁腺腺瘤;1例初次为增生,7年后再次手术为腺瘤。5例术后血钙均恢复正常。3例血PTH水平恢复正常,2例血PTH水平仍高。复习Pub Med国外12篇文献报道,男性∶女性=5∶7,起病年龄中位数39.5岁,中性磷治疗时间中位数13年。结论对于长期服用中性磷治疗的成人低血磷性骨软化症患者,需定期检查血钙、血磷、PTH等指标,调整磷制剂及活性维生素D用量,警惕出现3HPT。     

骨痛-Fanconi综合征-M蛋白

Fanconi综合征(FS)导致的骨软化症是单克隆免疫球蛋白沉积性疾病(MIDD)的罕见合并症。本文报道1例23岁男性,临床表现为逐渐加重的多部位骨痛伴活动受限,辅助检查提示低磷血症、代偿性代谢性酸中毒、肾性糖尿、氨基酸尿及低尿酸血症等近端肾小管功能损害,免疫固定电泳提示IgAλ型M蛋白、血碱性磷酸酶水平升高,影像学检查显示骨软化,结合骨髓涂片等诊断为意义不明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)继发FS,并引起骨软化症。给予纠正酸中毒、补磷、补活性维生素D等治疗后骨痛症状有所改善。本文同时复习MIDD引起FS及继发骨软化症的相关文献。     

慢性乙型肝炎YMDD变异后的治疗

目的:评价阿德福韦酯(ADV)和恩替卡韦(ETV)治疗慢性乙型肝炎YMDD变异患者2年的疗效和安全性.方法:2005-06/2007-06我院门诊和住院经拉米夫定治疗后出现YMDD变异的乙型肝炎患者120例, 随机分为4组. A组单用ADV 10 mg/d, 治疗96 wk; B组采用ADV 10 mg/d、拉米夫定100mg/d, 联合治疗12 wk, 后单用ADV 10 mg/d, 治疗84 wk; C组采用ADV 10 mg/d、拉米夫定100mg/d, 联合治疗96 wk; D组接受ETV 1 mg/d, 治疗96 wk. 患者在治疗前和12、24、48、72、96 wk检测肝功能、HBV DNA、HBV标志物、电解质(血磷)、肾功能, 对HBV DNA阳性患者检测YMDD变异株, 病毒学无应答或反弹的患者进行HBV P区测序.结果:治疗96 wk时4组患者间ALT水平、HBeAg阳性患者血清转换率比较, 差异均无统计学意义( P>0.05). C组患者ALT复常率、HBV DNA达到检测水平以下的百分率与A组患者比较, 差异有统计学意义(χ2 = 7.500,6.648, P<0.05); 4组患者96 wk的基因型耐药率分别为16.7%(5/30)、13.3%(4/30)、0及13.3%(4/30). A组1例患者出现重型肝炎.结论:YMDD变异后采用ADV与拉米夫定联合治疗更安全有效.     

慢性乙型肝炎患者在阿德福韦酯治疗期间的肌酐和血磷水平变化

阿德福韦酯(ADV)在上市前的临床试验中已经被发现具有潜在的肾毒性,但由于其用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)的剂量较小(10 mg/d),肾毒性轻微,常被临床医生忽视.本研究对CHB患者在使用ADV治疗期间的肌酐和血磷变化进行回顾性观察,以供临床医生参考. 一、资料与方法 1.病例来源:2006年1月1日至2011年12月31日,本院门诊及ADVⅢ期临床试验[1]中,服用ADV(购自葛兰素史克公司)单药或联合治疗的CHB及其并发症患者,经门诊登记及医院HIS系统查询,符合以下条件者:(1)服用ADV 10 mg/d单药或联合治疗≥2年:(2)治疗依从性好,有门诊就诊记录或医院HIS系统记录,随访间隔≤6个月;(3)定期监测肾功能和血磷水平.排除标准:(1)依从性差,间断服药或自行停药者;(2)治疗中途有换用其他抗病毒药物者;(3)门诊及检测记录不完全者;(4)在我院门诊就诊但由外院检测者;(5)仅有服药记录而无检测记录者,或仅有检测记录而无服药记录者;(6)服用其他公司生产昀ADV者.     

调磷因子:成纤维细胞生长因子23

低磷性佝偻病/骨软化症的发生与体内的调磷因子有关。目前的研究表明成纤维细胞生长因子(FGF)-23属于体内重要的调磷因子,低磷性佝偻病/骨软化症患者的血循环中FGF-23水平升高。FGF-23可调节钠-磷共转运蛋白Ⅱa(NaPiⅡa)和1α羟化酶的活性从而引起低磷性佝偻病/骨软化症。     

低磷血症-骨软化-右股骨头占位

肿瘤相关性低血磷性骨软化症为罕见疾病。本文报道1例39岁男性,10余年前起逐渐出现乏力、多部位骨痛,进行性加重的活动困难,辅助检查提示低血磷,高尿磷,血钙正常,碱性磷酸酶(ALP)轻度增高,血pH正常,影像学有骨质疏松及骨软化表现,可见肋骨多发骨折,椎体双凹变。诊断为低血磷性骨软化症,因其成年起病,且无家族史,考虑肿瘤相关性低血磷性骨软化症可能性大,分别于2004年及2006年2次住院均未能明确定位诊断,对症服用中性磷制剂后症状明显改善。2010年第3次入院后通过PET-CT、奥曲肽显像及CT检查发现右股骨头内有占位性病变,行手术切除,术后血磷恢复正常,临床症状改善,病理学检查证实为磷酸盐尿性间叶组织肿瘤。     

阿德福韦酯引起肾小管损害和骨软化临床研究进展北大核心CSCD

一、低磷性骨软化症的分类和概述 骨软化症属于矿化障碍疾病,由于骨骼基质不能正常矿化,导致假性骨折、骨折和骨骼畸形等。低磷性骨软化症是较常见的临床类型,其特点是肾脏排磷过多,血磷下降,致使骨骼无法正常矿化。导致低磷性骨软化症的病因较多,可分为遗传性、肿瘤性和获得性[1]。目前已阐明遗传性或肿瘤性低磷骨软化症,有共同的成纤维生长因子23(FGF23)依赖通路异常,即FGF23降解减少或FGF23分泌过多,致血FGF23水平过高,抑制1-阿尔法羟化酶和钠磷共转运蛋白的活性,从而尿磷排出过多,呈现低磷血症和骨软化。     

低剂量阿德福韦酯相关低血磷性骨软化症3例并文献复习

通过对3例低剂量阿德福韦酯相关低血磷性骨软化症的临床资料回顾分析后发现,长期使用阿德福韦酯的慢性乙型肝炎患者,应高度警惕肾脏-骨骼毒性。密切观察临床表现,定期监测血磷、碱性磷酸酶及肾功能等指标,以免误诊误治。     

核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者血清磷变化及其相关影响因素分析

目的探讨应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗慢性乙型肝炎（CHB）和乙型肝炎肝硬化患者血清磷的变化及其相关影响因素。方法回顾性分析2012年3月至2015年3月我科诊治的HBV感染患者的临床资料。使用德国罗氏公司生产的MODULP800全自动生化分析仪测定血生化指标（血磷浓度正常值为0.82~1.62 mmol/L。血磷浓度至少2次<0.82 mmol/L即诊断为低磷血症）。应用SPSS 21.0软件包对临床资料进行多因素Logistic回归分析,筛选发生低磷血症的危险因素。结果本组纳入318例患者（慢性乙型肝炎197例,乙型肝炎肝硬化121例）,其中单药或联合应用阿德福韦酯(ADV)治疗的患者217例,服用其它核苷（酸）类药物患者101例;慢性乙型肝炎患者低磷血症发生率为11.7%,肝硬化患者为10.7%（P>0.05）;在应用ADV的126例慢性乙型肝炎患者中,20例（15.9%）发生,而在71例未服用ADV的患者中,3例（4.2%）发生低磷血症（x²=5.83,P<0.05）;在应用ADV的91例乙型肝炎肝硬化患者中,11例（12.1%）发生低磷血症,而在30例未联用ADV患者中2例（6.7%）发生低磷血症（x²=0.29,P>0.05）;在33例小于35岁的患者中,8例（24.2%）发生,而在33例大于55岁的患者中,3例（9.1%）发生低磷血症（P>0.05）;多因素Logistic回归分析结果显示性别（OR=7.36,P=0.007）和使用ADV（OR=3.51,P=0.015）为发生低磷血症的影响因素。结论青壮年HBV感染者应用ADV治疗可能发生低磷血症,应注意监测。     

肿瘤诱发低磷性骨软化症1例并文献复习

低血磷性骨软化症（hypophosphatemic osteomalacia,HO）是由于低磷血症和活性维生素D生产不足造成的、以骨骼矿化不良、骨软化或佝偻病为主要特征的一组疾病。分为以下3种类型：X连锁显性低磷性骨软化症（XLH）、常染色体显性遗传低磷性骨软化症（ADHR）和肿瘤诱发低磷性骨软化症（TIO）。现将在黑龙江省大庆油田总医院就诊的1例肿瘤诱发低磷性骨软化症报告如下。     

慢性乙型肝炎患者长期服用阿德福韦酯与肾性低磷血症的相关性

目的分析慢性乙型肝炎(CHB)患者长期服用阿德福韦酯(ADV)发生肾性低磷血症的危险因素。方法选取10年来长期服用ADV的CHB患者120例,连续2次检测血清磷水平,分析与低磷血症的相关因素,为早期防控提供资料。结果低磷血症的发病率为24.17%,平均值为(0.79±0.18)mmol/L,平均服用ADV时间为(5.4±2.3)年。患者年龄>55岁、服药时间>5年、联合用药、合并肝硬化为低磷血症的高危因素。结论长期服用ADV的CHB患者的低磷血症发生率较高,年龄、服药时间、联合用药和合并肝硬化是高危因素,临床上应注重高危因素的存在,加强肾功能监测,及时补充钙磷,减轻肾损害。     

阿德福韦酯致低磷骨软化症的诊疗体会

低磷骨软化症是由于低磷血症造成的骨基质不能正常矿化的代谢性骨病，临床上较少见。现报道一例长期服用阿德福韦酯引起低磷骨软化症，讨论其临床表现、诊断、治疗方案及预后。为广大医生正确认识该病提供一定的帮助。